Orale Antikoagulation Praktische Aspekte. PD Dr. med. E. Bächli Medizinische Klinik, Spital Uster

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1 Orale Antikoagulation Praktische Aspekte PD Dr. med. E. Bächli Medizinische Klinik, Spital Uster

2 Orale Antikogulation Vitamin K-Antagonisten Woher kommen die VKA? Wie wirken VKA? Wie kontrolliert man Ihre Wirkung? Wann blutet es? Wie dosiert man es? Welche Interaktionen muss ich kennen? Wie hebe ich es auf? something new

3 Woher kommt die Idee der Vitamin K-Antagonisten? (VKA)

4 Frage: Wie wurden die VKA entwickelt? A: VKA sind seit dem Mittelalter bekannt. B: VKA sind eine veterinärmedizinische Errungenschaft. C: VKA sind seit 1935 bekannt. D: VKA sind tierischen Ursprungs.

5 Vitamin K-Antagonisten Melilotus officinalis gelber Steinklee sweet clover disease Blutungsneigung bei Kühen

6 1939 Extraktion von dicoumarol aus dem gelben Steinklee WARFarin : Wisconsin Alumni Research Foundation Landwirtschaftliche Forschungsanstalt in Wisconsin, USA

7 Warfarin (Coumadin)

8 1938: Armand Quick beschreibt den Quick-Test Warfarin beeinflusst den Quick-Test 1945: Präsident Eisenhover erlitt einen Herzinfarkt Behandlung des Präsidenten mit dem Rattengift Warfarin

9 Lösung A: VKA sind seit dem Mittelalter bekannt. B: VKA sind eine veterinärmedizinische Errungenschaft. C: VKA sind seit 1935 bekannt. D: VKA sind tierischen Ursprungs.

10 Wie wirken die Vitamin K-Antagonisten (VKA)?

11 Frage: Wie wirken VKA? A: Sie hemmen die Vitamin K-Reduktase. B: Sie hemmen den enterohepatischen Kreislauf des Vitamin K. C: Sie hemmen gewisse Cytochrom P450 Eiweisse. D: Sie hemmen direkt die y-carboxylierung von Gerinnungsfaktoren.

12 Vitamin K- Antagonisten Marcoumar Phenprocoumon Warfarin Coumadin t½ 36h t½ 168h Sintrom Acenocoumarol t½ 24h

13 Leber Vitamin K- Reduktase ox. Vitamin K Vitamin K- Antagonisten red. Vitamin K Hypofunktionale FX, FIX, FVII, FII, PC, PS, PZ Vit. K abh. Carboxylase γ-carboxylierte FX, FIX, FVII, FII, PC, PS, PZ

14 Frage: Wie wirken VKA? A: Sie hemmen die Vitamin K-Reduktase. B: Sie hemmen den enterohepatischen Kreislauf des Vitamin K. C: Sie hemmen gewisse Cytochrom P450 Eiweisse. D: Sie hemmen direkt die y-carboxylierung von Gerinnungsfaktoren.

15 Wie kontrolliert man die Wirkung der VKA?

16 Frage: Wie kontrolliert man? A: Man kontrolliert ca. alle 4 Monate den Quick-Test. B: Die OAK ist am besten eingestellt beim Hausarzt. C: Der beste Test zur Kontrolle ist der Quick-Test (INR). D: Der INR sollte >50% der Fälle im therap. Bereich sein.

17 Quick-Test (%); INR Tissue Factor (Gewebefaktor) Phospholipide Ca2+ Vitamin K abh. Gerinnungsfaktoren (FII; FVII; FX; FIX PC, PS) Plasma: FVII FX FII FV Fibrinogen Messung der Zeit zur Bildung von Fibrin: %; sec. INR

18 Gerinnungssystem Gefässwand Monozyten VKA Leber Vitamin K Aktivierte Blutplättchen Blutplättchen

19 Frage: Wie kontrolliert man? A: Man kontrolliert ca. alle 4 Monate den Quick-Test B: Die OAK ist am besten eingestellt beim Hausarzt. C: Der beste Test zur Kontrolle ist der Quick-Test (INR). D: Der INR sollte >50% der Fälle im therap. Bereich sein.

20 Wann blutet es unter OAK?

21 Frage: Wann blutet es? A: Erst relevant (major) bei einem INR >10. B: Blutungsrisiko ist im ersten Jahr der OAK am höchsten. C: Patienten >80 Jahre dürfen nicht antikoaguliert werden. D: Bei jedem INR und das Verhältnis ist linear.

