Blutungen unter oraler Antikoagulation Was muss man wissen bei NOAK und Falithrom?

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1 Blutungen unter oraler Antikoagulation Was muss man wissen bei NOAK und Falithrom? 25. Leipzig Probstheidaer Notfalltag Simon Kircher Herzzentrum Leipzig Abt. für Rhythmologie

2 Antikoagulanzien - Übersicht Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) Nicht-VKA-Antikoagulanzien (NOAKs) Heparine (UFH, NMH) Fondaparinux, Lepirudin etc.

3 Antikoagulanzien - Übersicht Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) Nicht-VKA-Antikoagulanzien (NOAKs) Heparine (UFH, NMH) Fondaparinux, Lepirudin etc.

4 Übersicht NOAKs Dabigatran (Pradaxa ) Rivaroxaban (Xarelto ) Apixaban (Eliquis ) Edoxaban (Lixiana ) Betrixaban 4

5 Blutgerinnung ( Koagulation ) Intrinsisches System Extrinsisches System XII XIIa Gewebethromboplastin (III) XI XIa Rivaroxaban Apixaban VIIa VII VKA VKA IX IXa Edoxaban Ca 2+ VKA X VIII, Ca 2+ Phospholipide Xa X Ca 2+ Va V VKA Prothrombin (II) Thrombin (IIa) Dabigatran Fibrinogen Fibrin

6 Indikationen zur OAK Vorhofflimmern Thrombembolien Klappenprothesen Gerinnungsstörungen

7 Indikationsspektrum NOAKs DABIGATRAN (Pradaxa) RIVAROXABAN (Xarelto) APIXABAN (Eliquis) EDOXABAN (Lixiana) Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern und 1 Risikofaktor Therapie von tiefen Beinvenenthrombosen bzw. Lungenembolien Prophylaxe rezidivierender tiefer Beinvenenthrombosen bzw. Lungenembolien Primärprävention venöser Thrombembolien nach elektivem chrirugischem Hüft- oder Kniegelenksersatz

8 Indikationen zur OAK Vorhofflimmern Thrombembolien Klappenprothesen Gerinnungsstörungen

9 Indikationen zur OAK Vorhofflimmern Thrombembolien Klappenprothesen Gerinnungsstörungen

10 Vorhofflimmern und Schlaganfall

11 Vorhofflimmern und Schlaganfall Framingham-Studie n = years of follow-up Wolf et al., Stroke 1991:22;

12 Vorhofflimmern und Schlaganfall 60 without AF with AF p<0,005 p<0, p<0, Severe limb weakness 1 bedridden 1 30d post-stroke-mortality 2 1 Dulli et al., Neuroepidemiology 2003; 22; Lin et al., Stroke 1996; 27:

13 Epidemiologie von Vorhofflimmern Miyasaka et al., Circulation 2006;114:

14 VKAs und Schlaganfall STUDY, YEAR RELATIVE RISK REDUCTION (95 % CI) AFASAK I, 1989 SPAF I, 1991 BAATAF, 1990 CAFA, 1991 SPINAF, 1992 EAFT, 1993 All trials (n=6) RRR 64 % 100 % 50 % 0 % - 50% - 100% FAVORS WARFARIN FAVORS PLACEBO OR CONTROL Hart et al., Ann Intern Med. 2007;146:

15 Stroke & SE NOAKs versus VKA Dabigatran Dabigatran 150 <0.001 Rivaroxaban 0.12 Apixaban 0.01 Low-dose Edoxaban 0.1 High-dose Edoxaban 0.08 Connolly et al., NEJM 2009;361: ; Patel et al., NEJM 2011;365: ; Granger et al. NEJM 2011;365: ; Giugliano et al., NEJM 2013;369: Direkte Vergleichsstudien zwischen verschiedenen NOAKs sind nicht durchgeführt worden. Direkte Vergleiche können daher nicht vorgenommen werden.

16 NOAKs versus VKA Stroke & SE All-cause mortality Dabigatran Dabigatran 150 < Rivaroxaban Apixaban Low-dose Edoxaban High-dose Edoxaban ,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Connolly et al., NEJM 2009;361: ; Patel et al., NEJM 2011;365: ; Granger et al. NEJM 2011;365: ; Giugliano et al., NEJM 2013;369: Direkte Vergleichsstudien zwischen verschiedenen NOAKs sind nicht durchgeführt worden. Direkte Vergleiche können daher nicht vorgenommen werden.

17 ... aber!

18 Schwere Blutungen unter OAK Substanz Studie Inzidenz (%/Jahr) Warfarin RE-LY 3.36 ROCKET-AF ARISTOTLE 3.09 ENGAGE AF-TIMI Dabigatran 110 RE-LY 2.71 Dabigatran 150 RE-LY 3.11 Rivaroxaban ROCKET-AF Apixaban ARISTOTLE 2.13 AVERROES 1.4 Edoxaban high-dose ENGAGE AF-TIMI Edoxaban low-dose ENGAGE AF-TIMI ASS AVERROES 1.2 Connolly, NEJM 2009; Patel NEJM 2011; Granger, NEJM 2011; Connolly, NEJM 2011; Giugliano, NEJM 2013

19 Kumulativer Anteil mit schweren Blutungen 25. Leipzig Probstheidaer Notfalltag Schwere Blutungen unter OAK 0,12 Alter 80 Jahre 0,10 0,08 p = 0,009 0,06 0,04 Alter < 80 Jahre 0,02 0, Warfarin-Behandlungstage Alter 80 Jahre (n) Alter < 80 Jahre (n) Adaptiert nach Hylek et al. Circulation 2007;115;

20 NOAKs versus VKA Stroke & SE All-cause mortality Dabigatran Dabigatran 150 < Rivaroxaban Apixaban Low-dose Edoxaban High-dose Edoxaban ,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Connolly et al., NEJM 2009;361: ; Patel et al., NEJM 2011;365: ; Granger et al. NEJM 2011;365: ; Giugliano et al., NEJM 2013;369: Direkte Vergleichsstudien zwischen verschiedenen NOAKs sind nicht durchgeführt worden. Direkte Vergleiche können daher nicht vorgenommen werden.

21 NOAKs versus VKA Stroke & SE All-cause mortality Major bleeding Dabigatran Dabigatran 150 < Rivaroxaban Apixaban <0.001 Low-dose Edoxaban <0.001 High-dose Edoxaban < ,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Connolly et al., NEJM 2009;361: ; Patel et al., NEJM 2011;365: ; Granger et al. NEJM 2011;365: ; Giugliano et al., NEJM 2013;369: Direkte Vergleichsstudien zwischen verschiedenen NOAKs sind nicht durchgeführt worden. Direkte Vergleiche können daher nicht vorgenommen werden.

22 Intrakranielle Blutungen und ischämischer Apoplex Substanz Studie Intrakranielle Blutungen (%/J) Ischämische Schlaganfälle (%/J) Warfarin RE-LY ROCKET-AF um 0.8 ARISTOTLE ENGAGE AF TIMI Dabigatran 110 RE-LY Dabigatran 150 RE-LY Rivaroxaban ROCKET-AF Apixaban ARISTOTLE AVERROES Edoxaban high-dose ENGAGE AF TIMI Edoxaban low-dose ENGAGE ASS AVERROES Connolly, NEJM 2009; Patel NEJM 2011; Granger, NEJM 2011; Connolly, NEJM 2011; Giugliano, NEJM 2013

23 NOAKs und intrakranielle Blutungen Hazard ratios (95% Confidence interval) p value Dabigatran ( ) <0.001 Dabigatran 150 Rivaroxaban 0.40 ( ) 0.67 ( ) < Apixaban 0.42 ( ) <0.001 Low-dose Edoxaban 0.30 ( ) <0.001 High-dose Edoxaban 0.47 ( ) < ,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 NOAC better Warfarin better Connolly et al., NEJM 2009;361: ; Patel et al., NEJM 2011;365: ; Granger et al. NEJM 2011;365: ; Giugliano et al., NEJM 2013;369:

24 Intrakranielle Blutungen in RE-LY Hart et al., Stroke 2012

25 Intrakranielle Blutungen in RE-LY Gesamt (Mortalität) Spontan (Mortalität) Traumatisch (Mortalität) Alle Lokalisationen 154 (36 %) 108 (42 %) 46 (24 %) Intrazerebral 71 (49 %) 63 (52 %) 8 (25 %) Subdural 70 (24 %) 39 (21 %) 31 (29 %) Subarachnoidal 13 (31 %) 6 (67 %) 7 (0 %) Hart et al., Stroke 2012

26 GI Blutungen unter OAK Substanz Studie Gastrointestinale Blutungen (%/J) Warfarin RE-LY 1.02 ROCKET-AF ARISTOTLE 0.88 ENGAGE 1.23 Dabigatran 110 RE-LY 1.12 Dabigatran 150 RE-LY 1.51 Rivaroxaban ROCKET-AF Apixaban ARISTOTLE 0.76 AVERROES 0.4 Edoxaban high-dose ENGAGE 1.51 Edoxaban low-dose ENGAGE 0.82 ASS AVERROES 0.4 Connolly, NEJM 2009; Patel NEJM 2011; Granger, NEJM 2011; Connolly, NEJM 2011; Giugliano, NEJM 2013

27 OAK und Notfallmedizin US-Amerikaner 65 Jahre Zwischen geschätzt ca notfallmäßige Hospitalisationen aufgrund von Medikamentennebenwirkungen Budnitz et al., NEJM 2011

28 Management von Blutungen unter OAK Anamnese (sofern erhebbar) Körperliche Untersuchung Überwachung der Vitalparameter Labordiagnostik Weiterführende Diagnostik Lokale Hämostase Supportive Maßnahmen Gabe von Gerinnungsfaktoren Gabe eines spezifischen Antidots

29 Anamnese Welche OAK? Dosis? Letzte OAK-Einnahme? Nierenfunktion? Leberfunktion? Ko-Medikation? Akute neurologische Veränderungen?

30 VKA versus NOAK Phenprocoumon Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Zielsubstanz Vit-K-Epoxid- Reduktase Thrombin Faktor Xa Faktor Xa Faktor Xa Bioverfügbarkeit % % 50 % 62 % Max. Plasma- Spiegel 1 3 Tage 2 Std. 2-4 Std. 1-4 Std. 1-2 Std. Halbwertszeit ca. 150 Std Std Std Std Std. Renale Elimination 0 % 80 % 33 % 27 % 50 % Monitoring INR / Quick Nein Nein Nein Nein Connolly et al., NEJM 2009; Patel et al., NEJM 2011; Granger et al. NEJM 2011; Giugliano et al., NEJM 2013; Heidbuchel et al., Europace 2015.

31 Gerinnungsdiagnostik bei NOAK s Dabigatran aptt + Prothrombinzeit/ TPZ - INR - Dilutierte Thrombinzeit ++ Ecarin-Clotting-Time (ECT) ++ Anti-Faktor Xa-Aktivität - Mod. nach Heidbuchel, Europace 2015

32 Gerinnungsdiagnostik bei NOAK s Dabigatran Rivaroxaban aptt + - Prothrombinzeit/ TPZ - + INR - - Dilutierte Thrombinzeit ++ - Ecarin-Clotting-Time (ECT) ++ - Anti-Faktor Xa-Aktivität - ++ Mod. nach Heidbuchel, Europace 2015

33 Gerinnungsdiagnostik bei NOAK s Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban aptt Prothrombinzeit/ TPZ INR Dilutierte Thrombinzeit Ecarin-Clotting-Time (ECT) Anti-Faktor Xa-Aktivität Mod. nach Heidbuchel, Europace 2015

34 NOAKs und Niereninsuffizienz Estimated drug half lives and effect on AUC NOAC plasma concentrations in different stages of CKD compared to healthy controls Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban CrCl > 80 ml/min h 5 9 h (young) (elderly) 12 h h (51,65) CrCl ml/min ~ 17 h ~ 8.7 ~ 14.6 ~ 8.6 CKD Stages I and II (+ 50 %) (+ 44 %) (+16 %) (+ 32 %) CrCl ml/min ~ 19 h ~ 9.0 ~ 17.6 ~ 9.4 CKD Stage III (+ 320 %) (+ 52 %) (+ 29 %) (+ 74 %) CrCl ml/min ~ 28 h ~ 9.5 ~ 17.3 ~ 16.9 CKD Stage IV (+ 530 %) (+ 64 %) (+ 44 %) (+ 72 %) CrCl 15 ml/min No data CKD Stage V; off dialysis (+ 70 %) (+ 36 %) (+ 93 %) Modif. nach Heidbuchel, Europace 2015

35 Empfehlung der ESC (Vorhofflimmer-Leitlinie 2016) Patient mit aktiver Blutung Mechanische Kompression der Blutungsstelle Bestimmung/Überwachung des hämodynamischen Status, Gerinnungsparameter, Blutbild, Nierenfunktionsparameter Anamnese hinsichtlich OAK (letztmalige Einnahme/Dosis) VKA NOAK Modif. nach Kirchhof et al. Eur Heart J 2016;37:

36 Empfehlung der ESC (Vorhofflimmer-Leitlinie 2016) Patient mit aktiver Blutung Mechanische Kompression der Blutungsstelle Bestimmung/Überwachung des hämodynamischen Status, Gerinnungsparameter, Blutbild, Nierenfunktionsparameter Anamnese hinsichtlich OAK (letztmalige Einnahme/Dosis) VKA NOAK Gering Moderat - schwer Schwer oder lebensbedrohlich Modif. nach Kirchhof et al. Eur Heart J 2016;37:

37 Empfehlung der ESC (Vorhofflimmer-Leitlinie 2016) Patient mit aktiver Blutung Mechanische Kompression der Blutungsstelle Bestimmung/Überwachung des hämodynamischen Status, Gerinnungsparameter, Blutbild, Nierenfunktionsparameter Anamnese hinsichtlich OAK (letztmalige Einnahme/Dosis) VKA NOAK Absetzen des VKA bis INR < 2 Gering Zusätzlich symptomatische Therapie Volumenersatz Transfusion Behandlung der Blutungsursache Gabe von Vitamin K erwägen (1-10mg i.v.) Moderat - schwer PPSB und FFP erwägen Gabe von Thrombozyten erwägen Schwer oder lebensbedrohlich Modif. nach Kirchhof et al. Eur Heart J 2016;37:

38 Antagonisierung der VKA-Wirkung Type of reversal Approach Rapid (complete, within min.) Prothrombin complex concentrate plus IV vitamin K Fast (partial) Fresh frozen plasma Prompt (within 4-6 hours) IV vitamin K Slow (within 24 hours) Oral vitamin K Ultraslow (over days) Omit warfarin dose (no vitamin K) Modif nach Hanley, J Clin Pathol 2004;57:

39 Empfehlung der ESC (Vorhofflimmer-Leitlinie 2016) Patient mit aktiver Blutung Mechanische Kompression der Blutungsstelle Bestimmung/Überwachung des hämodynamischen Status, Gerinnungsparameter, Blutbild, Nierenfunktionsparameter Anamnese hinsichtlich OAK (letztmalige Einnahme/Dosis) VKA NOAK Absetzen des VKA bis INR < 2 Gering Zusätzlich symptomatische Therapie Volumenersatz Transfusion Behandlung der Blutungsursache Gabe von Vitamin K erwägen (1-10mg i.v.) Moderat - schwer PPSB und FFP erwägen Gabe von Thrombozyten erwägen Schwer oder lebensbedrohlich Modif. nach Kirchhof et al. Eur Heart J 2016;37:

40 Empfehlung der ESC (Vorhofflimmer-Leitlinie 2016) Patient mit aktiver Blutung Mechanische Kompression der Blutungsstelle Bestimmung/Überwachung des hämodynamischen Status, Gerinnungsparameter, Blutbild, Nierenfunktionsparameter Anamnese hinsichtlich OAK (letztmalige Einnahme/Dosis) VKA NOAK Absetzen des VKA bis INR < 2 Gering Nächste Gabe verschieben o. pausieren Zusätzlich symptomatische Therapie Volumenersatz Transfusion Behandlung der Blutungsursache Gabe von Vitamin K erwägen (1-10mg i.v.) Moderat - schwer Zusätzlich symptomatische Therapie Volumenersatz Transfusion Behandlung der Blutungsursache Gabe von orale Aktivkohle erwägen PPSB und FFP erwägen Gabe von Thrombozyten erwägen Schwer oder lebensbedrohlich Spezifisches Antidot erwägen, oder PPSB falls kein Antidot verfügbar Gabe von Thrombozyten erwägen Modif. nach Kirchhof et al. Eur Heart J 2016;37:

41 Empfehlung der EHRA Blutung unter NOAK-Therapie Anamnese: Wann letzte Einnahme? Labordiagnostik: Nierenfunktion, Blutbild Gerinnungsdiagnostik (zeitnah möglich?) Milde Blutung Moderate schwere Blutung Lebensbedrohliche Blutung Nächste Gabe aufschieben oder pausieren Co-Medikation überprüfen Modif. nach Heidbuchel, Europace Supportive Maßnahmen Mechanische Kompression Endoskopische Blutstillung bei GIB Chirurgische Hämostase Volumensubstitution (ggf Kolloide) Ggf. Erythrozytenkonzentrate FFP (als Plasmaexpander) Thrombozytenkonzentrate Bei OAK mit Dabigatran: Adäquate Diurese Hämodialyse erwägen Idarucizumab erwägen Spezifisches Antidot (nur für Dabigatran verfügbar) Idarucizumab Ansonsten Gabe von Gerinnungsfaktoren erwägen PPSB appsb Rekombinanter FVIIa

42 Idarucizumab (Praxbind ) Monoklonales Antikörper-Fragmentmit Bindet mit hoher Affinität an Dabigatran Non-kompetitive Bindung 5g i.v. (2x 2.5 g/50ml)

43 Prospektive Kohortenstudie (n=90) (RE-VERSE AD) Patienten mit schwerer Blutung Patienten mit Indikation zur dringlichen operativen bzw. interventionellen Versorgung Normalisierung der dtt in 98 % der Patienten Normalisierung der dtt in 93 % der Patienten Pollack et al. N Engl J Med 2015;373(6):

44 Spezifische NOAK-Antidots Substanz Ziel-Antikoagulanz(ien) Idarucizumab (Praxbind ) Dabigatran Andexanet alpha Direkte (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) und indirekte FXa-Inhibitoren (Fondaparinux, NMHs) Ciraparantag Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Argatroban, NMHs, UFHs, Fondaparinux Modif. Nach Ruff et al., Circulation 2016

45 Vielen Dank!