The Vascular, Rheologic, Biochemical, and Molecular Environment after Deep-Vein Thrombosis. Becker RC. N Engl J Med 2012;366:
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- Judith Küchler
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1 The Vascular, Rheologic, Biochemical, and Molecular Environment after Deep-Vein Thrombosis. Becker RC. N Engl J Med 2012;366: Dr. Gion D. Deplazes,
2 Neue orale Antikoagulantien Vitamin-K-Antagonisten und 2 neue orale Antikoagulantien XII XIIa Rivaroxaban Apixaban Edoxaban IXa XIa IX XI TF VIIa Xa X VII XIa VIIIa IXa Dabigatran Etexilat Thrombin Prothrombin LA / LAA Steffel & Braunwald, European Heart Journal 2011 Fibrin Fibrinogen NOAK Dr. Gion D. Deplazes Vitamin-K- Antagonisten
3 Standard Thromboembolie Klinik D-Dimer Bildgebung Therapie ambulant / stationär Invasive Therapie? Prophylaxe NOAK Dr. Gion D. Deplazes
4 NOAK Dr. Gion D. Deplazes
5 NOAK Dr. Gion D. Deplazes
6 Krishnan AS, Barrett T. N Engl J Med 2012;366:e16. Westermark Sign in Pulmonary Embolism
7 NOAK Dr. Gion D. Deplazes
8 NOAK Dr. Gion D. Deplazes
9 Spezialfälle Obere Extremität Oberflächliche Phlebitis Isolierte Muskelvenenthrombose NOAK Dr. Gion D. Deplazes
10 Kaplan Meier Estimates of the Probability of the Primary Efficacy Outcome, According to Study Group. Superficial Phlebitis. Decousus H et al. N Engl J Med 2010;363:
11 Treatment of Acute Pulmonary Embolism, DVT. Agnelli G, Becattini C. N Engl J Med 2010;363:
12 Definition of Major and Clinically Relevant Bleeding. The van Gogh Investigators. N Engl J Med 2007;357:
13 Clinical Management of Confirmed Acute Pulmonary Embolism. Agnelli G, Becattini C. N Engl J Med 2010;363:
14 Cumulative Incidence of Venous Thromboembolic Events. The van Gogh Investigators. N Engl J Med 2007;357:
15 Neue Studien, Neue orale Antikoagulantien Rivaroxaban L.CH.HC DE
16 Studienprogramm Rivaroxaban (weitere Indikationen) 16 Prophylaxe von VTE nach grösseren orthopädischen Eingriffen RECORD 1 3: gepoolte Daten Kumulative Ereignisrate* (%) 1.5 Tag 1 = operativer Eingriff Tag 14 Enoxaparin 1.3% n/j 40 mg 1x/Tag 1.0 Signifikante Reduktion* RRR 58% Absolut 0.8% 0.5 RRR 56% Zeit nach OP bis zum Ereignis (Tage) *symptomatische VTE und Gesamtmortalität VTE: venöse thromboembolische Ereignisse Eriksson BI et al. J Bone Joint Surg (Br) 2009;91-B: Rivaroxaban 0.5% n/j 10 mg 1x/Tag HR = 0.42 (95% CI: ) p < für Überlegenheit L.CH.HC DE
17 Kaplan Meier Cumulative Event Rates for the Primary Efficacy Outcome in the Two Studies. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:
18 Kaplan Meier Cumulative Event Rates for the Principal Safety Outcome in the Acute DVT Study. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:
19 Studienprogramm Rivaroxaban (weitere Indikationen) 19 Prophylaxe einer rezidivierenden TVT oder LE EINSTEIN EXT Placebo n = 590 Rivaroxaban n = 598 Schwere Blutungen, davon 0 4 (0.7%)* *p = 0.11 Gastrointestinale Blutungen 0 3 (0.5%) Menorrhagien 0 1 (0.2%) Fatale Blutungen 0 0 Blutung in ein kritisches Organ 0 0 Hämoglobinabfälle > 2 g/dl und/oder Transfusionen 0 0 Safety population Kein signifikanter Unterschied bei schweren Blutungen gegenüber Placebo Number needed to harm (NNH): 139 The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 363(26): L.CH.HC DE
20 Risk of Recurrence of Venous Thromboembolism in Patients Randomly Assigned to Aspirin or Placebo. Becattini C et al. N Engl J Med 2012;366:
21 L.CH.HC DE 5.Praxisrelevante Aspekte 21
22 Neue orale Antikoagulantien 22 Übersicht neue orale Antikoagulantien Klasse Substanz Produktname Hersteller Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban Xarelto Bayer Apixaban Eliquis Pfizer/BMS Edoxaban Lixiana Daiichi-Sankyo Faktor-IIa -(Thrombin) Inhibitor Dabigatran Pradaxa Boehringer Ingelheim L.CH.HC DE
