Aktuelles aus der Hämostaseologie: die neuen Substanzen, geänderte therapeutische Strategien, Ratschläge aus der Praxis

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1 Aktuelles aus der Hämostaseologie: die neuen Substanzen, geänderte therapeutische Strategien, Ratschläge aus der Praxis E. Lindhoff-Last Cardioangiologisches Centrum Bethanien (CCB) CCB Gefäß Centrum CCB Gerinnungs Centrum CCB Studien Centrum Frankfurt

2 Übersicht Die neuen oralen Antikoagulantien (NOAK) Geänderte therapeutische Strategien Ratschläge für die Praxis

4 Venöse Thromboembolien Epidemiologie Inzidenz in den westlichen Industrienationen o ca 1,6 / 1000 / Jahr o ca 2/3 tiefe Venenthrombose, ca 1/3 Lungenembolie o Männer und Frauen gleich häufig betroffen > 75 Jahre Thromboserisiko: 1 : / Jahr Thromboserisiko: 1 : / Jahr Thromboserisiko: 1 : 100 / Jahr

5 Schlaganfall Für 4,5 Millionen Menschen in Europa ist der Schlaganfall eine alltägliche Bedrohung In Deutschland: > Menschen/Jahr erleiden einen Schlaganfall und Personen leiden unter ihren Folgen Apotheken-Umschau Hauptursachen: Einblutung (10-20 %) (hämorrhagischer Infarkt) Minderdurchblutung durch einen Gefäßverschluss (80-90%) davon 30% durch Vorhofflimmern

6 Neue orale Antikoagulantien (NOAK) Tabletten Marcumar X Gewebefaktor VIIa IX Intravenös oder subkutane Spritze Faktor II, VII, IX, X VIIIa IXa Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Va Faktor Xa Thrombin (Faktor II) Faktor IIa Fondaparinux Niedermolekulares Heparin Unfraktioniertes Heparin Fibrinogen Fibrin

7 Vergleich Phenprocoumon und NOAK Hemmung Wirkeintritt nach Einnahme Vitamin K Antagonist Marcumar Vit K-Epoxid- Reduktase Mind. 1 Woche Dabigatran etexilate Pradaxa Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Thrombin Faktor Xa Faktor Xa Sofort nach 2-4 Stunden Sofort nach 2-4 Stunden Sofort nach 2-4 Stunden Halbwertszeit 7 Tage Stunden 9-13 Stunden 8-15 Stunden Monitoring INR Nicht erforderlich Nicht erforderlich Nicht erforderlich Ausscheidung des Medikamentes Über Leber und Niere Zu 80 % über die Niere Zu 33 % über die Niere Zu 25 % über die Niere Antidot Vitamin K, PPSB kein Gegenmittel bisher kein Gegenmittel bisher kein Gegenmittel bisher Zulassungen in Deutschland Vorhofflimmern Venöse Thrombosen Vorhofflimmern Venöse Thrombosen seit Juni 2014 Vorhofflimmern Venöse Thrombosen seit 2012 Vorhofflimmern Venöse Thrombosen Seit Juli 2014

9 Akut State of the Art VTE Phasen der Erkrankung und 1-4 Wochen Phasen der Erkrankung (Rezidivrisiko im ersten Jahr der Behandlung am höchsten!) Mittelfristig 3 12 Monate Langfristig > 12 Monate - langfristig UFH, NMH, Fondaparinux (mindestens 5 Tage) Akute, parenterale, therapeutische Dosis Art und Intensität der konventionellen Antikoagulanzientherapie Initiale Sekundärprävention VKA INR 2,0 3, Monate VTE: Venöse Thromboembolie; INR: International normalised ratio; NMH: niedermolekulares Heparin; UFH: unfraktioniertes Heparin; VKA: Vitamin K-Antagonist Verlängerte Rezidivprophylaxe VKA INR 2,0 3,0 * Mit periodischer Neubewertung des individuellen Nutzen-Risiko-Profils

10 Studienübersicht NOAK Akut-Therapie und initiale Sekundärprävention Switching: RECOVER + RECOVER II: Dabigatran vs. Warfarin NMH s.c. 1 Woche NMH s.c. Dabigatran 2 x 150mg oral Switching: HOKUSAI: Edoxaban vs. Warfarin 1 Woche Rivaroxaban oral 2x15mg: 3 Wochen Apixaban oral 2x10mg: 1 Woche Edoxaban 1 x 60mg Edoxaban 1 x 30mg: Krea-Clearance 30-50ml/min oder Körpergewicht < 60kg Rivaroxaban 1 x 20mg Apixaban 2 x 5mg 6 Monate Monotherapie: EINSTEIN PE + DVT: Rivaroxaban vs. Warfarin Monotherapie: AMPLIFY: Apixaban vs. Warfarin 3 12 Monate 3 12 Monate 6 Monate RE-COVER: Schulman S et al. New Engl J Med 2009; 361: RE-COVER II: Schulman S et al. Lancet The HOKUSAI-VTE investigators New Engl J Med. 2013; 369: EINSTEN-DVT: The EINSTEIN Investigators New England J Med 2010; 363: EINSTEIN-PE: The EINSTEIN Investigators New England J Med 2012; 366: AMPLIFY: Agnelli G. et al. New England J Med 2013: 369:

11 NOAK: initiale Sekundärprävention Effektivität Van der Hulle et al., J Thromb Haemost. 2014; 12: Van der Hulle et al. J Thromb Haemost 2014; 12: Studien; DOAK im Vgl. zu Warfarin (Nichtunterlegenheits-Studien) n= Patienten mit akuter venöser Thromboembolie 44% akute Lungenembolie, TTR unter Warfarin: 58% - 64% Keine Unterschiede in der Rezidivthromboserate (2,0 % DOAK vs. 2,2% Warfarin) und in der Gesamtmortalität CAVE: Es existieren keine direkten Vergleichsstudien, daher können keine Vergleiche zwischen den Präparaten gezogen werden.

12 Metaanalyse NOAK: initiale Sekundärprävention Blutungen Van der Hulle et al., J Thromb Haemost. 2014; 12: Van der Hulle et al. J Thromb Haemost 2014; 12: Schwere Blutungen Reduktion um 40% intrakraniale Blutungen Reduktion um 61% Schwere GI-Blutung Kein sig. Unterschied Tödliche Blutungen Reduktion um 64% Mit DOAK im Vergleich zu Warfarin signifikant weniger schwere Blutungen, intrakraniale Blutungen und tödliche Blutungen NNT: 56 (Verhinderung einer klinisch relevanten, nicht schweren Blutung) (Verhinderung einer tödlichen Blutung) CAVE: Es existieren keine direkten Vergleichsstudien, daher können keine Vergleiche zwischen den Präparaten gezogen werden.

13 Fazit für die Praxis NOAK bei venösenthromboembolien Akuttherapie und initiale Sekundärprävention Effektivität: Rivaroxaban (2x15mg für 3 Wochen, dann 1x 20mg), Dabigatran ( NMH für 1 Woche, dann 2x150mg) und Apixaban (2x10mg für 1 Woche, dann 2x 5mg) gegenüber Enoxaparin + Warfarin gleichwertig in der Verhinderung von Rezidivthrombosen Sicherheit: unter DOAK signifikante Reduktion schwerer und kranialer Blutungen gemäß Fachinformationen der Hersteller - Apixaban u. Rivaroxaban Juli 2014; Dabigatran 06/2014

14 Risiko für venöse Rezidivthrombosen (spontan versus sekundär) Prandoni et al, Haematologica 2007; 92: Spontane Thrombosen: Ohne Antikoagulation nach 24 Monaten Rezidivthromboserate: 20% Spontane Thrombosen: daher Indikation zur Langzeitantikoagulation > 6 Monate ( prolongierte Sekundärprävention )

15 AWMF 2010: Dauer der Sekundärprävention nach Venenthrombose oder Lungenembolie VASA 2010, Vol 39, S/78: Monate > 3 Monate zeitlich unbegrenzt Zeitlich unbegrenzt Erstthrombose bei transientem Risikofaktor (1A) -Bei distaler spontaner Thrombose (2B) Erstthrombose - Bei proximaler spontaner Thrombose (1A) Thromboserezidive bei spontaner Genese (1A) Aktive Krebserkrankung (3-6 Monate NMH: 1A, danach VKA oder NMH: 1C) Transiente Risikofaktoren: z.b. Trauma, Operation, Immobilisation, Pille

