Bridging in Zeiten der NOAKs/DOAKs - wenn ja, wie?

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1 Bridging in Zeiten der NOAKs/DOAKs - wenn ja, wie? H. Schinzel Mainz 10. Juni 2015

2 Antikoagulantien direkte Rivaroxaban Apixaban Edoxaban FXa indirekte Fondaparinux (AT) Danaparoid (AT) NMH (AT) UFH (AT) Hirudin Argatroban Thrombin Dabigatran Bivalirudin

3 Dabigatran: HWZ abhängig von Nierenfunktion Kreatinin-Clearance (ml/min) Halbwertszeit (Stunden) 80 13,4 (11,0-21,6) 50 bis < 80 15,3 (11,7-34,1) 30 bis < 50 18,4 (13,3-23,0) < 30 27,2 (21,6-35,0) Quelle: Fachinformation 2011

4 Dosierungen der DOAKs abhängig von der Nierenfunktion bei Vorhofflimmern CrCl Dabigatran Rivaroxaban Apixaban > 80ml/min 2x150 mg 1x20 mg 2x5 mg ml/min 2x150 mg 1x20 mg 2x5 mg ml/min 2x150 mg* 1x15 mg 2x5 mg < 30 ml/min kontraindiziert 1x15 mg 2x2,5 mg ml/min kontraindiziert 1x15 mg** 2x2,5 mg** < 15 ml/min kontraindiziert kontraindiziert kontraindiziert Dialyse kontraindiziert kontraindiziert kontraindiziert *hierzu ESC 2012: 2x110mg **hierzu gibt es zu wenig Daten ESC 2012: 15mg; 2x2,5mg **Apixaban-Fachinformation: Alter 80 J; Körpergewicht 60 kg; Serum-Kreatinin 1,5 mg/dl: bei 2 positiven Kriterien 2x2,5 mg bzw. bei CrCl ml/min ebenfalls Dosisreduktion auf 2x2,5 mg DOACs laut ESC-Update 2012: Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban bei schwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) nicht empfohlen Grad III A*** ESC-Guidelines: European Heart Journal 2012; 33: Camm AJ et al. Europace 2012;14:

5 Klinische Pharmakologie: Vergleich zwischen Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban und Edoxaban Apixaban*** Dabigatran** Rivaroxaban* Edoxaban Wirkmechanismus direkter FXa- Inhibitor direkter Thrombininhibitor direkter FXa- Inhibitor direkter FXa- Inhibitor Prodrug nein ja nein nein Anwendungsweg oral oral oral oral orale Bioverfügbarkeit ca. 50 % 6,5 % 80 % 62 % t max 3-4 h 0,5 2 h 2 4 h 1 2 h mittlere Halbwertzeit (t 1/2 ) ca. 12 h h 7 11 h 9 11 h renale Clearance ca. 27% ca. 80% ca. 36% ca. 50% bei Niereninsuffizienz kontraind. CrCl <15 ml/min kontraind. bei < 30 ml/min kontraind. CrCl <15 ml/min kontraind. CrCl <30 ml/min Auswirkungen von Mahlzeiten/Ernährung keine keine keine keine Arzneimittelwechselwirkungen (Eliminationsbeeinflussung) CYP-3A4- und Pgp-Inhibitoren CYP-3A4- Induktoren Pgp-Inhibitoren Pgp-Induktoren CYP-3A4- und Pgp-Inhibitoren CYP-3A4- Induktoren CYP-3A4- und Pgp-Inhibitoren CYP-3A4- Induktoren * EPAR zu Rivaroxaban, ** EPAR zu Dabigatran-Etexilat, *** J. Eikelboom et al. Circulation. 2010;121: B.I. Eriksson et al. Annu Rev 2011; 62:41-57