22 Blutungen und hoher INR Lancet 1996; 348:423

23 Blutungen und tieferer INR Blutungsrisiko Thromb Haemost 2004;2: 1034

24 Risikopatienten und Blutungen Thromboserisiko

25 Riete Index (venöse TE) Punkte Rezente klinisch relevante Blutung 2 Kreatinin >105 µmol/l (1.2 mg/dl) 1.5 Anämie (Hb <12g/dL) 1.5 Malignom 1 Symptomatische Lungenembolie 1 Alter > 75y 1 Blutungen/3 Mt O Punkte 0.3% (1.2%/Jahr) 1-4 Punkte 2.8% >4 Punkte 6.3% (29%/Jahr) Thromb Haemost 2008; 100:26

26 HEMORR2HAGES (Vorhofflimmern) Status nach rezenter Blutung 2 Hepatic (Lebererkrankung) 1 Niereninsuffizienz 1 Ethanol-abusus 1 Malignom 1 Older (Alter>75y) 1 Reduced platelet/tc-funktionsstörung 1 unkontrollierte Hypertonie 1 Anämie 1 Genetische Faktoren (Cyp 2C9) 1 excessive Sturzrisiko 1 Stroke 1 Am Heart J :

27 Hosp. wegen Blutung HEMORR2HAGES (Vorhofflimmern) pro 100 py 0 Punkte Punkte Punkte Punkte Punkte 10.4 >5 Punkte 12.3

28 Vorhofflimmern: CHAD2-Score Risikofaktoren Punkte Herzinsuffizienz (CHF) 1 Hypertonie 1 Alter>75 Jahre 1 Diabetes mellitus 1 Status nach Stroke/TIA 2 Embolierisiko: 0 Punkte 2% 6 Punkte 18% 1 Pt: Aspirin 1 Pt: OAK BR: 8.4%/100py (3 Punkte)

29 Zeit und Blutungsrisiko Blutungsrisiko bei INR % pro Monat im ersten Monat der OAK 0.8% pro Monat im ersten Jahr 0.3% pro Monat >1 Jahr Blutungen 3% pro Patientenjahr davon 20% tödlich, d.h. 0.6% fatale Blutungen pro Patientenjahr Chest : 457

30 Patientenschulung Patienten >80y: Risikofaktor für Blutung: Keine Information zur OAK (OR 8.8) Polymedikation (OR 6) INR >3 (OR 1.08) Arch Intern Med : 2044

31 Frage: Wann blutet es? A: Erst relevant (major) bei einem INR >10. B: Blutungsrisiko ist im ersten Jahr der OAK am höchsten. C: Patienten >80 Jahre dürfen nicht antikoaguliert werden. D: Bei jedem INR und das Verhältnis ist linear.

32 Wie beginnt man mit einer Therapie mit Phenprocoumon?

33 Frage: Wie beginnen mit der OAK? A: Mit 3 Tbl, dann 2 Tbl, dann 1 Tbl. und anschl. nach INR. B: Mit 2 Tbl, dann 2 Tbl und 1 Tbl; je nach Alter/Ethnie. C: Mit Heparin/LMWH bis der erste INR therapeutisch ist. D: Mit 1 Tablette pro Tag bis INR therapeutisch.

34 Wie beginnen mit der OAK? Marcoumar (Phenprocoumon): mit stabiler Dosis beginnen z.b. 2 Tbl. / 2 Tbl. / 1 Tbl. z.b. 1.5 Tbl. / 1.5 Tbl. / 1 Tbl. t1/2 FVII: kurz t1/2 FII: 3 Tage VKA-abhängige Protein C / Protein S Proteine C/S haben eine kürzere t½ im Vergleich zu FII Immer mit Heparin beginnen: VTE: 5 Tage therapeutische Dosis eines Heparin (UFH/LMWH) 2 aufeinander folgende INR-Werte im therapeutischen Bereich innert mind. 48 h

35 Phenprocoumon-induzierte Hautnekrose

36 VKORC und Cyp 2C9 Polymorphismen und Phenprocoumon VKORC1: Vitamin K Epoxid Reduktase Complex 1 Promotermutation: verminderte Aktivität: Reduktion der Erhaltungsdosis (ED) um 25-50% Präv. Europäer: 60%; 90% Asiaten 3 UTR Mutation: vermehrte Aktivität: Erhöhung der ED Präv. Europäer: 40% heterozygot (15% homozygot) CYP 2C9*2; CYP 2C9*3 geringere ED bei ca. 30% der Europäer

37 VKORC und Cyp 2C9 Polymorphismen und Phenprocoumon/Warfarin(Coumadin) CYP 2C9* VKCOR CC VKCOR CT VKCOR TT 1/1 3 / 7 2.2/5 1.5/3 1/ / / / /3 2/2 1.5/1.5 1/1 durchschnittliche Erhaltungsdosis in mg

38 Frage: Wie beginnen mit der OAK? A: Mit 3 Tbl, dann 2 Tbl, dann 1 Tbl. und anschl. nach INR. B: Mit 2 Tbl, dann 2 Tbl. und 1 Tbl; je nach Alter/Ethnie. C: Mit Heparin bis der erste INR therapeutisch ist. D: Mit 1 Tablette pro Tag bis INR therapeutisch.

39 Welche Interaktionen sollte ich kennen, wenn ich Phenprocoumon verschreibe?

40 Frage: Was interagiert mit VKA? A: Coenzyme Q10 vermindert die Wirkung von VKA. B: Knoblauch ist antifibrinolytisch. C: Hyperikum hat keinen Effekt auf die OAK. D: Bactrim interagiert als einziges Antibiotikum nicht mit der OAK.

