Menopause wann und wie therapieren?

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1 2014 Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern Therapeutische Umschau 2014; 71 (4): DOI / /a Übersichtsarbeit Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Universitätsspital Basel 2 Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin der Universität Bern (Prof. emeritus) Christian De Geyter 1, Martin Birkhäuser 2 Die erste Veröffentlichung der Women's Health Initiative (WHI)-Studie zur Wirksamkeit und Risiken einer Hormontherapie in der Menopause hat seit 2002 sowohl die Ärzteschaft als auch die Patientinnen verunsichert. Als Folge dessen wird heute vielen Frauen eine wirksame Hormontherapie enthalten, die zum Erhalt der Lebensqualität und den langfristigen Gesundheit beitragen kann. Die WHI-Studien sowie eine Vielzahl differenziertere Nachuntersuchungen haben dazu beigetragen den Stellenwert, die Wirksamkeit und die Risiken einer Hormontherapie bei der postmenopausalen Frau neu zu definieren und so bestehen heute wieder gute Ansätze für eine ausgewogene und fundierte Behandlung mit Östrogenen. So werden heute wesentlich niedrigere Dosierungen auch bei der Behandlung des klimakterischen Syndroms eingesetzt. Die präventive Wirkung einer konsequenten Östrogenbehandlung auf das osteoporotische Frakturrisiko ist wissenschaftlich unzweifelhaft. Eine Hormontherapie soll, wenn nötig, nicht viele Jahre nach dem Beginn der Menopause gestartet werden sondern früh, also innerhalb des günstigen Fensters. Nur so kommt der kardiovaskuläre Schutz der Hormonbehandlung zum Tragen. Darüber hinaus kann heute, anders als vor der WHI-Studie, das Brustkrebsrisiko unter Anwendung einer Hormontherapie genau quantifiziert werden. Deshalb können unter sorgfältiger Abwägung der Vorteile und der möglichen Risiken viele Frauen mit klimakterischen Beschwerden von einer Anwendung eines östrogenhaltigen Präparates profitieren. Hierbei ist der rechtzeitige Einstieg in der Hormonbehandlung entscheidend sowie die Teilnahme an ein Screeningprogramm für Brustkrebs, im Rahmen dessen mindestens alle zwei Jahre eine Mammographie durchgeführt wird. Die Menopause als Lebensphase Der Begriff Menopause umschreibt den Übergang der reproduktiven Lebensphase der Frau in die Zeit danach und ist durch den kombinierten Ausfall von zwei wichtigen Sexualhormonen, den Östrogenen und dem Progesteron, gekennzeichnet. Obwohl seit dem 19. Jahrhundert in den westlichen Ländern die Lebenserwartung steil angestiegen ist, blieb das Alter der Frau zum Zeitpunkt der Menopause mit Jahren (Mittel: 51,3 Jahre) seit 100 Jahren konstant [1, 2]. Somit verbringt die Frau etwa die Hälfte ihres Lebens in einem östrogen- und progesteronlosen Zustand. Zur dieser östrogen- und progesteronlosen Lebensphase nach der Menopause muss zusätzlich auch jene vor der Pubertät gezählt werden, in dem die Hypophyse noch nicht damit begonnen hat, die für die Ovarialfunktion notwendige Gonadotropine zu sezernieren. Nach der Menopause produziert die Hypophyse zwar riesige Mengen an Gonadotropinen, jedoch verfügen die Ovarien nicht mehr über die notwendigen Rezeptoren in den Granulosazellen, welche eine adäquate Östrogenproduktion gewährleisten könnten. Hingegen sezernieren Teile der Ovarien auch nach der Menopause noch weiterhin signifikante Mengen an Androgene. Der Verlust der wichtigsten Östrogenquelle in der menopausalen Übergangsphase hat vielfältige Auswirkungen, dies nicht nur in den inneren und äußeren Genitalorganen, sondern auch darüber hinaus. So haben Östrogene wichtige Funktionen in der Aufrechterhaltung des Knochengewebes, des Bindegewebe, des Kreislaufsystems und nicht zuletzt auch im Gehirn. Das klimakterische Syndrom Innerhalb weniger Tage führt der Verlust der Östrogenproduktion bei einer Mehrzahl der betroffenen Frauen zu einem charakteristischen Symptomkomplex. Dieser wird mit dem Begriff des klimakterischen Syndroms umschrieben, das in westlichen Ländern bei rund % aller Frauen auftritt [2 5]. Seine Inzidenz und Symptomatik schwanken je nach den kulturellen Voraussetzungen stark. Die hierzulande typischen vasomotorischen Symptome gehen mit einem wiederholten und schlagartigen Auftreten von einem Hitzegefühl in der oberen Körperhälfte einher, welches wiederum Palpitationen und Schwitzen auslöst. Gleichzeitig finden sich oft Gemütsschwankungen, die längerfristig mit einem depressiven Grundgefühl einhergehen können. Die pathophysiologischen Mechanismen, welche das klimakterische Syndrom auslösen, sind nur teilweise bekannt [2]. Aufgrund der chronisch erniedrigten Östrogenspiegel ist die Endorphin-bedingte Hemmung bestimmter neuro-endokrinen Zentren in der Hirnbasis (Temperaturregulierungszentrum, Zentren zur Kontrolle des Herzrhythmus, Pulsgenerator des Gonadotropin-Releasing Hormons im Hypothalamus) vermindert. Die noch tolerierte maximale Schwankungsbreite der Körperkerntemperatur verengt sich [2]. Als Folge dessen werden unvermittelt und unkontrolliert Impulse ausgesendet, die neben einer Zunahme der Herzfrequenz auch die Temperatur in der oberen Körperhälfte erhöhen.

