Neue orale Antikoagulanzien

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Richard Beckenbauer
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1 Neue orale Antikoagulanzien Univ. Doz. Dr. Gabriele Stiegler Zentrallabor mit Blutbank Wilhelminenspital der Stadt Wien Vitamin-K-Antagonisten Marcoumar Pro 70 Jahre Erfahrung Einstellung Dosierung Nebenwirkungen Wechselwirkungen Antidot vorhanden Preiswert Contra Enger therapeutischer Bereich Individuelle Dosisanpassung Große inter- und intraindividuelle Variabilität Monitoring notwendig Lange Halbwertszeit Verzögerter Wirkbeginn Lange Nachwirkung Bridging notwendig Interaktionen mit vielen Medikamenten und Lebensmitteln 2

2 Anforderungsprofil neue Antikoagulanzien Hohe Wirksamkeit und hohe Sicherheit Lineare Dosis-Wirkungsbeziehung Monitoring nicht notwendig, aber möglich Orale Einnahme Schnelle hohe Bioverfügbarkeit und Wirkung Schnelles Wirkende Kein Bridging notwendig Sicheres Antidot Geringe nicht antikoagulatorische Nebenwirkungen Keine Interaktion mit anderen Medikamenten und Nahrungsmitteln Geringe Kosten 3 Target von Antikoagulanzien 4

3 Neue direkte orale Antikoagulanzien (NOAK) Apixaban Dabigatranexilat Handelsname Xarelto Eliquis Pradaxa Hersteller Bayer Bristol-Myers- Squibb Boehringer- Ingelheim Wirkstoff Apixaban Dabigatran Target Monitoring Antidot Faktor Xa Faktor Xa Thrombin direkte Hemmung von freiem und gebundenem F. generell nicht notwendig und nicht vorgesehen nicht vorhanden 5 Pharmakokinetik Orale Bioverfügbarkeit Apixaban % ca. 50% Dabigatranexilat 7% Reduktion um 30% durch PPI * t max (h) ca. 2 HWZ (h) ca Interindividuelle Variabilität mäßig (VK 30-40%) mäßig (VK 30-40%) hoch (VK ca. 80%) Plasmaproteinbdg. ca. 90% ca. 90% ca. 35% Ausscheidung * PPI Protonenpumpenhemmer 2/3 GI; 1/3 Niere (50% aktive Metabolite) 85% Niere (aktive Metabolite) 6

4 Anwendungsgebiete Thrombembolie-Prophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP Vergleichsstudien mit Enoxaparin In der Wirksamkeit nicht unterlegen Schlaganfall-Prophylaxe bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern Vergleichsstudien mit Warfarin (Ö Phenprocoumon!) Wirkung: NOAK nicht unterlegen Nebenwirkungen: NOAK weniger schwere intrakranielle Blutungen Therapie und Sekundärprophylaxe tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie Derzeit nur zugelassen Weitere geplante Anwendungsgebiete Sekundärprophylaxe nach ACS VTE Prophylaxe akut Kranker 7 Dosierung Apixaban Dabigatran VTE-Prophylaxe nach Knie-, Hüft TEP 1xtgl. 10mg 2xtgl. 2,5mg 1xtgl. 2x110mg Prävention Schlaganfall bei Vorhofflimmern Therapie und Sekundärprophlyaxe VTE und LE 1xtgl. 20mg 2xtgl. 5mg 2xtgl. 150mg Tag 1-21: 2x15mg danach: 1x20mg 8

5 Wechsel- und Nebenwirkungen Pharmakodynamische Interaktionen Tacrolimus, Ketoconazol, Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Verpamil, etc. NOAK sind Substrate von P-Glykoprotein Metabolisierung tlw. über Cytochrom-P450 Akkumulation bei eingeschränkter Nierenfunktion Regelmäßige Kontrollen der Kreatininclearance Dosisreduktion bei KrCl <30ml/min! Dyspepsien - Dabigatran Blutungen KEIN SPEZIFISCHES ANTIDOT VORHANDEN! Mechanische Blutstillung und Blutprodukte Dabigatran ist dialysierbar Versuch mit PPSB oder FVIIa 9 Kostenvergleich Marcoumar Apixaban Dabigatranexilat 25 Stück 2,95 10 Stück/10mg 29,15 10 Stück/2,5mg 25,10 10 Stück/75mg 19, Stück 10,00 28 Stück/20mg 80,70 60 Stück/5mg 129,30 60 Stück/150mg 96,10 ca 0,10 tgl. (1x1) 2,90 tgl. (1x20mg) 4,31 tgl. (2x5mg) 3,20 tgl. (2x150mg) 10

6 Einfluss der NOAK auf Gerinnungsuntersuchungen Thrombin und FXa sind Schlüsselenzyme der Gerinnung NOAK beeinflussen direkt den Untersuchungsablauf In-vitro Effekt größer als in-vivo Effekt In-vitro Laborergebnisse wiederspiegeln nicht das in-vivo Gerinnungsvermögen Betroffene Analysen Globalteste aptt und PTZ Einzelfaktorentests Spezialuntersuchungen Chromogene Teste 11 Einfluss der NOAK auf die Gerinnungsteste PTZ Apixaban Dabigatran aptt Thrombinzeit Fibrinogen Clauss * Einheit % D-Dimer mg/l vwf Antigen % s s g/l * <50 U Thrombin im Reagenz 12

7 Einfluss der NOAK auf die Einzelfaktorenanalysen Faktoren VIII, IX, XI, XII Faktoren II, V, VII, X Apixaban Dabigatran Einheit % % Faktor XIII % 13 Einfluss der NOAK auf Thrombophilieteste Antithrombin Protein C Protein S Aktivität Lupushemmstoff APC Resistenz Apixaban Dabigatran via FIIa via FXa koagulometrisch chromogen koagulometrisch Gerinnungszeit Einheit % % % Ratio Ratio Gerinnungszeit Ratio Ratio 14 s s

8 Konsequenzen / Strategie Blutabnahme im Talspiegel! Vor der nächsten Gabe des NOAK Komplexe Gerinnungsanalysen Valide Interpretation der Ergebnisse nicht möglich Ev. Absetzen der NOAK! 15 und Gerinnungslabor PTZ Deutlich Hemmung Keine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung Plasmaspiegelbestimmung => Chromogener Anti-FXa-Test Funktioneller Test Kalibration mit Cave: Interferenz durch Heparin Verdünnter anti-fxa-test! 16

9 Dabigatran und Gerinnungslabor Thrombinzeit Sehr sensitiv auf niedrige Substanzmengen Keine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung Nicht spezifisch aptt Talspiegel: ca. 1,5-fache Verlängerung Schlechte Korrelation im hohen Dosisbereich Cave: 15% der Patienten keine aptt Verlängerung! Ecarin Clotting Time Sensitiv Kaum verwendet 17 Dabigatran Plasmaspiegelbestimmung Diluted Thrombin Time Hemoclot Chromogener Test Verdünnung der Probe mit Normalplasma => Ausschluss von Interferenzen Spezifisch für Dabigatran Lineare Dosis-Wirkungsbeziehung Optimale therapeutische Bereich (noch) unbekannt Derzeit keine klinisch valide bzw. Evidenz basierte Referenzwerte für Tal- bzw. Spitzenspiegel! 18

10 Monitoring der NOAK generell nicht notwendig!!! Einstellung der Dosierung Jeweilige Arzneimittelzulassung Guidelines Ergebnis klinischer Studien Messung des Medikamentenspiegels? Akute Blutung unbekannter Ursache Invasive Notfallintervention notwendig Stark eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion Verdacht auf Fehldosierung Arzneimittelinteraktionen Sicherheit bei invasiven Eingriffen 19 Plasmaspiegel der NOAK im steady state Medikament Tgl. Dosierung (mg) 1x10 1x20 Apixaban 2x2,5 Dabigatran 1x220 2x110 2x150 Peakspiegel (ng/ml) 125 (91-196) 274 ( ) 75 (40-140) 71 (35-162) 126 (85-200) 175 ( ) Talspiegel (ng/ml) 9 (1-38) 30 (4-96) 50 (21-105) 22 (13-36) 65 (45-102) 91 (61-143) Angaben laut Fachinformation 20

11 Aussagekraft Wirkstoffspiegelmessung Messung von Peak- oder Talspiegel Enges Zeitfenster für Blutabnahme Bewertung des Messergebnisses Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme und Blutabnahme muss bekannt sein Individuelle Vergleichsmessungen Schneller Wirkungseintritt Kontrolle der Therapie/Compliance nicht möglich Daten zur Korrelation zw. Plasmaspiegel und Wirksamkeit/Sicherheit fehlen Interpretation der Ergebnisse des Wirkstoffspiegels ist nicht möglich Hohe interindividuelle Variabilität der Plasmaspiegel Aussagekraft limitiert! Präoperative Wirkstoffspiegelmessung ist nicht aussagekräftig und nicht empfohlen! 21 Perioperatives Management Elektiver Eingriff Blutungsrisiko? Thromboserisiko? 24h abwarten 36-48h abwarten => Hohes Blutungsrisiko/eingeschränkte Nierenfunktion 6-24h post OP Wiederaufnahme Für längeren Zeitraum bridging mit LMWH Notfallchirurgie Blutungsrisiko? Notwendigkeit des Eingriffs? Sehr hohes Blutungsrisiko <12h nach Einnahme Notwendiges Labor Blutbild, Nierenwerte, PTZ, aptt R.M. Bauersachs et al. Perioperatives Management der Antikoagulation mit. Konsensus einer interdisziplinären Arbeitsgruppe. Klinikarzt 2012;41(9):

12 Dabigatran: perioperatives und periintervent. Management Unterbrechung der Behandlung nicht notwendig Endoskopische low-risk Interventionen Zahnextraktion oder kl. chirurg. Eingriffe Nur Morgendosis auslassen Cardioversion Keine Dosis am Vortag Endoskopische high-risk Interventionen und Organpunktionen Elektive kardiale Katheterisation Cave: Nierenfunktion! A. Weltermann et al. Dabigatran in patients with atrial fibrillation: perioperative and periinterventioneal management. WiKliWo (2012)124: ÖGARI Arbeitsgruppe Interdisziplinäre, anonymisierte Datensammlung Erfahrungsaustausch 24

13 Anforderungsprofil neue Antikoagulanzien Hohe Wirksamkeit Hohe Sicherheit (?) Schnelle hohe Bioverfügbarkeit und Wirkung Schnelles Wirkende Kein Bridging notwendig? Orale Einnahme Monitoring nicht notwendig, aber möglich ( ) Sicheres Antidot X Geringe nicht antikoagulatorische Nebenwirkungen? Keine Interaktion mit anderen Medikamenten und Nahrungsmitteln X Geringe Kosten X 25

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