Triacylglycerol / TAG

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1 Chapter 20 Lipid Transport und Cholesterol Metabolismus 1) Lipid Digestion, Absorption and Transport Der Lipidstoffwechsel ist Komplex: 1) Lipid digestion, absorption and transport A) Lipid Absorption im Darm B) Lipid Transport im Serum C) Hypercholesterolaemie 2) Cholesterol metabolism A) Intrazelluläre Regulation B) Cholesterol im Gehirn C) Steroidogenese A) Aufnahme im Darm B) Aufnahme und Umbau in der Leber C) Transport im Serum D) Aufnahme in der Peripherie E) Speicherung im Fettgewebe Triacylglycerol / TAG Major form of energy: triacylglycerol/fat/triglycerides Energy Content of Food Constituents 90% of dietary lipid oxidized to CO 2 and H 2 O 6 times more energy/weight of glycogen water insoluble emulsified by bile salts/bile acids in small intestine digestion at lipid/water interface cut at pos 1 and 3 by lipase (triacylglycerol lipase) TAG -> 1,2-diacylglycerol -> 2-acylglycerol FA uptake by enterocytes, bind to I-FABP Fat storage: anhydrous! Up to 10x more energy per weight than hydrated glycogen 1

2 Zur Repetition Struktur von Glyzerophospholipiden A) Lipid Absorption im Darm Lipide sind wasserunlöslich: Müssen daher emulgiert werden, dies geschieht über das ausscheiden von Gallensalzen in den Darm TAG und PLs werden durch Pankreaslipase abgebaut, freie Fettsäuren werden von der Mucosa aufgenommen. FS werden dann wieder in TAG eingebaut und in Form von Chylomicronen in die Zirkulation entlassen -> Serumtrübung Cholesterin wird ebenfalls aufgenommen (NPC1L1 als Transporter, inhibiert durch Ezetimibe), pflanzliche Sterole werden aufgenommen, aber wieder ausgeschieden (ABCA1, ABCG5,8); Gallensalze werden ebefalls recykliert Resorption der Lipide aus dem Darm Trübung des Serums durch grosse Partikel, Chylomicronen Struktur von Cholesterin 2

3 Struktur von pflanzlichen Sterolen Resorption von Cholesterol im Darm. Pflanzliche Sterole werden aus Mucosa wieder ins Darmlumen zurückgepumpt Die Sterolresorption (cholesterol, sitosterol) kann durch Ezetimibe drastisch gesenkt werden oder cholestyramine anionen-tauscher) Mäuse und Menschen mit defekten in Abca1, Abcg5,8 leiden an hypersitosterolaemie Margarine Cholesterol Cholesterin Pflanzliche Sterole Interstitielle Flüssigkeit Mucosazelle Abca1, Abcg5, Abcg8 Cholesterin Cholesterol Pflanzliche Sterole Ezetimibe NPC1L1 Darm-Lumen Bile acids have detergent character to help solubilize and absorb lipids in the gut made in the liver, secreted as glycin or taurine conjugates into the gallblader for storage from gallbladder secreted into small intestine, where lipid digestion and absorption mainly takes place Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit Sinkt in der Gallenblase das Verhältnis der Gallensäure zu Cholesterin auf unter 13:1 (Norm = 20:1), kann Cholesterin ausfallen, so dass es zur Bildung von Gallensteinen (Cholesterinsteinen) kommen kann. Basisch, ph ~8.0, neutralisierung des sauren Magensaftes ca 700ml/Tag Löffler, 8. Aufl. 3

