Überblick zu Blutverdünnern

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1 Überblick zu Blutverdünnern Job Harenberg und Jeelka Fischer Prof. Dr. med. Job Harenberg Internist, Hämostaseologe Klinische Pharmakologie Mannheim Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Maybachstrasse 14 D Mannheim Tel: Fax: Sekretariat: < Vitamin-K-Antagonisten Vitamin-K-Antagonisten sind Antikoagulantien, die oral verabreicht werden. Therapeutisch eingesetzt werden vor allem Acenocouramol, Phenprocoumon und Warfarin. Sie werden prophylaktisch im Hinblick auf Thromboembolien, bei arteriellen Verschlusserkrankungen, Apoplex, Myokardinfarkt, Herzklappenerkrankungen, Herzklappenersatz sowie postoperativ nach Fraktur der Extremitäten verabreicht und sind in ihrer Wirkung und Nebenwirkung gut untersucht [11, 67]. Ihre antikoagulatorische Wirkung kommt durch die Hemmung der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase und der Vitamin-K-Chinon-Reduktase zustande. Dadurch wird die Reduktion von Vitamin-K-Epoxid zum Vitamin-K-Hydrochinon verhindert. Resultat ist ein iatrogener Vitamin-K-Hydrochinon-Mangel. Dies hat zur Folge, dass die Vitamin-Kabhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X nur als Vorstufe vorliegen und nicht prokoagulatorisch wirken können [54]. Großer Nachteil der Cumarine, abgesehen von ihrer langen Halbwertszeit, ist allerdings, dass ihre Wirkung durch zahlreiche Faktoren beeinflusst wird. Zu nennen wären hier die Syntheseleistung der Leber, das Alter des Patienten, die Ernährung des Patienten, das Vorliegen von Begleiterkrankungen, anderweitig eingenommene Medikamente oder genetische Veränderungen. All diese Faktoren bedingen eine individuelle Dosierung. Diese individuelle Dosis macht wiederum eine engmaschige

2 Überwachung des gerinnungsphysiologischen Zustands des Patienten nötig [11, 67]. Dieser wird mit Hilfe der International Normalized Ratio (INR) kontrolliert und in einem entsprechenden Patientenpass dokumentiert. Entsprechend den unterschiedlichen Indikationen zur Verabreichung von Antikoagulantien, variieren auch die empfohlenen therapeutischen Bereiche des INR. So werden bei den meisten angegebenen Indikationen INR-Werte zwischen 2,0 und 3,0 empfohlen. Eine Ausnahme bieten lediglich mechanische Herzklappen sowie rezidivierende Embolien, hier wird die Einstellung des INR auf 2,5 bis 3,5 angestrebt [67]. Die bereits erwähnten notwendigen Kontrollen zur Einstellung der Blutgerinnung sind aufwendig und kostenintensiv. Aufgrund der Blutungsgefahr, die gerinnungshemmende Medikamente mit sich bringen, sind sie jedoch unerlässlich [11]. 1.2 Anforderungen an neue Antikoagulantien In der Langzeitbehandlung mit standardmäßig angewandten Antikoagulantien, wie Vitamin- K-Antagonisten oder Heparinen, treten zahlreiche Probleme auf, die größtenteils durch die geringe therapeutische Breite der Medikamente bedingt sind. Zu nennen sind hier beispielsweise die engmaschige Überwachung sowie das Risiko eines Rezidives oder einer Blutung [71]. Diese bestehende Problematik hat zur Entwicklung neuer Medikamente geführt, die die Therapie mit Antikoagulantien revolutionieren soll [40]. An neue Antikoagulantien werden also hohe Anforderungen gestellt. So sollten sie einerseits mit einem möglichst geringen Blutungsrisiko einhergehen, andererseits möglichst viele Vorteile der bisher zur Verfügung stehenden Antikoagulantien vereinen. Das heißt, ein ideales neues Antikoagulanz sollte eine hohe Bioverfügbarkeit besitzen und weder durch andere Medikamente noch durch Nahrungsmittel beeinflussbar sein. Die Verabreichung sollte oral erfolgen können. Nebenwirkungen sollten nach Möglichkeit nicht auftreten. Auch sollte die Notwendigkeit eines Monitorings nicht nötig sein und das Medikament sollte geringe Kosten verursachen [11]. Entsprechende neue Antikoagulantien, die den genannten Hintergründen entsprechen, sind mittlerweile entwickelt worden. Während die etablierten Medikamente, wie Marcumar, mehrere Ansatzpunkte im Gerinnungssystem haben, setzen die neu entwickelten Substanzen genau definiert an bestimmten Punkten des Gerinnungssystems an [78]. Die wichtigsten Charakteristika eines idealen Antikoagulanz, sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1: Wichtigste Charakteristika eines idealen Antikoagulanz [11]