2 240 Christian De Geyter, Martin Birkhäuser Übersichtsarbeit Die Temperaturdifferenz zwischen der oberen und der unteren Körperhälfte verursacht ein unkontrollierbares Schwitzen kombiniert mit einem Gefühl von Stress, welches durch das Herzklopfen noch verstärkt wird. Besonders für in der Öffentlichkeit exponierte und berufstätige Frauen können diese unvermittelten Ereignisse zur Qual werden. Gelegentlich kann das klimakterische Syndrom auch mit atypischen Symptomen wie Schmerzen in der Brust, Trockenheit in den Augen oder im Mund sowie diffusen Gelenk- und Muskelschmerzen bis hin zu einer verminderten Lebensqualität einhergehen. Nicht immer ist es einfach, dieses atypische Erscheinungsbild mit einem chronischen Östrogenmangel in Verbindung zu bringen. Hormontherapie des klimakterischen Syndroms Da das klimakterische Syndrom einen erheblichen Leidensdruck verursacht, wurde angesichts der zunehmenden Lebenserwartung nach Behandlungsmöglichkeiten geforscht. Die Substitution des chronischen Östrogenmangels durch die Verabreichung von Substanzen mit einer östrogenanalogen Wirksamkeit wurde bereits in den vierziger Jahren des vorherigen Jahrhunderts erprobt und ist durch randomisierte kontrollierte Studien wissenschaftlich belegt [6]. Die Zusammensetzung der verabreichten hormonellen Substanzen und die Dosisfindung erfolgten empirisch und richtete sich ausschließlich nach der Beseitigung der Symptome des klimakterischen Syndroms bei den behandelten Patientinnen. Dieses therapeutische Prinzip ist bis heute höchst erfolgreich, da keine der später beschriebenen Alternativen (Phyto-Östrogene, Antidepressiva und andere) über eine vergleichbare Wirksamkeit bei der Linderung von klimakterischen Beschwerden verfügt [2]. Neben der unmittelbar günstigen Auswirkung einer Hormontherapie mit einem östrogenhaltigen Präparat auf das klimakterische Syndrom wurden im Laufe der Zeit immer weitere wirkliche und vermeintliche Vorteile einer Langzeitbehandlung mit Östrogenen beschrieben [Übersicht siehe in 2]. So wurde der Einsatz von Hormonpräparaten sowohl für die primäre als auch für die sekundäre Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention der Osteoporose befürwortet. Eine langjährige Anwendung von Östrogenen wurde auch für die Prävention der senilen Demenz, bei Depressionen und vielen anderen Erkrankungen propagiert. Allerdings konnte für die meisten dieser Empfehlungen der wissenschaftliche Beweis lange nicht erbracht werden. Die Women's Health Initiative Studie (WHI) Die WHI-Studie war eine plazebo-kontrollierte Studie, in der erstmals die Wirksamkeit und die Risiken eines in den Vereinigten Staaten oftmals verwendeten kombinierten Östrogengestagenpräparates sowie eines alleinigen Östrogenpräparates (nur bei Frauen nach Hysterektomie) über einen langen Zeitraum und in einem großen Patientinnenkollektiv getestet wurden [7, 8]. Aufgrund einer statistisch signifikanten erhöhten Brustkrebsinzidenz (P < 0.05) in der mit einem kombinierten Östrogengestagenpräparat behandelten Gruppe wurde die Studie vorzeitig abgebrochen und veröffentlicht [7]. Obwohl die WHI-Studie mit einem signifikanten Abfall des totalen Frakturrisikos um % erstmals den objektiven Nachweis der Wirksamkeit einer Hormontherapie bei der Vorbeugung osteoporotischer Frakturen [2, 7 12] erbracht hat, wurde das erhöhte Brustkrebsrisiko unter kombinierter postmenopausaler Hormontherapie in der Laienpresse selektiv hervorgehoben. Als Folge dieser überaus großen medialen Aufmerksamkeit geriet die Hormontherapie seit 2002 in eine schwere Krise, welche sowohl die Ärzteschaft als auch die betroffenen Patientinnen bis heute verunsichert [13]. Interessanterweise blieb das im Vergleich zur Plazebogruppe signifikant geringere Brustkrebs- und Mortalitätsrisiko bei den Frauen, die nach einer Hysterektomie