Wundermittel? Möglichkeiten und Grenzen der neuen Gerinnungshemmer. Christoph Schmidt Kardiale Rehabilitation und Prävention Klinik Barmelweid

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1 Wundermittel? Möglichkeiten und Grenzen der neuen Gerinnungshemmer Christoph Schmidt Kardiale Rehabilitation und Prävention Klinik Barmelweid Wie ideal sind Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und LMWH (low molec. weight heparin)? Kriterien eines idealen Antikoagulanz VKA LMWH Rascher Wirkungseintritt X Orale Administration, eine Tablette täglich X Breites therapeutisches Fenster X X Gute Vorhersage der Wirkung und Kinetik X Tiefe, unspezifische Plasmaproteinbindung X Kein Monitoring der Wirkung oder Nebenwirkung X Keine Dosisanpassung nötig (Gewicht, Alter) X X Hoch effizient in der Reduktion X X thromboembolischer Ereignisse Tiefe Rate an Blutungskomplikationen X Keine Interaktionen mit Ernährung oder X Medikamenten Synthetische Herstellung X 1

2 Neue orale Faktor Xa und Thrombininhibitoren Erikson BI. Annu. Rev. Med :41 57 Dabigatran etexilate (Pradaxa ) Oraler, direkter, reversibler Thrombin (FIIa) Inhibitor Hemmt freies und gebundenes Thrombin Bioverfügbarkeit 5% Prodrug: in Leber zu aktivem Metabolit Dabigatran verstoffwechselt; CYP450 unabhängig Interaktion: P-Glycoprotein Inhibitoren (Verapamil, Amiodaron erhöhen Spiegel) Elimination 80% Niere 2x1 Tabletten täglich, fix (50-110kg) Grosse therapeutische Breite: Kein Monitoring Dabigatran: ph-abhängige Löslichkeit (PPI), zur besseren Resorption Bindung an Weinsäurepellets (Dyspepsie!) Geplante Zulassung Mai

3 Rivaroxaban (Xarelto ) Oraler, direkter Faktor Xa Inhibitor Hohe orale Bioverfügbarkeit (80-100%) Substrat von CYP3A4 und P-gp Transporterproteine Rasche Adsorption: Cmax 2-4h (wie LMWH) HWZ: 5-9h (Ältere: h) (wie LMWH) Grosse therapeutische Breite: kein Monitoring Dualer Eliminationsweg 1/3 Renal (CAVE: clearance <15 ml/min) 2/3 Metabolisierung in Leber Fixe Dosis, Tablette 1x tägl mg; 2x15mg 3 Wo TVT/LE Marktführend in der Orthopädie 4. April 2012: Zulassung Swissmedic, ab 1. Mai 2012 kassenzulässig Apixaban (Eliquis ) Neutrales bizyklisches Pyrazol Selektiver, direkter Faktor Xa Inhibitor Orale Bioverfügbarkeit: 50% Rasche Adsorption (Tmax 3h bis 4h) ~87% gebunden an Plasmaprotein HWZ: T1/2 12 h steady-state Konzentration nach ~3 Tagen Multiple elimination/excretion pathways: ~27% renale clearance Dosierung 2 x 5 mg/tag 3

4 Die letzten 50 Jahre! Initialbehandlung UFH, LMWH 5 7 Tage Langzeitbehandlung > 3 Monate Orale Antikoagulation (INR 2.0 bis 3.0) Die nächsten 50 Jahre? Neue orale Antikoagulantien!? 4

5 nonvalvular Vorhofflimmern nonvalvular = nicht durch Herzklappenfehler bedingtes Vorhofflimmern Ausschlusskriterium: degenerative Herzklappenveränderungen, mechanischer oder biologischer Herzklappenersatz Nur 60% der Patienten mit Vorhofflimmern und Indikation zur Antikoagulation sind mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten mit Vorhofflimmern sind nur zu 35-40% der Fälle im INR-Zielbereich von (2) Indikationsentscheidung zur OAK bei Vorhofflimmern 5

6 Zu erwartende Preisentwicklung (Publikum) Marcoumar 1,5 Tbl/d = 50 Rp/Tag Aspirin Cardio 100 = 15 Rp/Tag Plavix 75 = 1.35 Fr/Tag Fragmin E = 17.6 Fr/Tag Fragmin E = 8.8 Fr/Tag Arixtra 7.5 mg = 29.6 Fr/Tag Arixtra 2.5 mg = 10 Fr/Tag Xarelto aktuell CH = 11.1 sfr/tag, geplant 3 sfr./tag bei Vofli Pradaxa USA 5.75 sfr/tag Pradaxa CAN 3.3 sfr/tag Xarelto 2012 CH Fr/Tag Die neuen oralen Antikoagulantien 6

7 Schlüssel-Ergebnisse der Studien über neue orale Antikoagulantien leicht niedrigere Schlaganfallrate signifikant verminderte intrazerebrale Blutungen keine Vergleichsstudien untereinander (welches ist das beste?) Prozessumstellung subkutan auf oral im Spital (Thromboembolie-Prophylaxe) 7

8 Vorteile von Vitamin-K-Antagonisten (Marcoumar, Sintrom) jahrzehntelange Erfahrung Monitoring (INR-Kontrollen) Besser bei polymorbiden Patienten mit vielen Medikamenten Vitamin-K und FFP (fresh frozen Plasma) als Antidot niedriger Preis Nachteile von Vitamin-K-Antagonisten INR-Kontrollen nur % der Patienten im therapeutischen Fenster (INR ) aufwendiges Umstellen bei Eingriffen lange An-und Abflutzeit Interaktionen mit Medikamenten und Ernährung Abhängigkeit der INR-Einstellung von genetischen Defekten enges therapeutisches Fenster, daher Nutzen/Risikoverhältnis nicht optimal 8

9 Vorteile der neuen oralen Antikoagulantien schnelle Anflutzeit, vergleichbar mit NMH und Arixtra schnelle Abflutzeit (gegenüber Warfarin mit 72h) kein Bridging nötig keine Laborkontrolle nötig stabile Antikoagulation (Weniger Unter-/Überdosierungen) Nachteile der neuen oralen Antikoagulantien bisher kein Test zum Monitoring für evtentuelle Über-/Unterdosierung keine Complianceprüfung möglich (derzeit) Compliance (sinkt mit steigender Anzahl der einzunehmenden Tabletten) kein Antidot vorhanden (derzeit) bei Niereninsuffizienz (Dabigatran Kontraindikation) bei Leberzirrhose (Rivaroxaban relative Kontraindikation) 9

10 Ist es sinnvoll Patienten auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zu belassen? Hälfte der Patienten in den Studien erhielt schon vor Studieneinschluss eine Dauertherapie mit VKA Vorteil durch eine Umstellung auf Dabigatran wie auch Rivaroxaban war nur gegeben, wenn Patienten keine gute INR-Einstellung aufwiesen Bei Patienten, bei denen mehr als 70 Prozent der INR-Werte im therapeutischen Bereich lagen, war kein Vorteil vorhanden Daher sollte unter dem Motto Never change a winning team gut eingestellten Patienten von einer Umstellung eher abgeraten werden Weniger gut eingestellte Patienten: evtl. zuerst Massnahmen ausschöpfen, eine bessere INR-Einstellung zu erzielen (u. a. INR- Selbstmanagement) Gute Kandidaten für eine Therapie mit neuen oralen Antikoagulantien sind Patienten mit labiler INR-Einstellung, wobei darauf zu achten ist, dass nicht ein Problem der Compliance zugrunde liegt differenziert, jung, unabhängig, viel auf Reisen 10

11 Take home Message es ist Zeit für einen Paradigmenwechsel was gut ist, sollte man belassen (kein Wechsel bei etablierter guter VKA-Therapie und zufriedenem Patienten bei Vorhofflimmern) in der Thromboembolieprophylaxe etabliert unkompliziert, sicher Compliance Patient ist ganz entscheidend Wie bei allen Medikamenten: hier ganz besonders Interaktionen und Kontraindikation beachten Wundermittel? Machen sie sich ihre eigene Meinung! 11