41 Interaktionen: verminderter INR P450 Cyp 2C9/3A4 Azathioprin Azathioprin Antiepiletika: Antiepiletika: - Carbamazepin Carbamazepin - Phenobarbital Antibiotika: - Rifampicin Rifampicin Haldperidol Haldperidol

42 Interaktionen: erhöhter INR P450 Cyp 2C9/3A4 Diclofenac Paracetamol Diclofenac Allupurinol Paracetamol Aspirin Allopurinol Aspirin Amiodaron Amiodaron Clopidogrel Clopidogrel PPI PPI SSRI SSRI AB: Antibiotika Ciprofloxacin Ciprofloxacin Cephalosporine Cephalosporine Makrolide Metronidazol Sulfamethoxazol/ Baktrim Trimethoprim Onkologika: Onkologika: Tamoxifen Tamoxifen 5-FU 5-FU

43 Kräuter/Nahrungsergänzungsmittel und Phenprocoumon Hyperikum Coenzym Q10 INR vermindert

44 Kräuter/Nahrungsergänzungsmittel und Phenprocoumon Engelswurz Moosbeere/ Cranberry INR erhöht

45 Kräuter/Naturheilmittel und Gerinnung (Beispiele) Antikoagulierende Effekte: Luzerne, Paprika, Sellerie, Petersilie, Meerrettich Antiaggregatorische Effekte: Löwenzahn, Lakritze, Knoblauch, Ginseng, Ginko, Papel, Spierstrauch, Espe, Nelke.. Fibrinolytische Eigenschaften: Paprika (Capsicum), Zwiebel, Knoblauch, Ginseng Prokoagulatorische Effekte: Mistel, Schafgarbe..

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47 Frage: Was interagiert mit VKA? A: Coenzyme Q10 vermindert die Wirkung von VKA B: Knoblauch ist antifibrinolytisch. C: Hyperikum hat keinen Effekt auf die OAK. D: Baktrim interagiert nicht mit der OAK

48 Wie hebe ich die OAK auf bei entgleistem INR?

49 Frage: wie hebe ich die OAK auf? A: OAK sollte immer ausgeschlichen werden B: OAK Stopp und Vitamin K für 3 Tage po. C: bei INR von 7 einfach 2 Dosen weglassen D: bei einem INR von 4 reduziere ich die Wochendosis

50 Mechanismen der Aufhebung der VKA ox. Vitamin K Vitamin K- Reduktase Vitamin K- Antagonisten red. Vitamin K Vitamin K Hypofunktionale Ersatz der FX, FIX, FVII, FII, PC, PS,PZ hypofunktionalen Faktoren FFP Beriplex (FVIIa) Vit. K abh. Carboxylase γ-carboxylierte FX, FIX, FVII, FII, PC, PS,PZ

51 Entgleister INR ohne Blutungen: INR 4-5: nihil, Wochendosis reduzieren INR 5-9: 3-5 mg Kanavit/Ka-Vit po. mit Blutungen: Konakion 10 mg po.: Anstieg innert 6-12 h Konakion 10 mg iv.: Anstieg innert 4-6 h FFP: ml/kg KG iv.: Anstieg sofort (Auftauzeit ) Beriplex iv: Vitamin K abh. Faktoren und PS/PC cave: t½ Marcoumar 168h vs. Vitamin K 24h dh. Ka-Vit/Konakion für eine Woche po./iv.

52 Frage: wie hebe ich die OAK auf? A: OAK sollte immer ausgeschlichen werden B: OAK stopp und Vitamin K für 3 Tage po. C: bei INR von 7 einfach 2 Dosen weglassen D: bei einem INR von 4 reduziere ich die Wochendosis

53 something new? neue orale Präparate Xarelto (Rivaroxaban) in der CH zugelassen für TP nach Hüft und Knieoperation Pradaxa (Dabigatran) Rely-Studie im NEJM (2009; 361: 1139)

54 intravenös Bivalirudin (Angiox ) Lepturidin (Refludan ) Argatroban (Argatra ) orale Form: Dabigatran (Pradaxa ) UFH LMWH Fondaparinux (Arixtra ) Orale FXa Hemmer Rivaraxobam (Xarelto ) Apixaban Betrixaban Tranexamsäure (Cyclocapron ) Aprotinin (Trasylol )

55 Xarelto (Rivaroxaban) Oraler und direkter Faktor-Xa-Inhibitor Hohe orale Bioverfügbarkeit (80-100%) Unmittelbare Wirkung: C max = 2-4 h (ähnlich wie NMH) Halbwertszeit: 5-9h (bei älteren Patienten: h) niedriges Akkumulationspotenzial Dualer Modus der Elimination 1/3 renale Elimination 2/3 Metabolisierung durch die Leber

56 Xarelto (Rivaroxaban)

57 5 Wochen postoperativ

58 Fragen?