Labor-Monitoring neuer plasmatischer Gerinnungshemmer

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Gerda Stieber
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1 Hämostaseologisch - Kardiologisches Symposium Hamburg Labor-Monitoring neuer plasmatischer Gerinnungshemmer E. Lindhoff-Last Schwerpunkt Angiologie/ Hämostaseologie zertifiziert für Klinik, Forschung und Lehre nach ISO 9001/2008 Angriffspunkte herkömmlicher und neuer Antithrombotika ORAL TF/VIIa PARENTERAL Vitamin K Antagonisten X IX Faktor II, VII, IX, X VIIIa IXa Va Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Xa Prothrombinase Komplex II AT AT AT Fondaparinux NMH UFH Dabigatran IIa Hirudin, Argatroban Bivalirudin Fibrinogen Fibrin AT: Antithrombin 1

herkömmlicher und neuer Antithrombotika ORAL TF/VIIa PARENTERAL Vitamin K Antagonisten X IX Faktor II, VII, IX, X VIIIa IXa Va Rivaroxaban

2 Vergleich der Antikoagulantien Hemmung Orale Bioverfügbarkeit Phenprocoumon Vit K-Epoxidreduktase Dabigatran etexilate Pradaxa Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Thrombin Faktor Xa Faktor Xa 99 % 6-7 % 80 % 50 % T (max) - 2 h 2,5-4 h 3-4 h T 1/2 144 h h 5-9 h jüngere Pat h ältere Pat h Monitoring INR Nicht erforderlich Nicht erforderlich Nicht erforderlich Metabolisierung/ Elimination Cytochrome P450 Antidot Vitamin K, PPSB Medikamentenwechselwirkungen VCORC1 (CYP 2C9) 400 bekannte Wechselwirkungen 80 % renal 20 % biliär 66 % (33 %) renal 33 % biliär 25 % renal 75 % biliär kein Antidot kein Antidot kein Antidot P-Glykoprotein- Inhibitoren/ Induzierer PPIs vermindern Absorption P-Glykoprotein- Inhibitoren/ Induzierer CYP 3A4- CYP 2J2-Inhibitoren P-Glykoprotein- Inhibitoren/ Induzierer CYP3A4-Inhibitoren Gerinnungsmonitoring neuer Antikoagulantien? Unter Alltagsbedingungen nicht erforderlich! 2

8-15 h Monitoring INR Nicht erforderlich Nicht erforderlich Nicht erforderlich Metabolisierung/ Elimination Cytochrome P450 Antidot Vitamin K, PPSB Medikamentenwechselwirkungen VCORC1 (CYP 2C9) 400

3 Gerinnungsmonitoring neuer Antikoagulantien? Routine-Monitoring ist nicht notwendig, jedoch sinnvoll bei folgenden Indikationen: Compliance-Kontrolle Verdacht auf Überdosierung Auftreten einer Thrombose oder von Blutungen während der Behandlung Akutes Nierenversagen Vor Not-Operationen oder Epidural- oder Spinalanästhesie Akuter Apoplex mit Indikation zur Fibrinolyse Lindhoff-Last et al, Ther Drug Monit 2010; 32 (6): Gerinnungs-Monitoring 1. Rivaroxaban (Xarelto ) 2. Dabigatran (Pradaxa ) 3

Überdosierung Auftreten einer Thrombose oder von Blutungen während der Behandlung Akutes Nierenversagen Vor Not-Operationen

Ex vivo -Studie Dabigatran und Rivaroxaban Einfluss auf Routine-Gerinnungsparameter Bei Patienten nach Hüft- oder Knie-TEP: TVT-Prophylaxe nach OP mit Dabigatran 220 mg/d (Pradaxa ) od oder