4 Gallensalze Gallensalze werden in primäre und sekundäre Gallensalze unterteilt. Die primären Gallensalze, Cholat und Chenodesoxycholat, werden von der Leber aus Cholesterin synthetisiert. Diese werden von Bakterien im Verdauungstrakt teilweise in sekundäre Gallensalze, Desoxycholat und Lithocholat umgewandelt. Die Gallensalze werden dann im Verdauungstrakt dekonjugiert, von der Schleimhaut absorbiert und in der Pfortader (Vena portae), gebunden an Albumin, wieder zur Leber transportiert. Dort werden sie aufgenommen, wieder mit Taurin und Glycin konjugiert und erneut in die Galle abgesondert. Dieser Kreislauf wird als Enterohepatischer Gallensalzkreislauf bezeichnet und gewährleistet, dass der Gallensalzbestand des Körpers von nur zwei bis vier Gramm den Bedarf der Fettabsorption von g decken kann. Dabei zirkuliert er täglich fünfbis zehnmal. Nur etwa 0,3 0,6 g Gallensalze gehen verloren und müssen in der Leber neu synthetisiert werden. Gallensalze, die nicht mit Taurin oder Glycin konjugiert sind, werden sofort wieder absorbiert, während jene, die konjugiert sind, erst im Ileum (Krummdarm) an der Fettverdauung teilnehmen. en.wikipedia.org Biosynthese von Gallesäuren mehrere Enzyme mehrere Enzyme Cholsäure 3 verschiedene 7α-Hdroxylasen => es gibt einen alternativen Weg S120 Journal of Lipid Research April Supplement,

5 Legende Fig. 1. Enzymes of bile acid synthesis. The 16 enzymes and the 17 reactions they catalyze in converting cholesterol into a conjugated bile salt are shown. Mutations causing human disease have been identified in the nine enzymes that are boxed in blue. The structures of cholesterol and a generic conjugated bile salt are shown. R = OH or H; X = glycine or taurine. A1 Makrophagen HIRN Oxysterole die in nennenswerter Konzentration im Serum vorkommen sind unterstrichen. Cholesterol 5

6 Nuclear Receptors and Cholesterol Wichtigkeit der LXR-Transkriptionsfaktoren für den Cholesterin- und Lipid-Haushalt unseres Körpers Many nuclear receptors bind to cholesterolderived messengers/hormones Cholesterin-Gehalt é, è Oxysterole é, è LXR-Aktivität é, è multiple Gene é, u.a. ABCG5 é + ABCG8 é, è Cholesterin-Export é. Cholesterin-Gehalt é, è Oxysterole é, è LXR-Aktivität é, è CYP7A1 é, è [Gallensäuren] é, è FXR-Aktivität é, è BSEP é + MDR2 é è Gallensäurensekretion é. Annu. Rev. Physiol : The bile acid receptor (BAR), also known as farnesoid X receptor (FXR) or NR1H4 FXR is expressed at high levels in the liver and intestine. Chenodeoxycholic acid and other bile acids are natural ligands for FXR. Similar to other nuclear receptors, when activated, FXR translocates to the cell nucleus, forms a dimer (in this case a heterodimer with RXR) and binds to hormone response elements on DNA, which up- or down-regulates the expression of certain genes. [2] The liver X receptor (LXR) The liver X receptor (LXR) is a member of the nuclear receptor family of transcription factors and is closely related to nuclear receptors such as the PPARs, FXR and RXR. Liver X receptors (LXRs) are important regulators of cholesterol, fatty acid, and glucose homeostasis. LXRs were earlier classified as orphan nuclear receptors, however, upon discovery of endogenous oxysterols as ligands, they were subsequently deorphanized. One of the primary functions of FXR activation is the suppression of cholesterol 7 alpha-hydroxylase (CYP7A1), the rate-limiting enzyme in bile acid synthesis from cholesterol. FXR does not directly bind to the CYP7A1 promoter. Rather, FXR induces expression of small heterodimer partner (SHP), which then functions to inhibit transcription of the CYP7A1 gene. In this way a negative feedback pathway is established in which synthesis of bile acids is inhibited when cellular levels are already high. 6

7 Mechanism of interfacial activation of triacylglycerol lipase in complex with procolipase Substrate binding to phospholipase A2 Pancreas Lipase = TAG lipase Degrades TAG to 2-acylglycerol Lipase activation by colipase Interfacial activation Activity depends on surface area Alpha/beta hydrolase fold 25 AS lid structure catalytic triad, Asp-Ser-His, related to serine proteases No interfacial activation No conformational change Upon interfacial binding Why?? hydrolysis similar to peptidase Orlistat Xenical, Roche (tetrahydrolipstatin) treat obesity by inhibiting lipid absorption -> reduce caloric intake Inhibits pancreas lipase side effect, oily and loose stool Recommended to bring a change of clothes with you to work Avoid high fat food! LIPID ABSORBTION by enterocytes As micelles with bile salts and PC (lecithin) Or lipid-protein complexes also for Vit A,D,E, K X-Ray structure of rat intestinal fatty acid binding protein Inside the cell: I-FABP, increases solubility of FAs in the cytosol of enterocytes Protect cells from their detergent effect β-clam structure (Muschel) 7

