Das Gerinnungssystem und Medikamente - was wirkt wo?

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1 Das Gerinnungssystem und Medikamente - was wirkt wo? INRswiss-Tag Dr. med. MD PhD L. Kopfstein FMH Hämatologie Oberärztin Spital Limmattal Dr. med. K. Casauro FMH Hämatologie und Innere Medizin Oberärztin Spital Männedorf

2 πάντα ῥεῖ panta rhei alles fliesst Heraklit von Ephesos ( v. Chr) nach Hendrick ter Brugghen

3 Die 2 Blutgefässysteme Arterien Venen Bilder: epfl.ch

4 Die 2 Blutgefässysteme Arterien Venen Venen Bilder: epfl.ch

5 Blutstillung (Hämostase) Gerinnselbildung = Hämostase Haĩma: griechisch für Blut Stásis: griechisch für Stillstand

6 Blutstillung (Hämostase) Bilder: adaptiert nach getty images

7 Blutstillung (Hämostase) Bilder: adaptiert nach getty images

8 Gleichgewicht der Blutstillung Gerinnselbildung/ Hämostase Gerinnselauflösung Plasmin

9 Gleichgewicht der Blutstillung Gerinnselbildung/ Gerinnselbildung Hämostase Gerinnselauflösung Gerinnselauflösung Plasmin Thromboseneigung

10 Virchow sche Trias Stase Thrombose Gefässwand schaden Blutklebrigkeit Rudolf Virchow,

11 Thrombosen im arteriellen System Stase Thrombose Gefässwand schaden Blutklebrigkeit

12 Thrombosen im arteriellen System Bilder: Mayo Foundation for Medical Education

13 Thrombosen im arteriellen System Herzinfarkt Streifung, Schlaganfall (Hirninfarkt) Verschluss im Auge (Zentralarterienverschluss) Verschluss von Darmarterien (Mesenterialinfarkt) Verschluss von Nierenarterien Arterienverschluss an Fingern oder Zehen Verschluss von Arterien theoretisch in jedem Organsystem möglich

14 Thrombosen im venösen System Stase Thrombose Gefässwand schaden Blutklebrigkeit

15 Thrombosen im venösen System Beinvenenthrombosen Lungenembolie Armvenenthrombosen Lebervenenthrombosen Verschluss von Venen in theoretisch jedem Organsystem möglich

16 Gleichgewicht der Blutstillung Gerinnselbildung Gerinnselauflösung Plasmin

17 Gleichgewicht der Blutstillung Gerinnselbildung Gerinnselauflösung Plasmin

18 Ansatzpunkte anti-thrombotischer Prophylaxe/ Behandlung Verminderung/ Vermeiden von Risikofaktoren (Rauchen, hoher Blutdruck, hohes Cholesterin, Diabetes, Blutstau/ Stase, Turbulenzen im Blutstrom, gewisse Blutkrankheiten etc.) Plättchenhemmer (Thrombozytenaggregationshemmer) Gerinnungshemmer (Antikoagulantien) Fibrinauflösende Medikamente (Fibrinolytika)

19 Ansatzpunkte anti-thrombotischer Prophylaxe/ Behandlung Verminderung/ Vermeiden von Risikofaktoren (Rauchen, hoher Blutdruck, hohes Cholesterin, Diabetes, Blutstau/ Stase, Turbulenzen im Blutstrom, gewisse Blutkrankheiten etc.) Plättchenhemmer (Thrombozytenaggregationshemmer) Gerinnungshemmer (Antikoagulantien) Fibrinauflösende Medikamente (Fibrinolytika)

20 Thrombozyten Bildung im Knochenmark, Lebensdauer ca. 10 Tage Erkennen Verletzung in Gefässwand first aid Anlagerung an verletzte Stelle und Aktivierung Formveränderung, Freilassen von Aktivatoren (ADP, TxA2, Epinephrin, Thrombin) > Aktivieren weiterer ruhender Thrombozyten Bereitstellen/ Aktivieren von Oberflächenrezeptoren ( Anker ), Anlagerung an Gefässwand (Adhäsion) und aneinander (Aggregation) > provisorisches Gerinnsel Aktivierung des Gerinnungssystems

21 Ausgewählte Rezeptoren für Aktivierung/ Anlagerung TXA 2 Thrombin ADP vw-faktor PAR1 TPa COX-1 P2Y 12 GP Ia GP VI Plättchen GP IIb-IIIa Plättchen GP IIb-IIIa Kollagen (in verletzter Gefässwand exponiert) Fibrinogen Gefässwand GP Ib-IX-V vw-faktor