4 Ex vivo -Studie Dabigatran und Rivaroxaban Einfluss auf Routine-Gerinnungsparameter Bei Patienten nach Hüft- oder Knie-TEP: TVT-Prophylaxe nach OP mit Dabigatran 220 mg/d (Pradaxa ) od oder Rivaroxaban 10mg/d (Xarelto ) od Schema der Blutabnahmen: Steady State vor OP Direkt vor Tabletteneinnahme 2 h nach Tabletteneinnahme 12 h nach Tabletteneinnahme A B C D Mani H, Lindhoff-Last E et al. Thromb Haemost Jul 4;106(1): Ex vivo Einfluss von Rivaroxaban auf die TPZ [INR] (n=47) Mani, Lindhoff-Last et al, Thromb Haemost 2011, 106: ** ** ** p < 0,001 ** ** A B before operation before drug intake C 2 h after drug intake Thromborel S Innovin Neoplastin RecombiPlasTin (BCS) (BCS) (STA) (ACL Top) D 12 h after drug intake TPZ in Prozent und INR-Wert werden abhängig von den Reagenzien und der Zeit nach Rivaroxaban-Einnahme unterschiedlich stark beeinflusst 4

Thromb Haemost. 2011 Jul 4;106(1):156-64.

5 Rivaroxaban (1x10mg) - ex vivo Einfluss auf PT und aptt Gerinnungsmonitoring neuer Antikoagulantien? Können aptt oder TPZ in Notfallsituationen zum Monitoring verwendet werden? Nicht sinnvoll, da verschiedene aptt- und TPZ-Reagenzien unterschiedlich empfindlich auf die neuen Antikoagulantien reagieren! Nicht spezifisch für die neuen Antikoagulantien (z.b. Vitamin K Mangel, DIC, Faktorenmangel) 5

Nicht sinnvoll, da verschiedene aptt- und TPZ-Reagenzien unterschiedlich empfindlich auf die neuen

6 Dosierung Rivaroxaban Plasmaspiegel unter prophylaktischer und therapeutischer Dosierung Die Kalibrationskurve sollte das Spektrum von ng/ml erfassen Konzentrations- Maximum (ca. 2-4h nach Einnahme) C max (ng/ml) Konzentration vor der nächsten Verabreichung (ca. 24h nach Einnahme) C through (ng/ml) 10mg 1x tgl. 120 (80-200) 10 (3 40) Prophylaxe 1 20mg 1x tgl. Therapie (22-535) 32 (6 239) Der Einfluss von Rivaroxaban auf die Gerinnungsparameter unterscheidet sich signifikant zwischen therapeutischer und prophylaktischer Dosierung 1 Mück et al, Thromb Haemost 2008; 100: ; 2 Beipackzettel Rivaroxaban 20mg, Stand Dezember 2011 Chromogene Anti-Xa-Methode: Spezifisch für den Nachweis von Rivaroxaban (Xarelto ) Plasma- Konzentrationen: µg/ml Aufgrund des ph von 7.9 existiert keine Interferenz zwischen Heparinen und Fondaparinux, da deren katalytische Aktivität inhibiert ist. Spezifisch für Rivaroxaban Samama et al, Thromb Haemost 2010; 104:

Therapie 2 215 (22-535) 32 (6 239) Der Einfluss von Rivaroxaban auf die Gerinnungsparameter unterscheidet sich signifikant zwischen therapeutischer und prophylaktischer Dosierung 1 Mück et al, Thromb

Gerinnungs-Monitoring 1. Rivaroxaban (Xarelto ) 2. Dabigatran (Pradaxa ) Dabigatran welche Tests sind laut Beipackzettel 2011 aussagekräftig? aptt u. U.

7 Gerinnungs-Monitoring 1. Rivaroxaban (Xarelto ) 2. Dabigatran (Pradaxa ) Dabigatran welche Tests sind laut Beipackzettel 2011 aussagekräftig? aptt u. U. hilfreich zur Bestimmung einer überschießenden Gerinnungshemmung Ein im Talspiegel gemessener Wert der aptt >80 Sekunden Hinweis auf erhöhtes Blutungsrisiko! ECT (Ecarin-Clotting-Time) direkte Korrelation mit der Dabigatran- Plasma-Konzentration Eine 3-4-fach verlängerte ECT Hinweis auf erhöhtes Blutungsrisiko! TZ Hinweis auf gerinnungs-hemmende Restaktivität Normale TZ Abwesenheit einer klinisch relevanten Wirkung von Dabigatran 7

hilfreich zur Bestimmung einer überschießenden Gerinnungshemmung Ein im Talspiegel gemessener Wert der aptt >80 Sekunden Hinweis auf erhöhtes