3 1. Effizient und sicher in der Anwendung 2. Keine Notwendigkeit des Monitorings 3. Orale Applikation 4. Schneller Wirkungseintritt 5. Vorhandensein eines Antidots 6. Möglichst keine Nebenwirkungen 7. Möglichst wenig Arzneimittelinteraktionen 8. Möglichst keine Interaktion mit Nahrungsmitteln 9. Möglichst geringe Kosten Gemeinsame Charakteristika neuer Antikoagulantien Die neue Generation der Antikoagulantien entspricht synthetisch hergestellten Molekülen, mit geringem Molekulargewicht. Sie binden mit hoher Affinität an das aktive Zentrum des Gerinnungsfaktors und hemmen dadurch direkt seine weitere Umsetzung. Man unterscheidet direkte Thrombininhibitoren und direkte Faktor- Xa-Inhibitoren [5, 37] Direkte Thrombininhibitoren Dabigatran Wichtigster Vertreter der direkten Thrombininhibitoren ist Dabigatran, welches im März 2008 seine Zulassung erhielt. Es findet zurzeit seine Anwendung in der Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE-Prophylaxe) nach chirurgischem Knie- und Hüftgelenksersatz (Knie- und Hüft-TEP). Dabigatran (Pradaxa ) liegt als polares Zwitterion vor, welches nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert werden kann. Aus diesem Grund wurde ein inaktives Prodrug mit dem Namen Dabigatranetexilat (Molekulargewicht 627,75 Dalton) entwickelt, das oral verfügbar ist. Nach seiner Resorption wird es in seinen aktiven Wirkstoff Dabigatran mit einem molekularen Gewicht von 471,5 Dalton umgewandelt [2, 35]. Die orale Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat liegt bei lediglich 6,5 % [35, 38, 71]. Dies impliziert, dass zum Erreichen entsprechend adäquater Plasmalevel dementsprechend höhere orale Dosen verabreicht werden müssen [71]. Dabigatran setzt an einem wichtigen Punkt der Gerinnung an, indem es reversibel an das aktive Zentrum von Thrombin bindet. Thrombin wandelt Fibrinogen in Fibrin um und aktiviert zusätzlich Faktor XIII. Dadurch entsteht ein Fibringerinnsel. Des Weiteren ist die Plättchenaggregation, die zur Stabilisierung des Fibringerinnsels beiträgt, durch Thrombin

4 induziert. Durch die selektive Hemmung von Thrombin und seinen Effekten innerhalb der Gerinnungskaskade wirkt Dabigatran antikoagulatorisch [2]. Im Vergleich zu Phenprocoumon und Warfarin ist ein lineares pharmakokinetisches Profil kennzeichnend für Dabigatran. Es weist eine geringe intra- und interindividuelle Variabilität auf. Ein schnelles Anfluten und Abebben der Wirkung zeichnen den Wirkstoff ebenfalls aus [2]. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ungefähr 0,5 bis 2 Stunden erreicht [2, 38]. Dabigatran liegt zu ca. 35% an Plasmaproteine gebunden vor. Partiell findet auch eine Verteilung im Gewebe statt. Die Halbwertszeit liegt beim gesunden Patienten bei ungefähr 8 bis 12 Stunden. Sie verlängert sich bei Patienten nach orthopädischem Eingriff auf 14 bis 17 Stunden [2, 35, 72]. Die Ausscheidung erfolgt zu 80% renal und zu 20% biliär.