23 Praxisrelevante Aspekte 23 Pharmakologische Eigenschaften der neuen OAK Rivaroxaban** (Xarelto ) Dabigatran* (Pradaxa ) Apixaban** (Eliquis ) Zielmolekül Faktor-Xa Faktor-IIa Faktor-Xa Halbwertszeit 5 13 h h ~12 h Max. Plasmaspiegel erreicht nach 2 4 h h 1 3 h CYP450-Metabolismus Ja Nein Ja Nahrungsmittelinteraktion Nein Nein Nein Pro-Drug Nein Ja Nein Bioverfügbarkeit % ~3 8% ~52% Renale Elimination aktiver Substanz ~33% ~85% ~27% 27 h bei CrCl < 30 ml/min, *Fachinformation Deutschland, **Fachinformation Schweiz L.CH.HC DE
24 Praxisrelevante Aspekte 24 Pharmakologische Eigenschaften der neuen OAK Rivaroxaban** (Xarelto ) Dabigatran* (Pradaxa ) Apixaban** (Eliquis ) Dosierung VTEp 1x/Tag 10 mg Nicht zugelassen 2x/Tag 2.5 mg VTEx 2x/Tag 15 mg 3 Wochen anschl. 1x/Tag 20 mg Nicht zugelassen Nicht zugelassen VHF 1x/Tag 20 mg Nicht zugelassen Nicht zugelassen Einnahme 10 mg Mit oder ohne Nahrung 15 & 20 mg Mit Nahrung Begrenzung der Aufnahme Ja, ab Dosen > 50 mg «Ceiling-Effect» Mit oder ohne Nahrung Nein, lineare Aufnahme 10 bis > 600 mg 2.5 mg Mit oder ohne Nahrung Ja, ab Dosen > 25 mg «Ceiling-Effect» OAK: orale Antikoagulantien *Fachinformation Deutschland, **Fachinformation Schweiz Die angaben zur Zulassung beziehen sich auf die Schweiz beziehen, Stand per April 2012 L.CH.HC DE
25 Praxisrelevante Aspekte 25 Kontraindikationen Rivaroxaban Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung Akute bakterielle Endokarditis Klinisch signifikante aktive Blutung Akutes gastrointestinales Ulcus oder gastrointestinale ulzerative Erkrankungen Schwerer Lebererkrankung und schwere Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie leichte und mässiggradige Leberinsuffizienz in Kombination mit Koagulopathie Dialysepflichtige Niereninsuffizienz Schwangerschaft und Stillen L.CH.HC DE
26 Praxisrelevante Aspekte 26 Dosisanpassung von Xarelto bei Patienten mit Niereninsuffizienz GFR Primärprophylaxe bei Hüft- und Knie-TEP Schlaganfallprophylaxe bei VHF Akute Phase einer TVT Erhaltungsdosis nach TVT 60 ml/min 10 mg 20 mg 2x15 mg 20 mg 50 ml/min 40 ml/min 15 mg 30 ml/min 15 ml/min 10 mg 15 mg 2x15 mg 20 mg 10 ml/min Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ml/min) ist Vorsicht geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Bei diesen Patienten wurde eine signifikant erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentration (im Mittel 1,6 fach) gemessen. Sie müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und Anämie überwacht werden und die plasmatische Gerinnung sollte kontrolliert werden. Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach der Blutungsquelle gesucht werden. GFR: Glomeruläre Filtrationsrate, TEP: Totalendoprothese, VHF: Vorhofflimmern, TVT: tiefe Beinvenenthrombose L.CH.HC DE
27 Praxisrelevante Aspekte 27 Rivaroxaban in Kombination mit anderen Medikamenten Medikamente Kombination mit Rivaroxaban Rivaroxaban Plasmaspiegel ASS ( 100 mg), Clopidogrel (75 mg) Naproxen, NSARs VKA Heparin, NMH Duale Plättchen Inhibition (ASS + Clopidogrel, ASS + Prasugrel, ASS + Ticagrelor) Kommentar Blutungsrisiko erhöht, gleich wie mit VKA oder NMH Blutungsrisiko erhöht, gleich wie mit VKA oder NMH Ausnahme: Bridging; Blutungsrisiko erhöht, additive Wirkung (supraadditiv auf den INR) Blutungsrisiko erhöht, additive Wirkung Rivaroxaban > 5 mg -> Blutungsrisiko deutlich erhöht (gleich wie mit VKA oder NMH) ASS: Acetylsalicylsäure, NSAR: nicht-steroidale Antirheumatika, VKA: Vitamin K Antagonisten L.CH.HC DE
28 Praxisrelevante Aspekte 28 Rivaroxaban in Kombination mit anderen Medikamenten Medikamente Kombination mit Rivaroxaban Rivaroxaban Plasmaspiegel Acetaminophen/ Paracetamol Nifedipin, Felodipin Dexamethason Erythromycin Cyclosporin, Fluconazol Midazolam, Triazolam Simvastatin, Atorvastatin Quinidin Verapamil, Amiodaron, Digoxin Antacides, Omeprazol, H2 Rezeptor Antagonisten, Ranitidin L.CH.HC DE
29 Praxisrelevante Aspekte 29 Rivaroxaban in Kombination mit anderen Medikamenten Medikamente Kombination mit Rivaroxaban Rivaroxaban Plasmaspiegel Clarithromycin, Telithromycin Kommentar Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Phenobarbital und Verwandte, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut Verminderte Plasmakonzentration Rifampicin AUCca. 0,5fach vermindert Azol Antimykotika: Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Voriconazol, Posaconazol AUC ist ca 2,6 fach erhöht HIV-Protease Inhibitoren: Ritonavir, Indinavir, Atazanavir, u.a. AUC ist ca 2,5 fach erhöht AUC: area under the curve L.CH.HC DE