6 Rivaroxaban/Apixaban Wechselwirkung Starke CYP3A4 und P-gp-Inhibitoren verstärken Wirkung gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden Azolantimykotika (z.b. Ketonazol, Itraconzol, Vericonazol, Posaconazol)) HIV-Proteinaseinhibitoren (z.b. Ritonavir) Starke CYP3A4 und P-gp-Induktoren reduzieren Wirkung Rifampicin gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht zu handhaben Johanniskraut gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht zu handhaben Carbamazepin gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht zu handhaben Phenytoin gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht zu handhaben

7 Dabigatran Wechselwirkung Starke P-Glykoproteinhemmer verstärken Wirkung Verapamil Dosisreduktion von 2x150 auf 2x110 mg Chinidin keine Dosisanpassung Amiodaron keine Dosisanpassung Starke P-Glykoproteininduktoren vermindern die Wirkung Rifampicin gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden Johanniskraut gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden Carbamazepin gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden Phenytoin gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden

8 Dosierungen und aktuelle Zulassung der neuen oralen Antikoagulantien (DOAKs) Stand Mai 2015 Substanz Apixaban (Eliquis ) Edoxaban (Lixiana ) Dabigatran (Pradaxa ) Rivaroxaban (Xarelto ) VTE- Prophylaxe Hüft-Knie-TEP VTE-Primärtherapie und Sekundärprophylaxe 2 x 2,5 mg initial 2 x 10 mg 1 Wo dann 2 x 5 mg 1 x 30 mg Initial NMH 1 Wo 1 x 110 mg OP 1 x 220 mg 1 x 75 mg OP 1 x 150 mg dann 1 x 60 mg* initial NMH 5 Tage dann 2 x 150 mg* 1 x 10 mg initial 2 x15 mg 3 Wo dann 1 x 20 mg VHF 2 x 5 mg* 1 x 60 mg* 2 x 150 mg 2 x 110 mg (2 x 75 mg) 1 x 20 mg 1 x 15 mg bei NI *Dosisreduktion bei bestimmten Patientengruppen AMPLYF Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 369: RECOVER I Schulman et al. N Engl J Med ; RECOVER II Schulman et al. N Engl J Med 2013; HOKUSAI-VTE N Engl J Med 2013; 369: The EINSTEIN-DVD Investigators. N Engl J Med 2010;363: The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012;366: B.I. Eriksson et al. Annu Rev 2011; 62:41-57

9 Management vor operativen oder interventionellen Eingriffen

10 Bevor man vor Operationen/invasiven Eingriffen über die Unterbrechung der Antikoagulation/Bridging etc. nachdenkt, sollte man stets: die Indikation für die Antikoagulation kritisch überprüfen!

11 Das perioperative-periinterventionelle Risiko hängt ab vom individuellen Thromboembolierisiko Blutungsrisiko

12 Risiko-Stratifizierung Blutung Niedriges Risiko z.b. Hohes Risiko z.b. Katarkt-OP Kardiale Bypässe (ACVB) Zahneingriffe Mechanischer Herzklappenersatz Haut-OP Intrakranielle oder rückenmarksnahe Eingriffe Punktion komprimierbarer Gefäße OP Aortenaneurysma Diagnostische Endoskopie Peripher-arterielle Bypässe Transösophageales Echo Größere orthopädische Eingriffe (Hüft-, Knie-TEP) Größere Carcinom-OP s Rekonstruktive plastische Chirurgie Prostataeingriffe und Blasenchirurgie Abtragung von sessilen Darmpolypen (> 2 cm) Prostata-, Leber- und Nierenbiopsie Schrittmacher- oder Defibrillatorimplantation* Keine Unterbrechung der Marcumartherapie Bei Marcumar Bridging indiziert * Ausnahme: Schrittmacher- oder Defibrillatorimplantationen werden inzwischen unter Marcumar bei einem INR von 2-2,5 durchgeführt. Kein Bridging!