5 Abbildung 1: Graphische Darstellung des Studienverlaufs zur Entwicklung und Weiterentwicklung von Dabigatran [16, 21, 22, 24, 69]. Im Hinblick auf die schlechtere Nierenfunktion im höheren Alter ist ab 75 Jahren eine Reduktion der Dosis erforderlich. Gleichermaßen wird die Dosis bei Vorliegen einer moderaten Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 50ml/min herabgesetzt. Die Verabreichung erfolgt oral in Form von Kapseln zu 110 und 75 Milligramm. Die Einnahme ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme und erfolgt indikationsabhängig ein bis zwei Mal täglich. Begonnen wird mit der Einnahme des Präparates postoperativ [2, 72]. Die Zulassung von Dabigatranetexilat in Europa beruht auf zwei großen Studien und bezieht sich auf die VTE-Prophylaxe nach elektivem Hüft- und

6 Kniegelenksersatz. Die Studien RE-NOVATE (Hüft-TEP) sowie RE-MODEL (Knie-TEP) waren beide randomisierte, doppelblinde, kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studien. Geprüft wurde die Gleichwertigkeit von Dabigatranetexilat und Enoxaparin (Clexane ) im Hinblick auf die antithrombotische Wirksamkeit sowie das Blutungsrisiko. Signifikante Divergenzen wurden in keinem der Endpunkte festgestellt [2] Direkte FaktorXa Inhibitoren Faktor-Xa Inhibitoren generieren einen antikoagulatorischen Effekt, indem sie die Umsetzung von Prothrombin zu Thrombin blockieren [72]. Orale Faktor-Xa-Inhibitoren, wie Rivaroxaban oder Apixaban sind im Hinblick auf ihre Anwendung in der Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern oder der VTE-Prophylaxe am weitesten entwickelt [72, 76]. Rivaroxaban wurde bereits eine gute Wirksamkeit bezüglich der Prophylaxe der VTE nach Knie- und Hüftgelenksersatz in abgeschlossenen Studien bestätigt [76] Rivaroxaban Rivaroxaban zeichnet sich durch eine direkte und selektive Inhibition von Faktor Xa aus. Es blockiert dabei direkt das aktive Zentrum des Enzyms [11, 39]. Man geht davon aus, dass durch die Hemmung von Faktor Xa weniger Thrombin entsteht. Daraus resultiert eine Hypokoagulabilität. Eigenschaften des Thrombin, die gerinnungsunabhängig sind, bleiben erhalten [11]. Rivaroxaban hat ein Molekulargewicht von 435,89 Dalton [39]. Es handelt sich um ein Oxazolidinionderivat, das ebenfalls in einigen Antibiotika zu finden ist [35]. Der Wirkstoff wird schnell resorbiert und erreicht nach 2 bis 4 Stunden die maximale Plasmakonzentration [11, 35, 37, 39, 46, 47]. Es weist eine hohe Plasmaeiweißbindung mit bis zu 95% auf [11]. Die Bioverfügbarkeit entspricht bei einer Dosierung von 10 mg 80 bis 100% [36, 40]. Es besteht keine Beeinträchtigung durch die Nahrungsaufnahme [47]. Die Metabolisierung von Rivaroxaban findet zum Großteil über Cytochrom P450, genauer über CYP3A4 und CYP2J2, statt und zum geringeren Teil über CYP-unabhängige Mechanismen. Im Plasma liegt es größtenteils unverändert vor [11, 35]. Bei einer Halbwertszeit von ungefähr 9 Stunden werden zwei Drittel des Wirkstoffs in der Leber metabolisiert, ein Drittel wird in unveränderter Form direkt über die Nieren ausgeschieden [11, 35, 39]. Der metabolisierte Anteil wird zur Hälfte über die Nieren, zur anderen Hälfte über die Fäzies ausgeschieden [11, 77]. Aufgrund des Metabolisierungswegs besteht auch hier bei vorliegender Niereninsuffizienz eine Kontraindikation zur Verabreichung des Präparates [11].

7 Abbildung 2: Graphische Darstellung der Entdeckung und Entwicklung von Rivaroxaban ( ) [64]. Rivaroxaban ist in mehr als 100 Ländern, die Europäische Union und Kanada eingeschlossen, zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach elektivem Knie- oder Hüftgelenksersatz zugelassen. Da Patienten, die sich einer solchen Operation unterziehen, einem hohen Risiko ausgesetzt sind, eine venöse Thromboembolie zu erleiden, wird eine Thromboseprophylaxe nach dem Eingriff dringend empfohlen. Standardmäßig wird zu diesem Zweck das NMH Enoxaparin (Clexane ) angewandt. In den Studien RECORD I und RECORD III wurde die konventionelle Thromboseprophylaxe mit Enoxaparin mit der mittels Rivaroxaban verglichen. Die Patienten erhielten einmal täglich 10 mg Rivaroxaban beziehungsweise 40 mg Enoxaparin. Innerhalb der RECORD-I-Studie nach elektivem Hüftgelenksersatz wurde eine