16 Studienübersicht NOAK Verlängerte Rezidivprophylaxe RESONATE: Dabigatran vs Placebo Initialtherapie. Dabigatran 2 x 150mg oral 6 Monate Schulman et al, N Engl J Med 2013; 368: EINSTEIN-Extension: Rivaroxaban vs. Placebo Initialtherapie. Rivaroxaban 1 x 20mg oral 6-12 Monate The EINSTEIN Investigators New England J Med 2010; 363: AMPLIFY-Extension: Apixaban vs. Placebo Initialtherapie. Apixaban 2 x 5mg oder 2 x 2,5mg 12 Monate Agnelli et al, N Engl J Med 2013; 368: REMEDY: Dabigatran vs. Warfarin 18 Monate Initialtherapie. Dabigatran 2 x 150mg oral Schulman S et al. N Engl J Med 2013; 368:709-18

17 AMPLIFY- Extension-Studie Agnelli et al, N Engl J Med ; 368(8), N= 2486: randomisierte, doppelblinde placebo-kontrollierte Überlegenheitsstudie 6-12 Monate VKA* nach 1. venöser Thrombose *Vorbehandlung mit Apixaban im Rahmen der AMPLIFY-Studie möglich R Apixaban 2x2,5mg oral (Prophylaxedosis) Apixaban 2x5 mg oral (Therapiedosis) Placebo Behandlungsdauer: 12 Monate Primärer Endpunkt: Inzidenz von Rezidivthrombosen und Tod

18 AMPLIFY-EXTENSION-Studie Effektivität Thromboserezidive und VTE bedingter Tod 8,8% RR:80% 1,7% 1,7% Agnelli et al, N Engl J Med ; 368(8),

19 AMPLIFY-EXTENSION-Studie Sicherheit Schwere Blutungen und klinisch relevante nicht-schwere Blutungen Blutungen in den Apixaban-Gruppen: schwere/klinisch relevante Blutungen waren nicht signifikant Agnelli höher et al, N als Engl J in Med der 2013 Placebogruppe 2013; 368(8),

20 Fazit für die Praxis: Verlängerte venöse Rezidivprophylaxe Rivaroxaban und Dabigatran: Risikoreduktion venöser Rezidivthrombosen um 80-90% im Vgl. zu Placebo bei erhöhtem Blutungsrisiko Apixaban: erstmals Risikoreduktion venöser Rezidivthrombosen um 80% im Vgl. zu Placebo ohne erhöhtes Risiko für schwere/klinisch relevante Blutungen gemäß Fachinformationen der Hersteller - Apixaban u. Rivaroxaban Juli 2014; Dabigatran 06/2014

22 Therapieumstellung von Marcumar / Falithrom auf NOAK Vitamin-K-Antagonisten absetzen Erste Gabe von Dabigatran, Apixaban oder Rivaroxaban Alle 2-3 Tage INR-Kontrolle wenn INR-Wert < 2,0 Cave: längere t ½ von Marcumar / Falithrom beachten Wurde in Studien nicht untersucht!

23 Therapieumstellung auf DOAK Bauersachs et al., Der Klinikarzt 2012; 41: Von niedermolekularem Heparin oder Fondaparinux auf neue Antikoagulantien Letzte NMH-Injektion Anstelle der nächsten geplanten Injektion Erste Gabe von Rivaroxaban, Apixaban oder Dabigatran

24 Fehlende Adhärenz Ein nicht zu unterschätzendes Problem Kosten der Non-Compliance in Deutschland: 7,5 10 Milliarden Euro pro Jahr Gräf M. Bayreuth P.C.O.-Verlag % der Patienten halten sich exakt an die Vorgaben 40 % halten sich zum größten Teil an die Vorgaben 20 % der Patienten halten sich sehr unregelmäßig an die Verordnung 20 % der Patienten sind non-compliant Deutscher Apothekerverband ABDA - Ref. 2002; Pharmazeutische Zeitung 47,2007; DiMatteo. Med Care 2004;42: Fehlende Adhärenz unter VKA: % Fehlende Adhärenz unter NOAK: 2 37 % Neue Interventionen sind dringend nötig, um die Patienten- Adhärenz zu verbessern, z.b. durch mobile Kommunikation einschließlich s, SMS etc., Studien hierzu fehlen de.123rf.com Rodriguez et al., J Thromb Haemost 2013; 11:

25 DOAK Interaktionen beachten Begleitmedikation Starke CYP3A4- and P-gp- Inhibitoren Systemische Azol- Antimykotika Ketoconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol HIV-Proteaseinhibitoren: z.b. Ritonavir Empfehlung Starker Anstieg der AUC-Werte und C max - Werte Gleichzeitige Behandlung nicht empfohlen (Blutungsrisiko) ABER: Anwendung von Xarelto möglich bei gleichzeitiger Gabe des moderaten CYP3A4-Inhibitors Fluconazol

26 Rivaroxaban Pharmakokinetik Xarelto 20 mg-tablette im Nüchternzustand: nur 66% Resorption Die Einnahme von Xarelto 15 mg oder 20 mg sollte daher mit einer Mahlzeit erfolgen Bei Pradaxa und Eliquis Einnahme unabhängig von der Nahrungsaufnahme

27 Versorgungsrealität: Patientenausweis wird häufig nicht ausgestellt! Dieeuropäische Zulassungsbehörde (EMA) hat den Pharmazeutischen Unternehmern auferlegt, den verordnenden Ärzten u.a.einen Patientenausweis, der beim erstmaligen Verordnen jedem Patienten ausgehändigt werdensoll, zur Verfügung zu stellen.

28 Nierenfunktion und Alter Problematik: 1. Um50% geringere renaleausscheidung bei bis zu 60% der älteren Bevölkerung images/niere.jpg 2. Niereninsuffizienz häufigtrotz normalem Serum-Kreatinin-Wert 13% der erwachsenen US-Bevölkerung betroffen 3. Pat. > 80 Jahre werdenhäufig nichtin Studien eingeschlossen, daher Datenlage nicht ausreichend Jacobs et al, Arch Intern Med 2011 Harder, J Clin Pharmacol 2012

29 DOAK Empfehlungen zur Nierenfunktion Vor Beginn der Therapie mit NOAC immerüberprüfung der Nierenfunktion anhand der Creatinin-Clearance (CrCl), ggf. Dosis anpassen; Während der Behandlung CrCl regelmäßig prüfen bei Verschlechterung der Nierenfunktion (z. B. Hypovolämie, Dehydratation und bei bestimmten Komedikationen) 2 4x jährlich (?) bei Patienten > 75 Jahre und/oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor elektiven invasiven Eingriffen insbesondere bei alten, multimorbiden Patienten

30 Xarelto und Eliquis Umgang mit invasiven Eingriffen VorOP Rivaroxaban oder Apixaban mindestens 24 h vor OP absetzen beiniereninsuffizienz oder mittlerem bis hohem Blutungsrisiko h Im Notfall Falls dereingriffnichtaufgeschobenwerdenkann, erhöhtes Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abwägen, Eingriff soweit vertretbar ggf. hinauszögern Nach OP Rivaroxabanoder Apixabanmöglichstbald nach Einsetzen der Hämostase wieder verabreichen (frühestens 8 h nach OP, dann in Prophylaxedosis, Beginn der therapeutischen Dosierung h nach OP je nach Blutungsrisiko, ggf. alternativ zunächst NMH) Levy et al., Anesthesiology 2013; 118:

31 Pradaxa Umgang mit invasiven Eingriffen Pausieren der Dabigatranetexilat-Therapie vor elektiven chirurgischen Eingriffen bei Patienten mit normalem oder hohem Blutungsrisiko in Abhängigkeit von der Nierenfunktion Nierenfunktion (CrCl, ml/min) Geschätzte Halbwertszeit (Stunden) Zeit nach der letzten Dosis von Dabigatranetexilat vor der OP Normales Blutungsrisiko Hohes Blutungsrisiko oder schwere OP* > 80 ~13 24 Stunden 48 Stunden > 50 bis 80 ~ Stunden Stunden >30 bis 50 ~18 > 48 Stunden 96 Stunden Van Ryn et al., Thromb Haemost 2010; 103: ; Levy et al., Anesthesiology 2013; 118:

32 Perioperatives Management Switching! Kein Bridging 1 4 Tagevor OP Dabigatran absetzen 1 2 Tagevor OP Rivaroxaban oder Apixaban absetzen Kein Heparin-Bridging erforderlich Fortsetzung der Antikoagulation bei gesicherter Hämostase OP Schnelle Wirkeintritte: Maximale Gerinnungshemmung in 0,5 4 Stunden Nach 2 Halbwertszeiten noch Restwirkung vorhanden

33 Fazit für die Praxis Chirurgische Eingriffe unter DOAK Vor elektiven Eingriffen individuelles Thrombose- und Blutungsrisiko beachten,früheres Absetzen bei Niereninsuffizienz! Direkte Faktor X-Hemmer (Apixaban oder Rivaroxaban): Elektive Operationen frühestens 24h nach der letzten Einnahme bei höherem Blutungsrisiko nach 36-48h Direkte Thrombinhemmer (Dabigatran): präoperativ Bestimmung der Kreatinin-Clearance, dann Entscheidung über Dauer des Pausierens (bis zu 96h!)

34 Klinische Ausnahmesituationen: Monitoring sinnvoll? Mani H, Kasper A, Lindhoff-Last E. klinikarzt 2013; 42 (S1): 40 46

35 Monitoring welcher Test?? Können aptt oder TPZ in Notfallsituationen zum Monitoring verwendet werden? Nicht sinnvoll, da verschiedene aptt- und TPZ- Reagenzien unterschiedlich empfindlich auf die direkten oralen Antikoagulantien reagieren, niedrige Empfindlichkeiten für Apixaban! (selbst bei therapeutischen Dosierungen) Nicht spezifisch für die neuen Antikoagulantien (z.b. Vitamin K Mangel, DIC, Faktorenmangel) Helin et al, Clin Chem 2013; Gouin-Thibault et al, Thromb Haemost 2014; Patel et al, Br J Haematol 2014

36 Messung der Plasmakonzentrationen bei 9183 Patienten der RELY-Studie- Korrelationsbestimmung des klinischen Outcomes versus Dabigatran Tal-spiegel Schwere Blutung, Talspiegel > 210ng/ml: 2-fach erhöhtes Blutungsrisiko Reilly et al, JACC 2014 Ischämischer Apoplex, Talspiegel < 28ng/ml: Zunahme des Apoplexrisikos um 50% Ischämischer Schlaganfall und schwere Blutungen korrelieren signifikant mit den Dabigatran-Talspiegel. Hohes Lebensalter ist wesentlichster Risikofaktor

37 Konzentrationsmessungen bei NOAC: Welche Tests sind sinnvoll? AntiXa-Test* exakte Konzentrationsmessung Hemoclot-Test* (verdünnte Thrombinzeit) exakte Konzentrationsmessung Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban X X X X Es müssen entsprechende Kalibratoren und Kontrollen verwendet werden Talspiegel zeigen Kumulation an! Mani H, Kasper A, Lindhoff-Last E. J Thromb Thrombolysis 2013; 36: ; Levy et al. JACC 2014; 7 (12):

38 Fazit für die Praxis - Exakte Konzentrationsmessungen Konzentrationsmessungen: Ja, in bestimmten klinischen Situationen werden vom CCB Gerinnungs Centrum angeboten Chromogene AntiXa-Assays eignen sich, um Rivaroxaban- oder Apixaban-Konzentrationen exakt zu messen Dabigatran-Konzentrationen können mit einer verdünnten Thrombinzeit (Haemoclot-Assay) exakt bestimmt werden die Bestimmung von Talspiegeln erscheint sinnvoll, um Kumulationen und ein erhöhtes Blutungrisiko zu erkennen (z.b. Niereninsuffizienz, sehr alte Patienten, Wechselwirkungen mit Medikamenten)

39 CCB-Gerinnungs Centrum: Kompetenz für hochspezialisierte Labordiagnostik und klinische vaskuläre Expertise aus einer Hand! Vollautomatisierte Gerinnungsdiagnostik Genanalytik Thrombozyten- funktionsdiagnostik Antikörperdiagnostik Notfalldiagnostik

40 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Cardioangiologisches Centrum Bethanien(CCB) CCB Gefäß Centrum CCB Gerinnungs Centrum CCB Studien Centrum Frankfurt