8 B) Transport von Lipiden im Serum Plasma triacylglycerol and cholesterol transport Hydrolyzed lipids are absorbed by the intestinal mucosa Converted back to triglycerides! Packed into lipoprotein particles, chylomicrons Released into lymph/blood -> delivered to tissue Triglyceride made by liver is packaged into VLDL part. -> Released into blood TAG hydrolyzed in periphery by lipoprotein lipase -> FA uptake but glycerol back transport to liver and kidney TAG in adipose tissue is mobilized by hormone-sensitive lipase -> free FA enter blood, bound to serum albumin Different types of lipoproteins Different types of lipoproteins Chylomicrons, transport from intestine through lymphatic vessels into blood/periphery VLDL, made by the liver to transport endogenous lipids to periphery, converted to IDL, and LDL HDL transport cholesterol from the periphery back to liver The more lipids the LOWER THE DENSITY of the lipoprotein particle Dichte, Proteingehalt Lipidgehalt, Grösse Cholesterin 8

9 Lipids are transported as Lipoproteins How dos an organism transport water insoluble substances, i.e. lipids? In form of lipid/protein complexes, lipoproteins The protein wraps around a lipid droplet and thereby makes it soluble Transport von Fetten zwischen Organen in Form von Lipoproteinen Apolipoproteins coat lipoprotein surface Apolipoprotein = apoprotein Nine different types LDL contains apo B Aa, monomer, one of the largest proteins each LDL particle contains only 1 apo B-100 α-helical amphipathic faces -> helical wheel und TG! 9

10 Funktionen von Apoproteinen Apoproteine wirken als a) Emulgatoren/Auslöser der Bildung - Bildung im Lumen des ER, Bsp ApoB48, ApoB100 b) Aktivatoren oder Inhibitoren von Enzymen: - apoai aktiviert LCAT - apocii aktiviert LPL (Lipoproteinlipase) - apoaii inhibiert die HTGL = HL (hepatic (triglyceride) lipase) c) Liganden - endocytose, LDL-R, N.B.: Apolipoproteine und auch die Lipide werden unter den Lipoproteinen ausgetauscht. Aufnahme der Chylomikronen in die Gewebe; Rolle der Lipoproteinlipase Schicksal der Chylomikronen im Blut Wenn Sie einem nüchternen Probanden Isotopenmarkierte Chylomikronen i.v. einspritzen, wie lange dauert es, bis die Konzentration der markierten Chylomikronen im Blut auf die Hälfte der Anfangskonzentration gesunken ist? (Die Fettsäuren der Triacylglizeride der Chylomikronen sind markiert). Würde diese Zeitdauer verändert sein, wenn der Proband zwei Stunden vor der Injektion von markierten Chylomikronen eine Fondue isst? Bestimmung der Halbwertszeit von FS-Albumin: Kinetik des Verschwindens radiomarkierten FS-Albumins aus dem Plasma Aufnahme der Chylomikronen in die Gewebe; Rolle der Lipoproteinlipase (LPL) Radioaktivität pro ml (% von Initialwert) Albumin markiert LPL FS markiert LPL 8 min 20 d Minuten Tage Zeit 10