13 Perioperatives-periinterventionelles Management bei den DOAKs Was ist hier anders als bei Marcumar?

14 Risiko-Stratifizierung Blutung Niedriges Risiko z.b. Katarkt-OP Zahneingriffe Haut-OP Punktion komprimierbarer Gefäße Diagnostische Endoskopie Transösophageales Echo Hohes Risiko z.b. Kardiale Bypässe (ACVB) Mechanischer Herzklappenersatz Intrakranielle oder rückenmarksnahe Eingriffe OP Aortenaneurysma Peripher-arterielle Bypässe Größere orthopädische Eingriffe (Hüft-, Knie-TEP) Größere Carcinom-OP s Rekonstruktive plastische Chirurgie Prostataeingriffe und Blasenchirurgie Abtragung von sessilen Darmpolypen (> 2 cm) Prostata-, Leber- und Nierenbiopsie Schrittmacher- oder Defibrillatorimplantation* Mod. Hoffmeister et al. Positionspapier Kardiologie 2010; 4: ACCP-Guidelines Chest 2008;133:

15 Perioperatives-periinterventionelles Management bei den DOAKs Kreatinin- Clearance ml/min Dabigatran- Halbwertszeit Normales Blutungsrisiko > 80 ca.13 h 24 Stunden 2 Tage Hohes Blutungsrisiko > 50 bis 80 ca.15 h 1-2 Tage 2-3 Tage > 30 bis 50 ca.18 h 2-3 Tage (> 48 Std.) 4 Tage Rivaroxaban 24 Stunden vor dem Eingriff keine Differenzierung bezüglich Blutungsrisiko* * 48 h bei Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko empfohlen! Apixaban 24 Stunden vor dem Eingriff bei niedrigem Blutungsrisiko 48 Stunden vor dem Eingriff mit mittlerem und hohen Blutungsrisiko Merke ca. 2-2,5 Halbwertszeiten bei Eingriff bei normalem Blutungsrisiko ca. 4-4,5 Halbwertszeiten bei Eingriff mit hohen Blutungsrisiko

16 Perioperatives Management - Management nach OP-Ende?- Es gibt 2 Möglichkeiten: postoperativ wieder mit DOAKs beginnen oder postoperativ NMH geben? Was sollte man aktuell empfehlen?

17 Perioperatives Management - Management nach OP-Ende?- Substanz Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Postoperativer Beginn 1-4 Stunden nach OP-Ende 6-8 Stunden nach OP-Ende Stunden nach OP-Ende Diese Empfehlungen gelten nur für elektiv Hüft- und Knie-TEP Was soll man bei VHF oder Z.n. VTE machen?

18 Management nach OP-Ende bei Vorhofflimmern oder venöser Thromboembolie? Stunden nach OP-Ende Hochrisikoprophylaxedosierung NMH - ab 1. post-op-tag doppelte Hochrisikoprophylaxedosis oder halbtherapeutische Dosis NMH falls vertretbar später Umstellung auf DOAK, wenn Patient stabile Hämostase aufweist und kreislaufstabil ist!

19 Therapie-Umstellung: NMH DOACs Zum Zeitpunkt, wenn die nächst Thromboseprophylaxespritze subkutan appliziert werden sollte DOAC oral geben

20 Ersatz für Tab Beeinflussung der Gerinnungsteste Parameter Rivaroxaban Apixaban Dabigatran INR Quick-Wert aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aptt) Thrombinzeit (TZ) - - Ecarin-Clotting time (ECT) - - Anti F Xa-Werte (axa) erhöht erniedrigt - unbeeinflusst gering verändert - Die Intensität der Veränderungen hängen wesentlich von der Latenzzeit Einnahme-Blutentnahme ab, um Verwirrungen zu vermeiden sollte man daher bei Elektiveingriffen die Blutentnahme vor der nächsten geplanten DOAC-Einnahme durchführen.