8 Dabigatran Plasmaspiegel unter prophylaktischer und therapeutischer Dosierung Die Kalibrationskurve sollte das Spektrum von ng/ml erfassen Dosierung 220mg 1x tgl. Prophylaxe 150mg 2x tgl. Therapie Konzentrations- Maximum (2-4h nach Einnahme) C max (ng/ml) Konzentration vor der nächsten Verabreichung im Steady State C through (ng/ml) 183 (62-447) 37 (10 96) 24h nach Einnahme 184 (64 443) 90 (31 225) 12h nach Einnahme Der Einfluss von Dabigatran auf die Gerinnungsparameter unterscheidet sich im Konzentrationsmaximum nicht signifikant zwischen therapeutischer und prophylaktischer Dosierung Van Ryn et al, Thromb Haemost 2010 Hemoclot-Thrombininhibitor Assay zur exakten Bestimmung von Dabigatran-Konzentrationen Sensitive, verdünnte Thrombinzeit Verwendung von humanem -Thrombin sowie Dabigatran- Standards und kontrollen Stangier et al, Abstract, Thromb Haemost 2009; 7 (Suppl2): 978 van Ryn et al, Thromb Haemost 2010; 103 (6);

443) 90 (31 225) 12h nach Einnahme Der Einfluss von Dabigatran auf die Gerinnungsparameter unterscheidet sich im Konzentrationsmaximum nicht signifikant zwischen therapeutischer und prophylaktischer

9 Fachinformation: Dabigatran, Stand August 2011 Talspiegel sind relevant! Prophylaxe nach Hüft- und Kniegelenksersatz mit 1x220mg oral: Blutungsrisiko erhöht, wenn Dabigatranplasmaspiegel 20-24h nach Einnahme > 67 ng/ml Therapie des Vorhofflimmerns mit 2x150mg oral: Blutungsrisiko erhöht, wenn Dabigatranplasmaspiegel 10 16h nach Einnahme > 200 ng/ml Non-Compliance ein nicht zu unterschätzendes Problem bei Langzeitbehandlungen Kosten der Non-Compliance in Deutschland: 7,5 10 Milliarden Euro pro Jahr Gräf M. Bayreuth P.C.O.-Verlag % der Patienten halten sich exakt an die Vorgaben 40 % halten sich zum größten Teil an die Vorgaben 20 % der Patienten halten sich sehr unregelmäßig an die Verordnung 20 % der Patienten sind non-compliant Deutscher Apothekerverband ABDA - Ref.2002 ; Pharmazeutische Zeitung 47,2007 ; DiMatteo. Med Care 2004;42: Konzentrationsmessungen werden dieses Problem nicht lösen aufgrund der kurzen Halbwertszeit der neuen Antikoagulantien Der Patient muss ausführlich über das neue Medikament und seine Wirkung beraten werden. 9

Blutungsrisiko erhöht, wenn Dabigatranplasmaspiegel 10 16h nach Einnahme > 200 ng/ml Non-Compliance ein nicht zu unterschätzendes Problem bei Langzeitbehandlungen Kosten der Non-Compliance in

10 Schlussfolgerung Chromogene AntiXa-Assays eignen sich, um Rivaroxaban-Konzentrationen exakt zu messen. Die modifizierte Thrombinzeit (verdünnt) ist geeignet, um Dabigatran-Konzentrationen exakt zu bestimmen. Spezifische Kalibratoren and Kontrollen der neuen Antikoagulantien sollten verwendet werden und sind in Deutschland für Rivaroxaban und Dabigatran bereits kommerziell erhältlich. die Bestimmung von Talspiegeln erscheint sinnvoll, um Kumulationen zu erkennen (z.b. Niereninsuffizienz) Auf Grund der kurzen Halbwertszeiten sind in Notfall-Situationen spezifische Bedside -Methoden dringend notwendig, aber noch nicht vorhanden In der Zwischenzeit können möglicherweise die Routine -Thrombinzeit und ein anti FXa-Assay in der akuten Notfallsituation aushelfen Danke für Ihre Aufmerksamkeit 3. Frankfurter Gerinnungssymposium Campus Westend Frankfurt 10

Spezifische Kalibratoren and Kontrollen der neuen Antikoagulantien sollten verwendet werden und sind in Deutschland für Rivaroxaban und Dabigatran bereits kommerziell erhältlich.

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