22 Thrombozytenaggregationshemmer: blockieren Rezeptoren/ Signalwege der Thrombozyten TXA 2 Acetylsalicylat (Aspirin ) ADP X X COX-1 P2Y Plättchen 12 X GP IIb-IIIa Cangrelor (Kengrexal ) Clopidogrel (Plavix ) Prasugrel (Efient ) Ticagrelor (Brilique ) Abciximab (Reopro ) Eptifibatid (Integrilin ) Tirofiban (Aggrastat ) X X Plättchen GP IIb-IIIa Gefässwand

23 Thrombozytenaggregationshemmer: blockieren Rezeptoren/ Signalwege der Thrombozyten TXA 2 Cangrelor (Kengrexal ) Clopidogrel (Plavix ADP ) Prasugrel (Efient ) Ticagrelor (Brilique X ) X COX-1 P2Y Plättchen 12 X GP IIb-IIIa andere Medikamente können über diese/ andere Plättchen X Mechanismen Plättchenfunktion zusätzlich GP IIb-IIIa beeinträchtigen Abciximab (Schmerzmittel, (Reopro ) Medikamente gegen Eptifibatid Depression (Integrilin etc.) ) Tirofiban (Aggrastat ) Acetylsalicylat (Aspirin )! berücksichtigen sofern bereits Therapie mit Plättchenhemmer oder Antikoagulation erfolgt Gefässwand

24 Thrombozytenaggregationshemmer Wirkung im arteriellen System (Thrombozyten sind Hauptakteure bei arteriellen, weniger bei venösen Thromboembolien) Je nach Substanz reversible oder irreversible, schwache oder starke Hemmung der Plättchenfunktion ( Qualität ), im Normalfall kein Einfluss auf Quantität Halbwertszeiten unterschiedlich: Bei reversibler Hemmung Stunden bis Tage Bei irreversibler Hemmung entsprechend Lebenszeit der Plättchen ca. 1 Woche Absetzen vor Interventionen sofern aus medizinischer Sicht nötig: Aspirin cardio, Plavix etc.: ASS 10d, Plavix 5-7d etc. Rheumamittel = NSAR (z.b. Ponstan, Voltaren, Irfen etc.): 1-3 Tage NSAR: nicht steroidale Antirheumatika

25 Thrombozytenaggregationshemmer: Gegenmittel? Kein spezifisches Gegenmittel Beheben der Blutungsursache; bei schweren Blutungen: Transfusion von Spender-Thrombozyten (können jedoch auch durch immer noch zirkulierenden Thrombozytenaggregationshemmer gehemmt werden) Optimierung des Gerinnungssystems z.b. durch Gabe von Gerinnungsfaktoren nach Bedarf (Verbrauch bei massiver Blutung)

26 Ansatzpunkte anti-thrombotischer Behandlung Verminderung/ Vermeiden von Risikofaktoren (Blutstau/ Stase, Turbulenzen im Blutstrom, gewisse Blutkrankheiten, Rauchen, hoher Blutdruck, hohes Cholesterin, Diabetes, etc.) Plättchenhemmer (Thrombozytenaggregationshemmer) Gerinnungshemmer (Antikoagulantien) Fibrinauflösende Medikamente (Fibrinolytika)

27 Gerinnungssystem - Gerinnungsfaktoren Produktion in der Leber, F II, VII, IX, X Vitamin K-abhängig Meist Serinproteasen, stetige Zirkulation im Blut in inaktiver Form Adaptiert aus Pearsons Education Inc.; *Synthese Vitamin K-abhängig; + Faktorennummer nicht mehr gebräuchlich (entspricht Faktor V)

28 Gerinnungssystem - Gerinnungsfaktoren Aktivierung der Gerinnungsfaktoren durch - Gefässverletzung Verletzung - Kontakt mit fremder Oberfläche - aktivierte Thrombozyten etc.! kaskadenförmige Aktivierung weiterer Gerinnungsfaktoren durch Spaltung! Bildung des körpereigenen Klebstoffes Fibrin > Stabilisierung des Thrombozytenpfopfes > definitives Gerinnsel Fibrin

29 Gerinnungssystem aptt Intrinsischer Weg XII X Verletzung VII Extrinsischer Weg PT (INR/ Quick) Gemeinsame Endstrecke Prothrombin (II) Thrombin (IIa) Fibrinogen (I) Fibrin (Ia) TZ

30 Gerinnungssystem aptt Intrinsischer Weg Gemeinsame Endstrecke XII XI XIIa IX XIa VIII Protein C, Protein S IXa VIIIa V Va Prothrombin (II) X Xa Fibrinogen (I) Verletzung VIIa Thrombin (IIa) VII Antithrombin Fibrin (Ia) Extrinsischer Weg PT (Quick) TZ

31 Gerinnungshemmer via VKORC1 und g-cooh an Gla-Domäne Indirekt via Antithrombin am aktiven Zentrum Heparin Heparinoid + AT Direkt am aktiven Zentrum II, VII, IX, X AT IIa, Xa g-cooh IIa, Xa AT Vitamin K Antagonisten Heparine Heparinoide Hirudine DOAKs Pentasaccharid-Struktur; AT: Antithrombin

32 Vitamin K-Antagonisten Vitamin K Stoffwechsel Angriffspunkt der Vitamin K-Antagonisten in der Leber: Phenprocoumon (Marcoumar ) Acenocoumarol (Sintrom ) VKORC1 Aktivierbar II, VII, IX, X Inaktiv II, VII, IX, X

33 Indirekte Gerinnungshemmer: Vitamin K-Antagonisten Wirkmechanismus und Gegenmittel Verminderte Produktion aktivierter Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X sowie der Gerinnungsinhibitoren Protein C und Protein S Gegenmittel: Vitamin K (Konakion ), Konzentrat II, VII, IX, X (Beriplex ) Intrinsischer Weg XII XI XIIa XIa IX VIII IXa VIIIa Phenprocoumon (Marcoumar ) Acenocoumarol (Sintrom ) X VIIa VII Extrinsischer Weg Protein C, Protein S Gemeinsame Endstrecke V Va Prothrombin (II) Xa Fibrinogen (I) Thrombin (IIa) Fibrin (Ia)

34 Indirekte Gerinnungshemmer: Heparine/Heparinoide Wirkmechanismus UFH/ NMH: GAG -Extrakte aus Schweinedarm, Rinderlunge; Herstellung von NMH aus UFH Fondaparinux: künstlich hergestellt Heparin Heparinoid + AT Pentasaccharid-Struktur bindet AT und verstärkt dessen inaktivierende Wirkung auf Xa und IIa 1000x AT Für Bindung und Inaktivierung gewisse Länge nötig: 5 MS für Xa, 18 MS für IIa UFH (ca. 40 MS): hemmt Xa und IIa NMH (ca. 15 MS): hemmen v.a. Xa Fondaparinux (5 MS): hemmt ausschliesslich Xa IIa, Xa AT UFH: unfraktioniertes Heparin; NMH: niedermolekulares Heparin; GAG: Glycosaminoglycan; AT: Antithrombin; MS: Monosaccharid; Pentasaccharid-Struktur

35 Indirekte Gerinnungshemmer: Heparine/Heparinoide Wirkmechanismus, Gegenmittel UFH: Protamin (ca. 1mg/ 100 E Heparin) NMH, Fondaparinux: modifiziertes Xa-Protein Andexanet alpha (noch keine Zulassung) Heparin (Liquemin ) Intrinsischer Weg XII XI XIIa IX XIa VIII IXa VIIIa Dalteparin (Fragmin ), Nadroparin (Fraxiparin ), Enoxaparin (Clexane ) X Fondaparinux (Arixtra ) VIIa VII Extrinsischer Weg Gemeinsame Endstrecke Xa V Va Antithrombin Prothrombin (II) Thrombin (IIa) Fibrinogen (I) Fibrin (Ia)

36 Direkte Gerinnungshemmer: direkte Xa-Inhibitoren Wirkmechanismus und Gegenmittel Hemmen direkt aktivierten Faktor X Gegenmittel: modifiziertes Xa-Protein Andexanet alpha (noch nicht zugelassen) Xa Intrinsischer Weg Gemeinsame Endstrecke XII XI XIIa XIa IX IXa X VIII VIIIa Xa Xa V Va VII VIIa Rivaroxaban (Xarelto ) Prothrombin (II) Thrombin (IIa) Fibrinogen (I) Fibrin (Ia) Extrinsischer Weg Apixaban (Eliquis ) Edoxaban (Lixiana )

37 Direkte Gerinnungshemmer: direkte IIa-Antagonisten Wirkmechanismus, Gegenmittel Hemmen direkt aktivierten Faktor II (= Thrombin), hemmen hierüber auch Thrombozyten Gegenmittel: mak Idarucizumab (Praxbind CH: zugelassen) IIa Intrinsischer Weg Gemeinsame Endstrecke XII XI XIIa XIa IX IXa X VIII VIIIa Xa Xa V Va VII VIIa Dabigatran (Pradaxa ) Prothrombin (II) Thrombin (IIa) Fibrinogen (I) Fibrin (Ia) Extrinsischer Weg

38 Thrombozytenaggregationshemmer (TZA), orale Antikoagulantien (OAK) Absetzen vor Operation ja oder nein? > Je nach Thromboserisiko ohne TZA/ OAK und Blutungsrisiko des Eingriffs Thromboserisiko des Patienten niedrig hoch Blutungsrisiko des Eingriffs niedrig hoch Absetzen/ Bridging oder weitergeben Absetzen/ Bridging oft weniger gefährlich als weitere Gabe Absetzen/ Bridging oft gefährlicher als weitere Gabe Sowohl absetzen/ Bridging als auch weitere Gabe gefährlich

39 Keep the balance... Danke für Ihre Aufmerksamkeit!