21 Monitoringmöglichkeiten Laborteste Abkürzung Therapeutische Bereich Unfraktioniertes Heparin (UFH) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit aptt Verlängerung auf das 1,5-2,5-fache der Norm Niedermolekulare Heparine (NMH)1 Anti-Faktor Xa-Wert axa ca. 0,5-1,0 IU/ml Fondaparinux (Arixtra ) 1 Anti-Faktor Xa-Wert (separate Eichkurve notwendig) axa Es gibt keinen anerkannten therapeutischen Bereich, orientierend wie bei NMH ca. 0,4-0,8 U/ml Vitamin K-Antagonisten International Normalized Ratio INR (Quick) 2,0-3,0 3 Hirudine: Lepirudin (Refludan) und Desirudin (Revasc) 1 Ecarin-Clotting-Time (aptt im oberen Bereich ungenau) ECT (aptt) 0,5-1,5 ug/ml 4 Verlängerung auf das 1,5-2,5-fache der Norm Argatroban (Argatra) 2 Aktivierte partielle Thromboplastinzeit aptt Verlängerung auf das 1,5-2,5-fache der Norm (nicht über 100 Sekunden) Ecarin-Clotting-Time ECT ECT nicht nötig, da Korrelation mit aptt ausreichend Dabigatran (Pradaxa) 1 Hemoclot-Thrombin-Inhibitor-Test Rivaroxaban(Xarelto)/ Apixaban (Eliquis) COAMATIC Heparin-Test/Rotachrom- Heparin-Test (chromogene axa-teste) 1 Cave Niereninsuffizienz 2 Cave Leberinsuffizienz 3 je nach Indikation INR auch 2,5-3,5 4 wobei Werte > 1,0 wegen Blutungsgefahr vermieden werden sollten (eigene Erfahrungen)

22 Konzentrationen im steady state DOAC Dosis Spitzenspiegel ng/ml Talspiegel ng/ml Dabigatran 2x150mg x110mg Rivaroxaban 1x20mg x10mg Apixaban 2x5,0mg x2,5mg x10mg Edoxaban 1x60 mg x30mg x10mg Lippe et al. Clin Chem Lab Med 2014; 1-13 van Ryn et al. Thromb Haemost 2010; 103: Mueck et al. Thromb Haemost 2008; 100: Becker et al. Thromb Haemost 2010; 104: Gerinnungskompendium Thieme 2. Auflage 2013, S 809 neue Produktinfo Apixaban

23 Was ist bei Blutungen zu tun?

24 Notfallmaßnahmen bei Blutungen unter Dabigatran Dabigatran absetzen Gerinnungstests (Hemoclot, aptt, TZ) Notfall Blutungsquelle eruieren falls möglich lokale bzw. chirurgische Blutstillung PPSB (oder rfviia); Erythrozytenkonzentrate n. Bedarf Dabigatranelimination mittels Hämodialyse Weitz JI et al. Circulation 2012;126: Majeed A et al. Circulation DOI: /CIRCULATIONAHA

25 Zusammenfassung Für die DOACs sind Antidote in der Entwicklung Beim Dabigatran ist es ein Fab-Fragment, das Dabigatran abfängt und renal eliminiert wird Fab = Fragment antigen binding

26 Notfallmaßnahmen bei Blutungen unter Apixaban/Rivaroxaban Antikoagulans absetzen Gerinnungstests (axa-test) Notfall Blutungsquelle eruieren falls möglich lokale bzw. chirurgische Blutstillung PPSB (oder rfviia); Erythrozytenkonzentrate n.bedarf Blutprodukte (FFP, EK, TK) 26

27 Zusammenfassung perioperativ Am Anfang steht immer die Überprüfung der Indikation für die Antikoagulation In allen Fällen muss das Thromboembolierisiko gegenüber dem Blutungsrisiko individuell abgewogen werden Marcumar : - kleinere Eingriffe sind bei fortlaufender Marcumartherapie mit INR 2,0-2,5 möglich - bei größeren Eingriffen muss gebridged werden DOAKs: Bei den DOAKs ist Bridging nicht notwendig - das Management hängt wesentlich von der mit dem Eingriff verbundenen Blutungsrisiko ab - es gilt die Präparateunterschiede und Funktionen der Eliminationsorgane zu beachten

28 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit