ein Vierteljahrhundert Hormonsubstitution

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1 Vom Klimakterium zur Osteoporose: ein Vierteljahrhundert Hormonsubstitution Ewald Boschitsch Ambulatorium KLIMAX, Wien

2 Feminine Forever R. Wilson 1966 WHI Sekundärliteratur die Babyboomer erreichen das Klimakterium Klimax 1990 Framingham Study 1948 Nurses Health Study 1976 PEPI trial 1987 WHI 2002 U.S. Birth Rate Wikimedia Commons -

3 War die WHI-Studie eine Studie zur HRT? War sie ein RCT? % Hormontherapie 40,5 Durchschnittsalter zu Therapiebeginn 63 a (50-79 a) nur 10% hatten klimakterische Beschwerden nur 1/3 war normalgewichtig, jedoch alle erhielten 0,625 mg CEE + MPA 2,5 mg/d, Östrogenüberflutung Plazebo vorzeitige Entblindung im EP-Arm, hauptsächlich wegen Schmier- und Durchbruchsblutungen Shapiro S:... it soon ceased to be either blinded or randomised, and took on the characteristics of an observational study Sensitivity analysis of the E+P arm of the WHI RCT, Climacteric 2003;6: ,9 1,5 E-Arm 6,8 EP-Arm Greenhalgh T: RCTs are inappropriate when looking at the prognosis of a disease; appropriate route to best evidence: longitudinal survey of a properly assembled inception cohort How to read a paper. The basics of evidence based medicine. BMJ Books 2001

4 Cardiovascular Disease according to Womens Menopausal Status. The Framingham Study Annual Incidence / Women Premenopausal Postmenopausal Kannel WB et al. Ann Intern Med. 1976;85: years

5 Heart disease risk factors Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1995;273: HDL Cholesterol (mg/dl) 8 6 5,6 * ** * p <0,001 vs. placebo ** p <0,004 vs. CEE+MPA 4,1 * ** 4 2-1,2 1,6 * 1,2 * 0-2 Placebo CEE CEE+MPA cc CEE+MPA sq CEE+P4 sq

6 Heart disease risk factors Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1995;273: non fasting glucose (nmol/l) 0,5 0,4 * p <0,05 vs. placebo ** p <0,02 vs. placebo 0,42 * 0,39 ** 0,3 0,2 0,11 * 0,17 0,1 0 0 Placebo CEE CEE+MPA sq CEE+MPA cc CEE+P4 sq

7 atherosclerotic plaque size in coronary arteries Adams M.R. et al., 1997 (CEE+MPA), 1990 (E2 +P4) ovarectomized macaques, atherogenic diet CEE controls CEE + MPA 0.10 mm² mm² 0.20 mm² E 2 controls E 2 + P mm² mm² 0.10 mm²

8 Effekt einer Hormonbehandlung auf das kardiovaskuläre Risiko bei postmenopausalen Frauen in der WHI Studie, 2004 und 2002 Altersgruppe RR 44% CEE Hazard Ratio (95% CI) 1.04 Jahre seit d. Menopause < RR 11% CEE+MPA > Hazard Ratio (95% CI) 1.71 CEE: konjugierte equine Östrogene, MPA: Medroxyprogesteronazetat

9 Menopausale Hormon Therapie (MHT) Östrogene oral oder transdermal: Auswirkungen auf venöse thromboembolische Ereignisse (VTE), Blutdruck (BP)... Progestogene* Progesteron (P4) oder Gestagene: unterschiedliche Wirkung auf die Brust, das arterielle Gefäßsystem, Skelett und das Zentralnervensystem... * Menopause glossary of NAMS accessed

10 E3N Studie Relatives Risiko für invasives Mammakarzinom, bezogen auf Art der MHT u. des Progestogens, verglichen mit keiner MHT Fälle bei Frauen nach 8,1 Jahren Follow-up ( ) RR, adj. (95% CI) ( ) ( ) ( ) E2 allein E2+mikr.P4 E2+DG E2+synth.P E2: Östradiol; mikr.p4: mikronisiertes Progesteron; DG: Dydrogesteron; synth.p: synthet. Gestagene (Nomegestrolazetat, Promegeston, Chlormadinonazetat, Cyproteronazetat, Medrogeston etc.) adaptiert von Fournier et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 107:

11 Odds ratios for breast cancer among current users of combined MHT by type of treatment and duration of use CECILE Study Cordina-Duverger E et.al. Risk of Breast Cancer by Type of Menopausal Hormone Therapy PLoS One Nov 1;8(11):e78016.

12 Karzinogenes Potential von E2 in Kombination mit P4 oder MPA in humanen Mammaepithelzellen (HBE) Proliferation Apoptose Zellproliferation (a) und Apoptose (d) gemessen mit Durchflusszytometrie in HBE-Zellen, behandelt für 96 h mit 10 nm E2 allein oder kombiniert mit 100 nm P4 oder 100 nm MPA Mean ± SEM, n = 5, *P<0.05, **P<0.01, ***P\0.001) Courtin et al. Breast Cancer Res Treat Jan;131:49-63

13 P4 und die Brustdrüse P4 und Gestagene sind mit einem unterschiedlich hohen Risiko für Brustkrebs assoziiert P4 und MPA haben ein konträres karzinogenes Potential P4: antiproliferativ und proapoptotisch MPA: mitogen und antiapoptotisch

14 P4 und das arterielle Gefäßsystem Einfluss von P4* und MPA** auf die Formation atheromatöser Plaques den Lipid- und Glucosestoffwechsel das Endothel die Blutdruckregulation * Progesteron ** Medroxyprogesteronazetat

15 Sexualhormone und das Renin-Angiotensin-Aldosteron System Boschitsch E, Mayerhofer S, Magometschnigg D. Climacteric 2010;13(4):307-13

16 Unterschiedliche Signaltransduktion von P4 und MPA in humanen Endothelzellen Nitric oxide (NO) synthesis P4 P4 Simoncini T et al. Endocrinology 145: , 2004

17 MHT und venöse Thromboembolien Einfluß des Östrogen-Administrationsweges ( ) 4,5 Adjusted Odds Ratio (95% CI) 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 ESTHER Study ( ) 4,2 0,5 1 0,9 0 nonusers transdermal oral Canonico M Circulation 2007;115: ESTHER Estrogen and Thromboembolism Risk

18 P4 und das Zentralnervensystem P4 und seine Metaboliten (Allopregnanolone) sind Neurosteroide und beeinflussen Schlafstörungen Angststörungen (und Depressionen) vasomotorische Symptome Schlaganfallfolgen (?) vermittelt durch GABA A - und/oder P4- Rezeptor-Bindung

19 Sleep Disturbances During Menopausal Transition Study of Womens Health Across the Nation (SWAN) n=3,045, multi-ethnic, age 42-52, pre- or early perimenopausal trouble falling asleep, wake up several times, wake up early wake up several times GABA A -Receptor P4 allopregnanolone symptoms Kravitz H et al. Sleep 2008; 31(7):

20 Einfluss des Administrationsweges auf den Progesteron-Metabolismus Plasmakonzentrationen (ng/ml) von Progesteron und 5 α- und 5 β-pregnanolon nach oraler ( ) und vaginaler ( ) Anwendung Progesteron 5 α-pregnanolon 5 β-pregnanolon de Lignieres B et al. Maturitas 1995;21:251-7

21 Progesterone Receptors: A Key for Neuroprotection in Experimental Stroke Influence of PR disruption on infarct volume and areas at 24 h after middle cerebral artery (MCA) occlusion A: successive 1-mm-thick coronal brain sections (viable tissue red, infarcted tissue pale) B: quantitative analysis of total infarct volumes C: areas of damaged brain tissue Liu A et al. Endocrinology 2012;153: Progesterone Receptor

22 Menopausale Hormon- Therapie (MHT) Die MHT ist eine wirksame Behandlung zur Prävention von Frakturen bei gefährdeten Frauen vor dem 60. Lebensjahr oder innerhalb von zehn Jahren nach der Menopause (GC) Bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Risiko, die jünger als 60 Jahre sind oder sich innerhalb von 10 Jahren nach der Menopause befinden, kann die MHT als eine First-Line-Therapie zur Prävention und Behandlung der Osteoporose und der durch sie verursachten Frakturen betrachtet werden (IMS)

23 European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women Kanis JA et al. Scientific Advisory Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation (IOF). Osteoporos Int. 2013;24:23-57.

24 Calcium Regulation 7-Dehydrocholesterol 500 mg Ca plus 800 I.E. Vit. D3 Skin Vitamin D Liver 25(OH) Vitamin D 30 ng/ml Kidney 1,25(OH) Vitamin D (Calcitriol)

25 Hüftfrakturen bei postmenopausalen Frauen nach Absetzen der MHT in den USA nach Absetzen der MHT Anstieg des Risikos für Hüftfrakturen um 55% n=80,955 trotz Anstieg der Bisphosphonat-Verschreibungen von 8% auf 23% Karim R et al. Menopause Nov;18(11):1172-7

26 P4 und das Skelett schnellerer BMD-Verlust in der Peri- als in der Postmenopause abnehmende Knochenformation wegen reduzierter P4-Synthese stärkerer BMD-Anstieg mit P4-Comedikation unter antiresorptiver Therapie Seifert-Klauss V et al. J Osteoporos 2010 and Climacteric 2012

27 P4 und das Skelett Correlation between change in BMD and the AUCs for E2 and P4 at 2 years in 37 perimenopausal women PEKNO (Perimp. Knochend.) study, courtesy of T. Wimmer Seifert-Klauss V et al. Climacteric. 2012;15 (Suppl 1):26 31

28 Einfluss von niedrig dosiertem transdermalem E2-Gel (tde2) und oralem Progesteron (op4) auf die BMD im Vergleich mit anderen MHTn und einer unbehandelten Kontrollgruppe BMD at the spine by MHT type BMD at the hip by MHT type 327 postmenopausal women using 0.75 mg tde2/day (gel)* were matched for age and body mass index (BMI) with women using E2 patches (pat), oral E2 (oe2), oral conjugated estrogens (oce)** and women not using MHT (con). About 80% in either group were using combined MHT with *op4 or **diverse progestins. Women using the gel or oe2 for 2 years had significantly higher BMD values at the spine and the hip than women using pat, oce or no MHT (p = < 0.05) Boschitsch E. 14th World Congress of the Int Menopause Soc, Cancun, Mexiko, Mai 2014

29 Progestogene: P4 und Gestagene P4 und Gestagene unterscheiden sich in ihrem Einfluss auf die Brust: kein Anstieg des Krebsrisikos mit P4 die Gefäße: P4 stimuliert NO-Synthese, reguliert Blutdruck das ZNS: P4 wirkt anxiolytisch, schlaffördernd, reduziert VMS das Skelett: P4 steigert die Knochenformation

30 Prinzipien der MHT Beginn in der Peri- oder frühen Postmenopause (window of opportunity) Östradiol percutan/transdermal Progestogen: natürliches Progesteron (P4) statt synthetischer Gestagene Risikominimierung für Mammakarzinom, venöse Thromboembolien, Myokardinfarkt und Schlaganfall

31 Danke für Ihre Aufmerksamkeit