Behandlung von Risikoschwangerschaften

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1 Originalarbeit 7 Behandlung von Risikoschwangerschaften Kiesewetter H 1 ; Becker R 2 ; Breitkopf M 2 ; Baumgarten S 2 ; Halis G 2 ; Höhne A 2 ; Jantke A 2 ; Kießling-Rau C 2 ; Kuhlmann K 2 ; Kunert S 2 ; Entezami M 2 ; Peet DJ 2 ; Reißig M 2 ; Ristau B 2 ; Schmidt FP 2 ; Sydow P 2 ; Tabor-Wessel P 2 ; Yüksel E 2 ; Duncker R 4 ; Münchow R 5 ; Röding A 6 ; Clausnitzer S 3 ; Giers FH 3 ; Hubatsch M 3 ; Maas S 3 ; Moeller K-T 3 ; Stellmacher A 3 ; Zöllner M 3 1 MVZ Hämostaseologicum; Berlin; 2 Praxen in Berlin; 3 Praxen in Potsdam; 4 Praxis in Trebbin; 5 Praxis in Werder; 6 Praxis in Nauen Schlüsselwörter Risikoschwangerschaft, Heparin, Aspirin, Prednisolon, Lebendgeburten Korrespondenzadresse Univ.-Prof. Dr. Dr. Holger Kiesewetter MVZ Hämostaseologicum Mohrenstraße 6, Berlin Tel. 030/ Info@haemostaseologicum.com Zusammenfassung Einleitung: Die Wirksamkeit einer Therapie mit Certoparin, auch in Kombination mit Aspirin und Prednisolon, bei Risikoschwangerschaften wurde prospektiv untersucht. Methode: Die Daten von 616 Schwangerschaften wurden analysiert. 238 Patienten injizierten nur Mono Embolex 3000, 239 Patienten nur Mono Embolex Patienten injizierten Mono Embolex 8000 und nahmen Aspirin mg, 60 Mono Embolex 3000 und Aspirin mg täglich. 30 Patientinnen nahmen ASS mg, Prednisolon 2,5 5 mg und 17 injizierten Mono Embolex 8000, 13 Mono Embolex 3000 täglich mit Beginn der Schwangerschaft. Die Zielvariable war die Lebendgeburtenrate. Bevor Aspirin gegeben wurde, wurde der HPA- Status gemessen. War die schwangere Frau HPA-1a oder -5b negativ, wurde der HPA-Status des Partners gemessen. Bei HPA-negativen Müttern und HPA-positiven Vätern wird auf HPA-Antikörper nach der 16. SSW getestet. Ergebnisse: Bei Einsatz von Heparin mit Beginn der Schwangerschaft wird eine Lebendgeburtenrate von 95 % erreicht. Bei Risikoschwangerschaften mit Einsatz von Heparin und Aspirin vor der 17. SSW wird eine Lebendgeburtenrate von 100 % erreicht. Bei Patientinnen, die unter niedermolekularem Heparin (NMH) einen Abort erlitten und deshalb die Dreierkombination erhielten, wurde eine Lebendgeburtenrate von 87 % erreicht. Die Lebendgeburtenraten sind unabhängig vom thrombophilien Status. Der HPA-Status von 139 Patientinnen wurde untersucht. Bei einer HPA-1a negativen und 3 HPA-5b negativen Frauen trat eine Immunisierung auf, aber die Thrombozytenzahl des Feten war nicht relevant reduziert. 3,3 % hatten eine lokale allergische Reaktion und 0,5 % eine leichte Blutung. Schlussfolgerung: Certoparin, Aspirin und Prednisolon sind sichere Medikamente zur Verhinderung von Schwangerschaftskomplikationen. Keywords Risk pregnancies, heparin, aspirin, prednisolone, life birth rate Summary Introduction: The efficacy of a therapy with certoparin, also in combination with aspirin Zitierweise des Beitrages/Cite as: Treatment of high risk pregnancies Phlebologie 2015; 44: 7 12 DOI: Eingereicht: 03. September 2014 Angenommen: 10. Dezember 2014 English version available at: and predinisolone, in high-risk pregnancies has been examined prospectively. Methods: Data of 616 pregnancies have been analyzed. 238 patients injected Mono Embolex 3000, 239 patients Mono Embolex 8000 only. 62 patients injected Mono Embolex 8000 and took aspirin mg daily, 60 Mono Embolex 3000 and aspirin mg daily. 30 patients took aspirin mg, prednisolone mg and 17 injected Mono Embolex 8000, 13 Mono Embolex 3000 daily from the start of their pregnancy. The target variable was the life birth rate. When given aspirin the HPA-status of the partner is measured if the pregnant woman is negative for HPA 1a or 5b. In HPA-negative mothers and HPA-positive fathers a test for HPA-antibodies is performed posterior week 16. Results: Applied early, a mean life birth rate of 95 % has been achieved in the monotherapy with Mono Embolex. Where heparin and aspirin were applied before pregnancy week 17, a life birth rate of 100 % was achieved. In patients with a combination of aspirin and prednisolone a life birth rate of 87 % was achieved. Considering the life birth rate the status of thrombophilia gene-polymorphisms is irrelevant. The HPA-status was examined in 139 patients. In one of the HPA 5a-negative and 3 of the HPA 5b-negative women an immunization occurred but the platelet count of the fetus was not decreased. 3.3 % showed local allergic reaction and 0.5 % slight bleeding. Conclusion: Certoparin, aspirin and prednisolone are safe drugs to increase life birth rate. Schattauer 2015 Phlebologie 1/2015

2 8 H. Kiesewetter et al.: Optimierte Behandlung von Risikoschwangerschaften Tab. 1 Alter Raucher Epidemiologische Daten Mindestens 2 Aborte (Früh-/Spät-) Frühaborte Spätaborte Schwangerschaftskomplikationen* in dieser Schwangerschaft in der vorherigen Schwangerschaft *Hinweis auf erhöhte Wahrscheinlichkeit von Komplikationen, ** eingeschränkte oder pathologische uterine Perfusion, *** 68 beidseits, 30 einseitig Risikoschwangerschaften sind relativ häufig, da bei Entbindungen pro Jahr in Deutschland fast 5 % der Schwangeren rezidivierende Aborte und bis zu 8 % Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie, HELLP-Syndrom, Plazentainsuffizienz mit Wachstumsretardierung oder vorzeitige Plazentalösung erleiden (42, 51). Tab. 2 Behandlungsgruppen Aborte ohne Thrombophilie (n=238) Aborte mit idiopathischen Thrombosen in der Vorgeschichte (n=35) Aborte mit Thrombophilie* (mehr als 5-fach erhöhtes Thromboserisiko; (n=204) Aborte unter Heparin (n=30) Notches** Schwangerschaftskomplikationen (n=36) und Notches** (n=98), Plazentainsuffizienz (n=7, [jetzt 3/vorher 4]), Wachstumsretardierung (n=11, [2/9]), Gestationshypertonie (n=13, [0/13]), Gestationsdiabetes (n=5, [2/3]) Plazentainsuffizienz Wachstumsretardierung Gestationshypertonie Gestationsdiabetes Plazentainsuffizienz Wachstumsretardierung Gestationshypertonie 33,2 (18 46 Jahre) *** Bei Frauen mit rezidivierenden Aborten kann eine systemische inflammatorische Immunantwort auftreten, die Trophoblasten-Infiltration in die Gefäßwand der uterinen Gefäße gestört sein oder es können vermehrt vaskuläre Thromben in der Plazenta nachgewiesen werden; dies alles kann ursächlich für den Abort sein (10, 33, 41) Dosierung A: Start bis 5. SSW (n=119) bzw. zwischen 5. und 8. SSW (n=119) Dosierung B: Start bis zur 5. SSW (n=28) bzw. zwischen 5. und 8. SSW (n=7) Dosierung B: Start vor 5. SSW (n=94) bzw. zwischen 5. und 8. SSW (n=110) Dosierung C: Start 2 Tage vor dem Eisprung bzw. mit Beginn der Schwangerschaft (n=13) Dosierung D: Start 2 Tage vor dem Eisprung bzw. mit Beginn der Schwangerschaft (n=17) Dosierung E: Start in der Regel zwischen der 14. und 17. SSW (n=60) Dosierung F: Start in der Regel zwischen der 8. und 17. SSW (n=62) *(Thrombophilie: Faktor-V-Leiden, Faktor-II-20210, FSAP-, Fibrinogen-alpha-Mutation, APA-Syndrom, Protein-C-, -S-, -Z-Mangel, Antithrombin-Mangel), ** Hinweis auf erhöhte Wahrscheinlichkeit von Komplikationen Zudem ist der Nikotinabusus als eigenständiger Risikofaktor identifiziert worden (34). Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.v. empfiehlt in ihren Leitlinien (1), für die Prävention der Präeklampsie und Wachstumsretardierung die Einnahme von 100 mg ASS ab der Frühschwangerschaft. Hiervon profitieren insbesondere Frauen mit schwerer Präeklampsie in der Vorgeschichte. Mit der ASS-Einnahme sollte spätestens in der 16. SSW begonnen werden (4, 17, 49). Unter ASS ist bei ausreichender Sicherheit mit einem um ca. 20 % verminderten Präeklampsierisiko und einer Reduktion der perinatalen Mortalität um 16 % zu rechnen (4, 8, 9, 12, 26, 46, 47, 49, 54). Zudem empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe gemeinsam mit der Arbeitsgemeinschaft Immunologie in Gynäkologie und Geburtshilfe e.v. (AGIM) in ihrer Leitlinie (2), beim wiederholten Spontanabort mit Nachweis von erhöhten Cardiolipin-Antikörpern oder eines Lupusantikoagulans eine Behandlung mit niedermolekularem Heparin zusammen mit 100 mg ASS. Diese Empfehlung basiert auf positiven Effekten in verschiedenen Studien (15, 21, 24, 34, 35, 37, 40, 45, 48). Vor der Gabe von ASS ist es ratsam, wie es in Norwegen routinemäßig durchgeführt wird, die Thrombozyten-Antigene (HPA) zu bestimmen (32). Die wichtigsten sind HPA-1a und HPA-5b, bei deren Negativität ein erhöhtes Risiko für intrazerebrale Blutungen beim Föten oder Neugeborenen vorliegen kann (HPA-1a-negativ 2 % und HPA-5b-negativ 80 % der Bevölkerung in Europa). Bei HPA-1a- oder -5b-Negativität der Mutter und Positivität des Vaters ist ab der 16. SSW eine Immunisierung möglich (Inzidenz 0,2 1,5 pro Geburten, Immunisierung in ca. 10 % gegen HPA-1a und ca. 2 % gegen HPA-5b mit Bildung von Antikörpern, die zu einem Thrombozytenabfall im kindlichen Blut führen können). Die Therapie mit niedermolekularem Heparin (NMH) ist eine empfohlene Prophylaxe bei der Thrombophilie mit abgelaufenen tiefen Venenthrombosen oder rezidivierenden Aborten (15, 24, 34, 35, 40, 45, 48). Zusätzlich kann 5 mg Prednisolon Phlebologie 1/2015 Schattauer 2015

3 H. Kiesewetter et al.: Optimierte Behandlung von Risikoschwangerschaften 9 täglich verabreicht werden, wenn unter NMH und ASS ein Abort aufgetreten ist, um die Konzentration an peripheren CD16 positiven natürlichen Killerzellen zu supprimieren (20, 23) und über diesen Mechanismus möglicherweise einen Abort zu verhindern. Methode Die Wirksamkeit einer Therapie mit Certoparin (Mono Embolex I.E. oder I.E. täglich), auch in Kombination mit ASS und Prednisolon, bei Risikoschwangerschaften wurde prospektiv untersucht. Dazu wurden die Daten von 616 Schwangerschaften ausgewertet. Die Patientinnen wurden schriftlich darüber aufgeklärt, dass keine der drei Substanzen in der Schwangerschaft zugelassen ist und es sich um einen Off-label-use handelt. Bei der Aufklärung wurde auf die Internetplattform www. embryotox.de zurückgegriffen. Die epidemiologischen Daten sind in der Tabelle 1 zusammengestellt. Die Zusammenstellung der Behandlungsgruppen (Aborte, Schwangerschaftskomplikationen bzw. Hinweis auf erhöhte Wahrscheinlichkeit von Schwangerschaftskomplikationen) und die spezielle Therapie der Schwangeren sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Es wurden sechs Behandlungsgruppen gebildet ( Tab. 3). Bei Patientinnen mit Aborten ohne Thrombophilie sollte Certoparin möglichst früh verabreicht werden. Da jedoch die Hälfte der 238 Patientinnen sich erst nach der 5. SSW vorstellten, begannen 119 mit der Therapie (Mono Embolex 3000) vor der 5. SSW und 119 zwischen der 5. und 8. SSW. Die zweite Behandlungsgruppe betraf Aborte mit idiopathischen Thrombosen in der Vorgeschichte. 28 Patientinnen stellten sich bis zur 5. SSW vor und begannen die Therapie mit Mono Embolex 8000, 7 stellten sich zwischen der 5. und 8. SSW vor und begannen erst dann die Therapie mit Mono Embolex Patientinnen stellten sich mit Aborten und einer Thrombophilie, mehr als 5-fach erhöhtes Thromboserisiko vor, davon 22 % allein mit einem Protein Z-Mangel. 94 von ihnen begannen vor der Tab. 3 Therapieschema Dosierung A Dosierung B Dosierung C Dosierung D Dosierung E Dosierung F 5. SSW mit dem Applizieren von Mono Embolex stellten sich zwischen der 5. und 8. SSW vor und begannen in diesem Zeitraum mit der Gabe von Mono Embolex Bei 30 Patientinnen kam es trotz Heparingabe in der Vorgeschichte zu Aborten. 13 von diesen wiesen kein erhöhtes Thromboserisiko auf und begannen 2 Tage vor dem Eisprung mit der Applikation von Mono Embolex 3000, mit dem Eisprung nahmen sie auch 5 mg Prednisolon 1x1 morgens ein, wenn das Gewicht über 70 kg betrug, Patientinnen mit 70 kg und weniger nahmen Prednisolon 2,5 mg morgens ein. Bei positivem Schwangerschaftstest begannen diese auch mit der Einnahme von ASS 100 1x1/2 bis 1x1. Die Dosis von ASS wurde mit einem Thrombozytenfunktionstest Multiplate eingestellt (22), im Allgemeinen 50 mg, höchstens 100 mg. 17 Patientinnen hatten Aborte unter Heparin und wiesen ein mehr als 5-fach erhöhtes Thromboserisiko auf. Diese spritzten statt Mono Embolex 3000 Mono Embolex Ansonsten war das Schema identisch. 122 Patientinnen stellten sich mit Schwangerschaftskomplikationen in einer Vorschwangerschaft oder mit ein- bzw. zweiseitigen Notches, Plazentainsuffizienz, Wachstumsretardierung, Gestationshypertonie oder Gestationsdiabetes vor. Patientinnen ohne erhöhtes Thromboserisiko spritzten Mono Embolex 3000 und nahmen ASS 100 1x1/2 bis 1x1 ein (Beginn zwischen der 14. und 17. SSW). 62 Patientinnen mit den genannten Schwangerschaftskomplikationen wiesen ein erhöhtes Thromboserisiko auf und spritzten deshalb Mono Embolex 8000 in Kombination mit ASS 100 1x1/2 bis 1x1 (Beginn 8. bis 17. SSW). Mono Embolex 3000 axa (Prophylaxedosierung) Mono Embolex 8000 axa (halbe Therapiedosierung) Dreierkombination: Mono Embolex ASS x ½ 1 + Prednisolon 2,5 5 mg Dreierkombination: Mono Embolex ASS x ½ 1 + Prednisolon 2,5 5 mg Zweierkombination: Mono Embolex 3000 (n=60) axa + ASS x ½ 1 Zweierkombination: Mono Embolex 8000 (n=62) axa + ASS x ½ 1 Zielvariable als konfirmatorische Größe war die Lebendgeburtenrate. Vor oder bei der Gabe von ASS sollte das Blutungsrisiko für die Schwangere oder den Feten abgeschätzt werden. Bei Gabe von ASS wurde der humane Plättchen-Antigen-Status (HPA-Status) erfasst. War die Schwangere HPA-1a- oder -5b-negativ, wurde der HPA-Status des Partners ermittelt. Bei HPA negativen Müttern und HPA positiven Vätern wurde ab der 16. SSW wegen einer möglichen Immunisierung auf HPA- Antikörper getestet. Lagen Antikörper vor, wurde kein ASS verabreicht und eine Feindiagnostikuntersuchung in 4-wöchigem Abstand vorgenommen, um nach Blutungen, insbesondere Hirnblutungen beim Feten zu fahnden. In besonderen Fällen wurde jeweils in der 35. SSW die Nabelschnurvene unter Geburtsbereitschaft punktiert, um beim Feten die Thrombozytenzahl zu ermitteln. Zur generellen Thromboseprophylaxe wurde Mono Embolex im Allgemeinen 3 6 Wochen post partum einmal täglich gespritzt und erst abgesetzt, wenn sich der Gerinnungsstatus normalisiert hatte. Bei lokalen allergischen Reaktionen wurde auf Fondaparinux umgestellt. Bei 15 Frauen, die einen Abort unter Heparin erlitten hatten, wurde Interferon-γ und Interleukin-4 bestimmt. Zur Thromboseprophylaxe wurden die Schwangeren angehalten, in der zweiten Schwangerschaftshälfte Kompressionsstrümpfe der Klasse I oder II zu tragen. Da 30 % der Schwangeren an Mikrozirkulationsstörungen leiden, wurden diese angehalten, mindestens zwei bis drei Liter Flüssigkeit pro Tag zu trinken, davon 0,5 l Buchweizen- oder Weißdorntee (30). Zudem wurde TSH basal bestimmt, um bei Schattauer 2015 Phlebologie 1/2015

4 10 H. Kiesewetter et al.: Optimierte Behandlung von Risikoschwangerschaften Werten über 2,5 mu/l ein Schilddrüsenhormon (T4) zu verabreichen (28). Auch wurde den Schwangeren geraten, sich basisch zu ernähren (den morgendlichen Urin-pH auf 7 einzustellen), um einem Gestationshochdruck oder Gestationsdiabetes vorzubeugen (44). Ergebnisse Bei frühem Einsatz von Heparin bei den Patientinnen mit rezidivierenden Aborten wurde eine mittlere Lebendgeburtenrate von insgesamt 95 % bei einer Monotherapie mit Mono Embolex 3000 bzw. mit Mono Embolex 8000 oder Arixtra 2,5 mg sowie in Kombination mit ASS festgestellt ( Tab. 4), 97 % Lebendgeburtenrate bei den Patientinnen, die vor der 5. SSW begannen und 93% Lebendgeburtenrate bei denen, die zwischen der 5. bis zur 8. SSW begannen. 20 Schwangere mussten wegen allergischer Reaktionen auf Arixtra 2,5 mg umgestellt werden. Die 5 % der Patientinnen, die einen Abort erlitten, waren überwiegend Raucherinnen (19 von 30), deren Abort rate um den Faktor 4 erhöht war gegenüber jenen, die nicht rauchen (34). Für die Patientinnen, die zusätzlich ASS und Prednisolon einnahmen, wurde eine Lebendgeburtenrate von 86 % (Mono Embolex 3000) bzw. 88 % (Mono Embolex 8000), im Mittel 87 % erreicht ( Tab. 4). Bei den Indikationen, bei denen Heparin vor der 17. Schwangerschaftswoche eingesetzt wird (Risikoschwangerschaften), wurde sogar eine Lebendgeburtenrate von 100 % erreicht ( Tab. 4). Für die Lebendgeburtenrate war es unwesentlich, ob die Frauen ein erhöhtes Thromboserisiko hatten oder nicht. Bei allen Frauen, bei denen Interferon-γ und Interleukin-4 bestimmt wurden, trat ein TH1/TH2-Shift auf (Interferon-γ fiel ab, Interleukin-4 stieg an). Bei den 139 Patientinnen mit untersuchten HPA-Status trat bei einer HPA- 1a-negativen und bei drei HPA-5b-negativen Frauen eine Immunisierung auf (Bildung von Antikörpern), die jedoch nicht zu einer relevanten Thrombozytopenie beim Feten oder Neugeborenen führte. Bei zwei Frauen wurden in Geburtsbereitschaft Tab. 4 Lebendgeburtenraten der einzelnen Gruppen Pat. mit Abort Pat. mit Abort Pat. mit Abort Pat. mit Abort Risikoschwangerschaft Risikoschwangerschaft Dosierung A Dosierung B Dosierung C Dosierung D Dosierung E Dosierung F 95 % 95 % 86 % 88 % 100 % 100 % in der 35. SSW. die Nabelschnurvenen punktiert und im kindlichen Blut die Thrombozytenzahl bestimmt. Diese lag in beiden Fällen über /µl. Es sind keine schwerwiegenden Nebenwirkungen von Heparin, ASS oder Prednisolon aufgetreten. Bei drei Patientinnen trat unter ASS-Einnahme ein Abortus imminens auf. Nach Absetzen von ASS und Gabe von 5 10 mg Prednisolon, bis drei Tage nach dem Blutungsende, trat bei zwei von diesen Patientinnen bis zur Entbindung keine weitere Blutung mehr auf, bei der dritten musste dieses Prozedere wegen dreimaliger Blutungen wiederholt werden. Nach Sistieren der Blutung wurde ASS wieder angesetzt. Da eine inflammatorische Immunreaktion häufig zum Abort führen kann, wurde bei 62 Schwangeren mit CRP-Erhöhung die Heparindosis vorübergehend (um 4 8 Wochen) erhöht, um Überreaktionen des Immunsystems entgegenzuwirken (10, 33, 41). Bei 3,3 % traten lokale allergische Reaktionen auf, so dass Heparin durch Fondaparinux Arixtra 2,5 mg) ersetzt werden musste. Bei 10 Patientinnen (7 mit rez. Aborten, 3 mit Schwangerschaftskomplikationen) trat eine Gestationsthrombozytopenie auf, bei 4 Patientinnen (4/2) eine Präeklampsie und bei 2 (2/1) ein HELLP- Syndrom auf ( Tab. 2), so dass eine Sectio bei den beiden letztgenannten Komplikationen durchgeführt werden musste. Da auch eine milde Hypothyreose in der Schwangerschaft die neurologische Entwicklung des Feten hemmen kann, sollte bei TSH-Werten über 2,5 mu/l L-Thyroxin verabreicht werden (28). Es wird ein Zielwert für TSH unter 1,0 mu/l angestrebt. Diskussion Die hohe Lebendgeburtenrate von 95 % ist möglicherweise die Folge des frühzeitigen Beginns der Therapie mit Heparin, ASS oder Prednisolon zur Verhinderung von Früh- und Spätaborten (39), da der Beginn vor der 5. SSW zu einer Lebendgeburtenrate von 97 % und zwischen der 5. und der 8. SSW zu einer von nur 93 % führte. Die Kombination von NMH, ASS und Prednisolon führt meist zu dem fehlenden TH1-TH2-Shift (z.b. Interferon-γ-Spiegel sinkt, Interleukin-4-Spiegel steigt) (43). Qublan erreicht darüber hinaus durch Gabe von Heparin zur Transplantation von Embryonen nach künstlicher Befruchtung eine dreifach erhöhte Schwangerschaftsrate (Nidation oder ganz frühe Plazentaentwicklung gesteigert) (39). Die Lebendgeburtenrate der eingetretenen Schwangerschaften in dieser Untersuchung betrug 80 % unter Heparin und 30 % in der Plazebogruppe (einzige prospektive, einfachblinde, plazebokontrollierte Studie zu diesem Thema) (39). In zahlreichen Studien wurde ebenfalls der Effekt von NMH und ASS auf die Lebendgeburtenrate untersucht. Körber und Mitarbeiter publizierten die ersten Ergebnisse der eigenen Arbeitsgruppe. Es konnte damals eine Lebendgeburtenrate von 87 % der behandelten Schwangeren erreicht werden, was daran lag, dass bei einigen Patientinnen die Heparinisierung zu spät begonnen wurde, was die vorgestellten Ergebnisse bestätigten. Kutteh, Rai, Dolitzky, Gris und Franklin bestätigen ebenfalls die hier vorgestellten Daten und die Ergebnisse von Körber (15, 21, 24, 34, 35, 40), während Clark, Kaandorp, und Laskin keinen positiven Effekt finden konnten (11, 29, 36). Auch Schleussner fand keinen Unterschied in den Lebendgeburtenraten zwischen NMH und der Plazebogruppe (50), die ein Multivitaminpräparat als Plazebo, also kein echtes Plazebo verabreichten, fand jedoch einen Vorteil von Fragmin zur Verhinderung der Schwangerschaftsspätkomplikationen. In allen Studien mit negativem Ergebnis wurde die Heparinisierung später als in der eigenen Untersuchung begonnen. Der Beginn der Heparinisierung, in einigen Fällen sogar vor dem Eisprung, Phlebologie 1/2015 Schattauer 2015

5 H. Kiesewetter et al.: Optimierte Behandlung von Risikoschwangerschaften 11 fördert die frühe Plazentaentwicklung und verhindert damit Frühaborte (39). In der Untersuchung von Gris wurde die Bedeutung des Protein-Z-Mangels bei Aborten zwischen der 10. und 15. SSW untersucht (24). Auch dies wurde durch die eigenen Ergebnisse bestätigt, da ein hoher Anteil der Patientinnen mit Aborten an einem Protein-Z-Mangel litt. In der Untersuchung von Kaandorp fällt auf, dass in allen drei Behandlungsgruppen (Plazebo, ASS 80 mg, ASS + Nadroparin 2850 IE) die Lebendgeburtenraten nur zwischen 51 und 57 % betrugen (29). Dies deutet auf eine schlechte Patientenführung hin. In allen anderen Studien betrug diese 80 % und mehr in den Behandlungsgruppen. Dolitzky bestätigt nicht nur die hohe Lebendgeburtenrate von 94 % in der Heparingruppe (siehe auch eigene Ergebnisse) und 81 % in der Aspiringruppe, sondern zeigt auch wie Di Nisio und Dodd, dass die Spätkomplikationen durch beide Regime reduziert werden (14 16, siehe auch eigene vorgestellte Ergebnisse). Heit fokussiert sich auf die Komplikationen, wie eine TVT und Lungenembolie während der Schwangerschaft und nach der Entbindung (25). In der Untersuchung von Heit zwischen 1966 und 1995 ergab sich ein relatives Risiko von 4,3 für venöse Thrombosen während der Schwangerschaft oder post partum und eine Inzidenz von 200 pro Schwangerschaftsjahren (25). Die Inzidenz post partum war 5-mal höher als während der Schwangerschaft (511 versus 96 pro Schwangerschaftsjahre). Thrombosen waren 3-mal häufiger als Lungenembolien. Während der Schwangerschaft traten 11 Embolien pro Schwangerschaftsjahre gegen 160 post partum auf (25). Das Risiko für Lungenembolien ist post partum also um ein 15-Faches erhöht (25). Bauersachs hat eine Risikostratifizierung für die Thrombophilie vorgenommen und die Prophylaxe für Thromboembolien während der Schwangerschaft mit NMH optimiert (7). Da die Heparinisierung bei Schwangeren zur Zeit kein Standard ist, sterben in Deutschland immer noch 40 Frauen während der Schwangerschaft bzw. 42 Tage nach der Entbindung, davon ca. 30 an tödlichen Lungenembolien, meist nach der Entbindung (25, 55). Aus diesem Grunde sollten zur Sicherheit alle Schwangeren drei bis sechs Wochen nach der Entbindung heparinisiert werden, da durch den Geburtsvorgang z. B. eine unbemerkte Dissektion in den großen Venen im Becken auftreten kann, die dann zur Thrombose oder Lungenembolie führt. Bei Schwangeren mit positiver Familienanamnese sollte darüber hinaus das thrombophile Risiko bestimmt werden. Dieses Vorgehen ist abweichend zur S3-Leitlinie, die auf die Problematik einer möglichen Dissektion überhaupt nicht eingeht (3). Da alle Schwangeren in dieser Studie 3 6 Wochen post partum heparinisiert wurden, trat bei diesen weder eine Thrombose noch eine Lungenembolie auf. Zur Prophylaxe von Spätkomplikationen in der aktuellen Schwangerschaft mit Komplikationen in der vorherigen Schwangerschaft oder Notches in dieser Schwangerschaft, scheint der Beginn der Therapie vor der 17. SSW günstig zu sein. Erstmals wurde in der CLASP-Studie im Jahre 1994 ein positiver Effekt von ASS zur Verhinderung von Spätkomplikationen gefunden (12). Robertson und Mitarbeiter kommen in ihrem Review zu dem Schluss, dass die Kombination aus NMH und ASS für Frauen mit Thrombophilie die effektivste Therapie ist, Spätkomplikationen zu vermeiden (48). Askie, Duley und Ruano zeigten erstmals in Cochrane Database Reviews einen positiven Effekt von ASS auf die Spätkomplikationen in der aktuellen Schwangerschaft, bei denen in der vorherigen Schwangerschaft Komplikationen (Plazentainsuffizienz [4], Wachstumsretardierung [9], Gestationshypertonie [13], Gestationsdiabetes [3]) aufgetreten sind (4, 17, 49). Dies bestätigen Di Nisio und Mitarbeiter in der Cochrane Collaboration für ASS in 2008 (14). Dodd und Mitarbeiter finden in der Cochrane Collaboration in 2013 einen vergleichbaren Effekt für NMH (16). Nachfolgend sind einige Einzelstudien zitiert, die den Effekt auf Spätkomplikationen untersucht haben. Für ASS ermitteln Becker und Mitarbeiter, sowie Bujold und Mitarbeiter positive Effekte bei der Verhinderung von Spätkomplikationen (8, 9). Rey und Mitarbeiter zeigen, dass ASS am effektivsten wirkt, wenn die Dosis von ASS mit Hilfe einer Thrombozytenfunktionsmessung optimiert wird (46). Aus diesem Grunde stellt die eigene Arbeitsgruppe die ASS Dosis mit Hilfe eines Thrombozytenfunktionstestes ein (22). Für NMH konnten Rey und Mitarbeiter zeigen, dass die Spätkomplikationen abnehmen (45). Zu denselben Ergebnissen kommen Mello und Mitarbeiter (38). Die eigenen Ergebnisse bestätigen noch einmal die Wirksamkeit der Kombination aus NMH und ASS. Becker, Coomarasamy und Subtil schlagen vor, dass mit Hilfe der Dopplerflussmessungen in den utero-plazentaren Arterien gerade die Hochrisikopatientinnen ermittelt werden sollten, damit diese möglichst vor der 17. SSW auf ASS eingestellt werden können. Diese Hochrisikogruppe profitiert in der Tat von dieser Therapie am meisten (8, 13, 52, 53). Die positiven Ergebnisse konnten in dieser Studie ebenfalls bestätigt werden, gerade auch für die Hochrisikopatientinnen mit beidseits ausgeprägten Notches oder Plazentainsuffizienzen. Vor oder bei der Gabe von ASS sollte das Blutungsrisiko für die Schwangere oder den Feten abgeschätzt werden. Hierzu füllen alle Schwangeren den Anamnesefragebogen für das Blutungsrisiko aus (31). Ergibt sich ein erhöhtes Risiko, werden entsprechende Gerinnungsanalysen durchgeführt und ASS abgesetzt oder auf 25 mg reduziert. Um das Blutungsrisiko für den Feten oder Neugeborene zu minimieren, wird auch der HPA-Status der Mutter und gegebenenfalls der des Vaters ermittelt. In einer norwegischen Studie wurde die Inzidenz einer Immunisierung gegen das HPA-1a-Antigen prospektiv erfasst (32). Hierzu wurden schwangere Frauen untersucht (2,1 %) waren HPA- 1a-negativ. Davon bildeten 10 % Antikörper. Ein Drittel der betroffenen Kinder entwickeln eine moderate bis leichte Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl zwischen und /µl). Bei Entbindungen pro Jahr in Berlin sind etwa 640 Frauen HPA-1a-negativ und HPA-5b-negativ mit HPA- 5b-positivem Partner, es werden ca. 60 Schwangere durch HPA-1a und 60 durch HPA-5b immunisiert. Es können bei zirka 40 Kindern Thrombozytopenien und bei 7 15 auch intrazerebrale Blutungen durch HPA-1a- oder HPA-5b-Antikörper auftre- Schattauer 2015 Phlebologie 1/2015

6 Schlaf 2014; 3: ISSN E H. Kiesewetter et al.: Optimierte Behandlung von Risikoschwangerschaften ten. Bei HPA-1a- und HPA-5b-negativen Schwangeren mit HPA-1a- und/oder HPA- 5b-positiven Partnern sollte deshalb alle vier Wochen ein Screening auf Antikörper durchgeführt werden. Den immunisierten Frauen sollte kein ASS verabreicht werden. Zudem sollten bei diesen Schwangeren engmaschige sonographische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden, um nach möglichen Hirnblutungen beim Feten zu fahnden. In der eigenen Untersuchung traten zwar Immunisierungen, aber keine relevanten Thrombozytopenien und Hirnblutungen auf, auch nicht in den beiden Fällen, bei denen in der 35. SSW die Nabelschnur punktiert wurde, um die aktuelle Thrombozytenzahl beim Feten zu bestimmen. Immerhin treten bei 2,5 % der Neugeborenen meist unerkannte Hirnblutungen auf (27). Dies wurde in einer Reihenuntersuchung in Gießen festgestellt (27). Sollte es zu einer fetalen oder neonatalen Alloimmunthrombozytopenie kommen und die Thrombozytenzahlen unter /µl absinken, müssen dem Kind Thrombozyten substituiert oder der schwangeren Mutter Immunglobuline, evtl. in Kombination mit Prednisolon, verabreicht werden (5, 6). ASS sollte im ersten Trimenon möglichst nur dann verabreicht werden, wenn die Gabe von NMH und Prednisolon einen Abort nicht verhindert hat. Im dritten Trimenon ist ASS sogar kontraindiziert, da durch einen Verschluss des Ductus botalli ein pulmonaler Hochdruck entstehen, zudem sogar ein Nierenversagen oder eine Gastroschisis auftreten kann (18). Auf eine Anfrage bei der zuständigen Stufenplanbeauftragten der Firma Bayer wurde auf die Fachinformation verwiesen und darauf, dass bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sowie im ersten und zweiten Trimester einer Schwangerschaft die Dosis von ASS so klein wie möglich und die Anwendungsdauer so kurz wie möglich sein sollte. Deshalb sollte ASS zur Verhinderung von Frühaborten in der Regel in einer Dosis von mg bis zur 15. SSW und zur Verhinderung von Spätaborten zwischen der 15. und 24. SSW in derselben Dosis verabreicht werden. Bei Schwangerschaftskomplikationen sollte ASS in der Regel vor der 17. SSW angesetzt und in der 27. SSW abgesetzt werden und nur bei Indikationen, bei denen das Leben von Mutter und Kind gefährdet ist, länger verabreicht werden, maximal jedoch bis zur 32. SSW, in Ausnahmefällen bis zur 38. SSW (APA-Syndrom, schwere Plazentainsuffizienz, Apoplex in der Vorgeschichte). Eine entsprechende Aufklärung der Schwangeren muss erfolgen und dokumentiert werden, da in der Fachinformation für ASS im 3. Trimenon eine absolute Kontraindikation angegeben wird. Die hier vorgestellte Vorgehensweise steht nicht im Einklang mit der S1-Leitlinie (1). Prednisolon, in hoher Dosierung (>10 mg) im ersten Trimenon verabreicht, zeigte in älteren Untersuchungen eine leicht erhöhte Inzidenz von oralen Spaltbildungen, in neueren Untersuchungen nicht mehr, vor allem dann nicht, wenn die Dosis unter 10 mg liegt. Da bei Gabe im dritten Trimenon die Gefahr einer Atrophie der Nebennierenrinde besteht, wird Prednisolon in unserer Arbeitsgruppe in der 24. SSW abgesetzt (19). Präeklampsie und HELLP-Syndrom traten in dieser Untersuchung deutlich seltener auf als bei unbehandelten Schwangeren, so dass diese Komplikationen keine unerwünschte Wirkung der vorgestellten Therapieschemata sind. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass mit NMH, ASS und Prednisolon Medikamente zur Verfügung stehen, mit denen eine Risikoschwangerschaft zu einer hohen Lebendgeburtenrate geführt werden kann. Zudem kann das Risiko von Spätkomplikationen minimiert werden. Einschränkend ist festzuhalten, dass es sich um eine offene Untersuchung ohne Kontrollgruppen gehandelt hat. Interessenkonflikt Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen. Ethische Richtlinien Das Manuskript wurde unter Einhaltung der nationalen Gesetze und der aktuellen Helsinki-Deklaration verfasst. Die umfangreiche Literatur finden Sie unter Das könnte Sie auch interessieren und so können Sie auch Fortbildungspunkte sammeln cme.schattauer.de Young P. Medikamentöse Behandlung des Restless-Legs-Syndroms. Schlaf 2014; 3: ( Teilnahmeschluss: Fakten Forschung Therapien Medikamentöse Therapien Pharmakotherapie der Insomnie Stimulanzien Hypnotika RLS Betablocker REM-Schlafstörung Komplementäre Therapie: Akupunktur Zahnärztliche Schlafmedizin: MKG-Chirurgie Phlebologie 1/2015 Schattauer 2015

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