30 Praxisrelevante Aspekte 30 Umstellen von VKA auf Rivaroxaban Vor Umstellen beim Patienten Nierenfunktion bestimmen und falls nötig Dosis anpassen. L.CH.HC DE
31 Praxisrelevante Aspekte 31 Umstellung von Heparinen auf Rivaroxaban Einfacher Wechsel möglich dank vergleichbarer Pharmakokinetik Start mit Rivaroxaban, 0-2h vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung von Heparin. L.CH.HC DE
32 Praxisrelevante Aspekte 32 Einfaches peri-interventionelles Management mit Rivaroxaban Kein Bridging mehr vor geplanten invasiven Eingriffen L.CH.HC DE
33 Praxisrelevante Aspekte 33 Massnahmen bei Blutungen Rivaroxaban hat eine kurze Halbwertszeit Relativ schnelle Normalisierung (~16 h nach letzter Einnahme) der Blutgerinnung ohne Intervention Paralleler Ablauf Blutstillung Volumen Gabe von Pro-Koagulantien, Plasma- und Erytrozytenkonzentrat Abklärung: Ist der Patient antikoaguliert? Wenn Xarelto : Welche Dosis und wann wurde Xarelto zuletzt eingenommen? Studien mit Probanden haben gezeigt, dass die Gerinnungsparameter (PT, u. a.) auch bei hohen Dosen von Rivaroxaban (2 x 20 mg) mit der Gabe von PCC sofort wieder normalisiert werden konnten. Unterschiedliche Tierversuche kamen mit der Anwendung von PCC für eine aktive Blutstillung zu alternierenden Ergebnissen. PCC: Prothrombinkomplex-Konzentrate, PT: Prothrombin-Zeit Eerenberg et al. Circulation. 2011;124: Samama MM, Martinoli J-L, LeFlem L et al. Thromb Haemost 2010; 103: Mani, et al. Thromb Haemost 2011; 106:156 L.CH.HC DE
34 Praxisrelevante Aspekte 34 Wie kann Rivaroxaban im Plasma gemessen werden? Geeignete Tests* Anti Faktor Xa-Aktivität Prothrombin-Zeit (PT, gemessen in Sekunden mit Neoplastin-Plus als Reagenz) Nicht geeignete Tests aptt Hep-Test Quick-Wert, INR * Technoview Rivaroxaban für das Technochrom Anti-Faktor-Xa-Assay (Fa. Technoclone) L.CH.HC DE
35 Praxisrelevante Aspekte 35 Eigenschaften und Nutzen eines idealen Antikoagulans Anforderungen Nutzen Oral wirksam (Tablettenform) Einfache Applikation Schneller Wirkungseintritt Kein Bridging notwendig Kurze Wirkungsdauer Vereinfachung des Managements bei Blutungen oder Interventionen Vorhersagbarer antikoagulatorischer Effekt Wenige Interaktionen (Nahrung & Medikamente) Keine Gerinnungsüberwachung Keine Über- & Unterdosierung Keine Anpassung der Dosis Leberunabhängige Elimination Keine CYP450 Interaktionen Nierenunabhängige Elimination Schnell wirksames Antidot Adaptiert von Bauer, K.A. J Thromb Thrombolysis 2006; 21(1); Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz Vereinfachtes Management schwerer akuter Blutungen L.CH.HC DE
36 Fortschritt der OAK? Kurze Wirkzeit (1 Tag) Keine Abhängigkeit Nahrung Kaum Interaktionen Somit konstante stabile Wirkung Keine Gerinnungskontrolle Trotzdem Sicherheit L.CH.HC DE
37 37 Xarelto Zulassungsstatus in der Schweiz Seit April 2012: 1. Thromboseprophylaxe bei grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten wie Hüft- und Knieprothesen 2. Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT) sowie Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und Lungenembolie (LE) 3. Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern Falls nicht anders angegeben beruhen die Angaben in dieser Präsentation auf der schweizerischen Xarelto Fachinformation, Stand April (siehe unter L.CH.HC DE
38 NOAK Dr. Gion D. Deplazes
39 L.CH.HC DE Besten Dank für ihre Aufmerksamkeit 39
40 Cumulative Rates of the Primary Efficacy and Safety Outcomes and Rates of Major Bleeding. The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012;366:
41 Pulmonary Cement Embolism after Vertebroplasty Tourtier J, Cottez S. N Engl J Med 2012;366:
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