mit einer östrogenen Monotherapie behandelt wurde [14], hierbei nahezu unbeachtet. Echte und vermeintliche Risiken einer Hormontherapie in der Menopause Unter den Im Rahmen der WHI-Studie aufgezeigten überraschenden Befunden war der Risikoanstieg unter einer Hormontherapie für sowohl venöse als auch arterielle thrombo-embolische Ereignisse [15]. Spätere Studien zeigten, dass dieser Anstieg dosisabhängig ist und unter transdermaler Gabe nicht beobachtet wird [16 18]. Ferner wurden im Gesamtkollektiv der WHI- Studie vermehrt kardiovaskuläre Ereignisse registriert, sowie auch ein Zunahme von Insulten [7]. Auch Insulte sind dosisabhängig und werden nach späteren Daten vor allem unter oraler Hormongabe gesehen [18]. Die ersten Ergebnisse der WHI-Studie standen somit im krassen Widerspruch zu den zuvor im Rahmen von Beobachtungsstudien beobachteten günstigen Effekte einer Hormontherapie auf die kardiovaskuläre Gesundheit postmenopausaler Frauen [2, 9]. Es ist aber gerade dieser Widerspruch, welche deutlich die wichtigste Schwäche der WHI-Studien aufzeigte: die Mehrzahl der Teilnehmerinnen an der WHI-Studie befand sich im Gegensatz zu den Teilnehmerinnen an der Beobachtungsstudien in einer fortgeschrittenen Altersgruppe (70 % über 60 Jahre [7]). So lag das mittlere Alter der Probandinnen in der WHI-Studie bei 63.6 Jahren, circa zehn Jahre nach der natürlichen Menopause, die im Schnitt

3 Therapeutische Umschau 2014; 71 (4): Übersichtsarbeit 241 etwa zehn Jahre früher stattfindet [7]. Die Mehrzahl der in der WHI-Studie aufgenommenen Probandinnen war viele Jahre seit dem Eintreten in die Menopause unbehandelt geblieben. Sie litten zudem häufig unter einem erhöhten Blutdruck (36 %), waren oft übergewichtig oder hatten bereits manifeste kardiovaskuläre Erkrankungen überlebt [7]. Ausgehend von diesen berechtigten Kommentaren wurden wiederholt differenzierte Nachbetrachtungen und Auswertungen vorgenommen. Es zeigte sich, dass bei jüngeren Teilnehmerinnen unter Einnahme der Hormonbehandlung rund ein Drittel weniger koronare Herzkrankheiten auftraten als in der mit einem Plazebo behandelten Kontrollgruppe [15]. Dieser Unterschied war statistisch signifikant, vorausgesetzt die Einnahme des Präparates verlief ohne Unterbrechungen [15]. Auch eine erneute Auswertung der Nurses' Health Study, welche mit einer noch größeren Fallzahl als in der WHI-Studie arbeitet, zeigte, dass die Verabreichung einer Hormonbehandlung von Frauen um die Zeit der Menopause mit einem signifikant geringeren Risiko für eine koronare Herzkrankheit behaftet ist [19]. Schließlich wurde das signifikant geringere kardiovaskuläre Risiko bei Frauen mit frühem Beginn der Hormoneinnahme durch die europäische DOP-Studie bestätigt [20]. Diese übereinstimmenden Feststellungen haben zur Arbeitshypothese eines window of opportunity geführt, in der die Hormontherapie bei jüngeren Frauen mit einer kardioprotektiven Wirkung einhergeht, nicht jedoch bei älteren Frauen, bei denen die Therapie erst Jahre nach dem Eintritt der Menopause begonnen wird [15, ]. Heutige Empfehlung für den Umgang mit einer Hormontherapie bei Frauen in der Menopause Ausgehend von der heutigen Datenlage können weiterhin östrogenhaltige Präparate im Klimakterium verwendet werden. Alle großen regionalen und internationalen Gesellschaften einigten sich 2013 als Bezeichnung für eine Oestrogengabe nach der Menopause (mit und ohne Gestagen) auf den Begriff Menopausale Hormontherapie (MHT) [23]. Die aktuellen Richtlinien für den adäquaten Umgang mit einer MHT wurden kürzlich von der Internationalen Gesellschaft für Menopause (International Menopause Society, IMS) zusammengefasst [24]. Innerhalb des Windows of Opportunity überwiegt der Nutzen einer MHT klar über die Risiken [9, 24]. Dennoch ist eine generelle Empfehlung zur Hormonbehandlung bei jeder Frau im Klimakterium nicht richtig, auch ist eine unbeschränkte Einnahme bis ans Lebensende ohne eindeutige Indikation nicht angezeigt. Im Einzelfall ist somit unbedingt immer eine differenzierte Verschreibungspraxis erforderlich. Die betroffene Patientin muss mehr denn je in den Entscheidungsprozess eingebunden werden. Die Entscheidungsprozesse sollen schriftlich dokumentiert sein. Dabei müssen individuelle Risikoprofile hinsichtlich Osteoporose und Brustkrebs erstellt und für die Wahl einer geeigneten Prophylaxe berücksichtigt werden. Zusammen mit der betroffenen Frau sollten die Vorteile und die Risiken einer hormonellen Substitutionsbehandlung sorgfältig besprochen und eine prospektive Planung hinsichtlich der beabsichtigten Dauer der Therapie schriftlich festgehalten werden. Zusammengefasst gilt: 1. Jede Hormontherapie nach der Menopause braucht eine klare Indikationsstellung. Mögliche Vorteile und Risiken müssen individuell bilanziert und mit der Patientin erörtert werden. 2. Eine Behandlung mit einem östrogenhaltigen Präparat wegen klimakterischen Beschwerden sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis durchgeführt und zunächst zeitlich begrenzt werden. Der Patientin muss dargelegt werden, dass die Beschwerden nur während der Einnahme des östrogenhaltigen Präparates unterdrückt werden und dass diese erneut auftreten, wenn das Präparat abgesetzt wird. Eine absolute obere Grenze der Therapiedauer gibt es bei korrekter Indikation nicht. 3. Die Osteoporose- und Frakturprävention ist neben der Linderung der klimakterischen Beschwerden einer der gesicherten Nutzen einer Östrogengabe [10 12, 25]. Eine anamnestische Risikoevaluation (persönliche und familiäre Risikofaktoren für Osteoporose, Zusammensetzung der Ernährung) und bei Verdacht auch messtechnische Screening der Osteoporosegefährdung ist daher Bestandteil der ärztlichen Betreuung der postmenopausalen Frau. Für die Osteoporoseprophylaxe können niedrigere Östrogendosierungen angewendet werden als bei der Behandlung des klimakterischen Syndroms, sofern die Knochendichte mittels Dual-X-Ray-Absorptiometrie (DXA) überwacht wird: die Evidenz der Frakturprävention ist nur für Standarddosierungen gesichert [25]. 4. Herz- und Kreislauferkrankungen stellen bei der älteren Frau die häufigste Todesursache dar. Bei rechtzeitigem Beginn der Östrogenbehandlung verfügt die Hormonbehandlung über einen gesicherten präventiven Effekt. Der Beginn einer Östrogenbehandlung bei bereits bestehender atherosklerotischer Gefäßerkrankung ist allerdings kontraindiziert. Nach einem koronaren Ereignis dürfen Frauen, die bereits zuvor unter einer Östrogentherapie standen, Östrogene im Falle eines klimakterischen Syndroms weiterhin einnehmen, da in dieser Situation das Thromboserisiko durch die Östrogenbehandlung nicht weiter erhöht wird. 5. Eine Kombinationsbehandlung mit einem östrogen- und gestagenhaltigen Präparat erhöht nach einer Anwendungsdauer von mehr als fünf Jahren das Brustkrebsrisiko signifi-

4 242 Christian De Geyter, Martin Birkhäuser Übersichtsarbeit kant. Einige Beobachtungsstudien, z. B. E3N, weisen auf unterschiedliche Risikoprofile der Gestagene hin und lassen auf ein geringeres Risiko unter mikronisiertem Progesteron und Dydrogesteron schließen. Doch sind diese Studien in sich teilweise widersprüchlich [26 29]. Eine Kombinationsbehandlung verstärkt auch die Häufigkeit abklärungsbedürftiger Veränderungen in der Brust und trägt somit vermehrt zu Folgekosten bei. Ohne zusätzliche Risiken sind zweijährige Mammographiekontrollen empfehlenswert, da durch die Mammographie maligne Veränderungen im Brustdrüsengewebe frühzeitig nachgewiesen werden können. Auch das Genexpressionsmuster wird durch die Kombinationsbehandlung mit einem östrogengestagenhaltigen Präparat signifikant verändert, viel weniger jedoch mit einer östrogenen Monotherapie oder mit Tibolone [30]. 6. Nach einer Hysterektomie ist eine östrogene Monotherapie ausreichend und ist die zusätzliche Gabe eines Gestagenpräparates überflüssig. 7. Eine Substitutionsbehandlung mit einem östrogengestagenhaltigen Hormonpräparat ist bei Frauen mit einem vorzeitigen Verlust der endokrinen Funktion der Ovarien dringend empfohlen. Die Gesundheitsrisiken sind in dieser Situation weit stärker als bei Frauen die zeitgerecht in die Menopause eingetreten sind. Auch treffen die ungünstigen Auswirkungen einer Hormontherapie auf das Brustkrebsrisiko nicht zu, wenn die Hormontherapie als Substitutionsbehandlung bei Frauen mit vorzeitigem Erlöschen der Ovarialfunktion eingesetzt wird. Daher muss vor der Verabreichung eines Hormonpräparates, welches ansonsten für Frauen nach der Menopause üblich ist, darauf hingewiesen werden, dass viele der Angaben im Beipackzettel für die Zielgruppe der Frauen mit vorzeitiger Menopause nicht zutreffend oder gar irreführend sind. Menopause when and how to treat? The publication of the first report of the Women's Health Inititiave in 2002, which evaluated the efficacy and the risks of substitution of postmenopausal women with estrogens and gestagens, has exerted a profound negative impact on the utilization of hormonal treatment. On the one hand, the WHIstudies have left both the medical community and the patients community in a state of anxiety and uncertainty, on the other has an entire set of differentiated and clarifying post hoc analyses contributed to re-define the role and the safety of hormonal treatment of menopausal women and the preventive effect on osteoporotic fractures has remained uncontested. As a result, new protocols based on lower dosages with new combinations of endocrine products allow for an early start of hormonal substitution in menopause within the so-called window of opportunity thereby not only ameliorating the climacteric symptoms but also preventing the early onset of cardiovascular disease. In addition, the risk of invasive breast cancer can now be better quantified, whereas participation in a mammographic screening programme helps to improve the safety of the treatment. Literatur 1. Gold EB, Sternfeld B, Kelsey JL et al. Relation of demographic and lifestyle factors in symptoms in a multi-racial/ethnic population of women years of age. Am J Epidemiol 2000; 152: Birkhäuser M, Präventionskon zepte und aktuelle Therapieempfehlungen in der Peri- und Postmenopause. UNI-MED Verlag AG, Bremen, ISBN Archer DF, Sturdee DW, Baber R et al. Menopausal hot flushes and night sweats: where are we now? Climacteric 2011; 14: Oldenhave A, Jaszmann LJ, Haspels AA et al. Impact of climacteric on well-being. A survey based on 5'213 women 39 to 60 years old. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: Stadberg E, Mattsson LA, Milsom I. The prevalence and severity of climacteric symptoms and the use of different treatment regimens in a Swedish population. Acta Obstet Gynecol Scand 1997; 76: MacLennan A, Lester S, Moore V. Oral oestrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst. Rev. 2001; CD Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: The Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated estrogen on postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 29: Birkhäuser M, Hadji P, Imthurn B, 10 Jahre Women's Health Initiative (WHI): Was haben wir gelernt?. J Gynäkol Endokrinol 2013; (in press) 10. Cauley JA, Robbins J, Chen Z et al.; Women's Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on risk fracture and bone mineral density: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290: Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative rand-

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