8 ausgedehnte Prophylaxe für 31 bis 39 Tage durchgeführt. Im Zuge der RECORD-III-Studie nach elektivem Kniegelenksersatz betrug der Einnahmezeitraum 10 bis 14 Tage. Schwere Blutungen traten in beiden Gruppen in vergleichbarem Maße auf [63]. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban im Hinblick auf die VTE-Prophylaxe wurden mit Hilfe zweier Studien (ODIXa-DVT und EINSTEIN-DVT) zur Dosisfindung bewertet [11, 63]. Beide Studien belegten Rivaroxaban im Vergleich mit der Standardtherapie eine gute Effektivität sowie ein vergleichbares Sicherheitsprofil für die Behandlung akuter, symptomatischer tiefer Venenthrombosen [63]. Ein Überblick über die Entdeckung und Entwicklung von Rivaroxaban ist in Abbildung 2 wiedergegeben Apixaban Apixaban ist ein selektiver, reversibler, direkter Inhibitor von Faktor Xa [65]. Es hemmt sowohl den frei vorliegenden Faktor Xa als auch den an Prothrombin gebundenen Anteil [39, 72]. Die maximale Plasmakonzentration von Apixaban wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht [27]. Die Metabolisierung findet über Cytochrom 450 vor allem über CYP3A4 statt. Die Elimination erfolgt zu 70% über die Fäzies, die übrigen 30% werden renal ausgeschieden [65, 72]. Die Halbwertszeit der Substanz liegt zwischen 9 und 14 Stunden [76]. Interaktionen bezüglich der Nahrungsaufnahme sind bisher nicht bekannt [77]. Vorgesehene Einsatzgebiete sind die postoperative VTE-Prophylaxe sowie die Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern [76]. Es wurden bisher diverse Studien durchgeführt, um Apixaban für seine vorgesehenen Anwendungsgebiete zu testen. Die Phase-II-Studie APROPOS beinhaltete ein Patientenkollektiv von 1238 Patienten. Alle Patienten befanden sich im Zustand nach einer Knieendoprothesentransplantation. Zur Thromboseprophylaxe wurde ihnen entweder Apixaban in Dosen von 5, 10 oder 20mg/Tag, ein bis zwei Mal täglich, Enoxaparin in Dosen von 30mg, zwei Mal täglich oder Warfarin mit einem angestrebten INR von 1,8 bis 3,0 verabreicht.

9 Abbildung 3: Darstellung des Studienverlaufs zur Entwicklung und Weiterentwicklung von Apixaban [3, 4, 14, 15, 20, 30, 31, 48, 49, 50, 51, 57, 65]. Die primären Endpunkte der Studie waren durch das Auftreten von venösen Thromboembolien (VTE) oder den Tod gegeben. Ein signifikanter Unterschied bezüglich der Endpunkte konnte zwischen den drei verschiedenen Therapieoptionen nicht festgestellt werden [72]. Im Vergleich zu Enoxaparin und Warfarin konnte allerdings ein signifikant erhöhtes Blutungsrisiko innerhalb der Apixaban-Gruppe nachgewiesen werden [48]. Für die erste Phase-III-Studie zur Thromboseprophylaxe nach Knieersatz (ADVANCE-1) wurden die primären Endpunkte tiefe Venenthrombosen (TVT), Lungenembolien (LE) oder Tod festgelegt. All diese Endpunkte wurden sowohl innerhalb der Apixaban-Gruppe als auch innerhalb der Enoxaparin-Gruppe in vergleichbarem Maße erreicht [72]. Aktuell wird die

10 Sicherheit und Effektivität von Apixaban zur Prophylaxe eines Apoplex bei Vorhofflimmern untersucht. Dies geschieht im Rahmen von zwei Phase-III-Studien. Zu nennen wäre zum einen die AVERROES-Studie, in der Patienten mit Apixaban oder Aspirin therapiert werden, wenn bei ihnen Kontraindikationen für ein orales Antikoagulanz vorliegen. Zum anderen wird bei der erheblich größeren ARISTOTLE-Studie (ungefähr Patienten) ein direkter Vergleich von Apixaban mit einem Vitamin-K-Antagonisten angestrebt [72]. In Abbildung 3 ist der Studienverlauf im Rahmen der Entwicklung und Weiterentwicklung von