11 Aufnahme der Chylomikronen in die Gewebe; Rolle der Lipoproteinlipase Begriffe: Nahrung, TG Dünndarm via Lymphbahn apoai nascent Chylomikron TG C Nascent chylomikron: entstehendes, reifendes Ch. Chylomikron remnant: Ch. Überreste LRP: LDL related protein apob-48 apoa I apoa-i HDL Eintritt ins Blut apocii apoe Chylomikron TG C Leber apob-48 apoc apoe apocii LPL Kapillaren im Fettgewebe und den Muskeln remnant receptor = apoe-rezeptor =LRP Chylomikron remnants TG C FS an Speicher und Verbrauchsgewebe apob-48 apoe Lipases overview 1) Pancreas lipase, TAG 2) Phospholipase A2, A1, C, D 3) Lipoprotein lipase 4) ATGL, adipocyte triglyceride lipase, HSL, hormone-sensitive; adipocytes 5) HTGL/HL, hepatic Aufnahme der Chylomikronen in die Gewebe; Rolle der Lipoproteinlipase Mäuse mit Ausfall des LRP-Rezeptors haben nur mässig erhöhte, Mäuse mit kombiniertem LRP- und LDL-Rezeptor- Ausfall enorm erhöhte Remnant-Spiegel im Blut LDL-Rezeptor = ApoE/B100-Rezeptor 11

12 Umbau von FS in der Leber; Synthese von VLDL Die Leber ist ein Umbauort von FS. Alle FS können mit Coenzyme A aktiviert und danach verlängert sowie desaturiert werden. Umwandlung von VLDL in LDL Es gibt spezielle Desaturasen für Desaturation in 4, 5, 6 und 9. Die Leber wird ihre Lipide normalerweise wieder los in Form von VLDL. Die VLDL-Syntheserate beträgt 15-40g/ Tag. VLDL-Synthese durch ApoB100 ausgelöst. IM LUMEN DES ER Umwandlung von VLDL in LDL Umbau von FS in der Leber; Synthese von VLDL Hepatozyt, welcher VLDL sekretiert. Ein Vesikel voll von VLDL fusioniert mit Plasmamembran 12

13 Umwandlung von VLDL in LDL Drei wichtige Rezeptoren für Lipoproteine NAME/ SYNONYME STRUKTUR GEWEBEVER- TEILUNG LDL-Rezeptor= apob100/apoe- Rezeptor LRP = LDL- Receptor-related protein= apoe-rezeptor = remnant receptor HDL-Rezeptor, identisch mit Scavenger receptor SR-BI, s.u. Typ I 160kD Transmembran-Protein Affinität für apo-b x kleiner als für apoe Ähnlich wie LDL-Rezeptor. Bindet an apoe der Lipoproteine. Ubiquitär, 70-80% in der Leber Grossteil auf der Leber. Leber FUNKTION * Lp(a) = LDL mit einem via Dissulfidbrücke and apob100 gebundenen Apo(a) Protein Endozytose von -LDL via apob100 -IDL via apoe -Lp(a)* Kann down -reguliert werden -Endozytose von Chylomikronen- Remnants, Lp(a) und anderen, pathologischen Lipoproteinen Aufnahme von HDL-CE in die Leber, wobei SR- BI nicht endozytiert zu werden braucht Störungen der VLDL-Biosynthese der Leber führen zu Leberverfettung Die TG, die in der Leber synthetisiert werden, können nur als VLDL exportiert werden. Dies setzt voraus, dass die Apoproteinsynthese und die Phosphatidylcholinsynthese intakt sind. Bei Störungen verfettet die Leber. Die Ursachen der Leberverfettung können in zwei Kategorien eingeteilt werden: a) Erhöhtes Aufgebot von freien Fettsäuren wegen - Hunger (Glucagonauschüttung, Lipolyse) - Diabetes mellitus Typ I (ähnlich wie Hunger: sehr hohe Lipolyse im Fettgewebe) - Fettreiche Diät. b) Leber hat verminderte Kapazität Apolipoproteine und PL herzustellen - Hunger: AS werden für Gluconeogenese gebraucht. > Die (Apo)proteinsynthese nimmt ab. Cholin-Mangel bei Hunger > verminderte Synthese von Phosphatidylcholin. - Vergiftungen, Alkoholismus Mobilisation der Fettreserven im Hungerzustand und Stress Aufnahme von LDL in die Gewebe Regulation der Lipolyse in Muskel und Fettgewebe. A, im Ruhezustand B nach Stimulation durch Stresshormone (Adrenalin), inhibited by insulin Nutr Metab (Lond). 2006; 3:

14 Regulation des Cholesteringehaltes Normalwerte von Lipiden im Plasma 2. Veresterung von freiem Cholesterin durch ACAT Palmitoyl-Coenzyme A + Cholesterin Palmitoyl-Cholesterin + Coenzyme A 3. Regulation der Aufnahme von Cholesterin durch die LDL-Rezeproten via: a) Inhibition der LDL-Rezeptoren-Synthese: -Transkription via SREBP b) Kurzfristige down -Regulation via Endozytose 4. Induction von ABCA1, welches Cholesterin durch PM flippt durch LXR/RXR (liver X receptor/retinoid X receptor): Zellulärer Cholesterin-Gehalt Oxysterole LXR-Aktivität ABCA1 Cholesterin-Export. ( mg/dl) a Normalwerte nehmen mit steigendem Lebensalter zu. Ausscheidung des Cholesterins aus dem Körper Gesamtbilanz Endogen produziert 1.5g/d Aufgenommen 0.2g/d (tierische Nahrungsmittel) Total 1.7g/d Im Gleichgewicht müssen demgemäss täglich 1.7g ausgeschieden werden. Fäzes freies Cholesterin* 0.6g/d Gallensäuren* 1.0g/d Desquamation 0.1g/d Total 1.7g/d Cholesterin Aufnahme durch die Nahrung Cholesterin: Die von Weltgesundheitsorganisation empfohlenen Werte für die Cholesterinaufnahme sind für Erwachsene < 300 mg/tag und für Kinder <150 mg/tag. Ein Ei von 50 g enthält ca. 250mg C, wobei das C nur im Eigelb vorhanden ist. Milch enthält ca. 130mg/liter, Käse 90 mg C/100g. Beim Fleisch (Rind) sind das Hirn (2200mg/100g), Leber (300mg/ 100g) und Niere (380mg/100g) am cholesterinreichsten. Aus Tieren: Eier, Milch, Käse, Fleisch Aus Pflanzen: kein Cholesterin, sondern Stigmasterol und Sitosterol welche nicht aufgenommen werden trotzdem können auch Vegetarier einen erhöhten Cholesterolspiegel haben 14

15 Die Rolle von HDL 15% Oxysterole RXR/LXR Gleichgewicht fordert: Aufnahme + Eigenproduktion = Abgabe ABCA1 Pool von freiem C C CE Tangier Disease HDL Regulation des C- Gehaltes in den Zellen Gewebe HDL 85% 30% VLDL LDL 70% IDL Leber Nascierende, d.h. eben neu hergestellte HDL sind scheibchenförmige Phospholipid-Doppelschichten welche Apolipoproteine enthalten. Unter der Wirkung von LCAT wird aufgenommenes Cholesterin verestert und somit hydrophob gemacht. CE, welche nun apolar geworden ins Innere wandern, lassen HDL zu einer Kugel werden. HDL 3 Cholesteryl esters The transport and storage form of cholesterol Synthese: intrazellulär: ACAT extraz. Serum: LCAT HDL 2 Begriffe: apox = alle Apoproteine wie bei nascierenden HDLs the 15

16 Vergleich von ACAT und LCAT ACAT = Acyl-CoA- Cholesterol Acyltranserase LCAT = Lecithin- Cholesterol Acyltransferase Lokalisation Intrazellulär, Biosynthese von freiem C stimuliert Blutplasma, von ApoAI allosterisch aktiviert Fettsäuren- Donor Acyl-CoA Lezithin = Phosphatidylcholin Funktion Fixierung von C in Form von unschädlichem CE in Lipidtröpfchen Fixierung von C in Form von CE in HDLs Reaktion der LCAT Lecithin Cholesterol Acyltransferase ACAT: Acyl-CoA + Cholesterin CE + CoA LCAT: Phosphatidylcholine + Cholesterin CE + lyso-phosphatidylcholine CETP überträgt CE von HDL auf LDL oder VLDL im Austausch gegen TG oder C C) Familial Hypercholesterolemia M. Brown and J. Goldstein LDL/VLDL TG CE C TG TG TG CETP CE CE CE TG CE CE HDL o 1972, Brown and Goldstein, Nobel Price1985, second for SREBP? Third for NPC1,2? o you are as good as your next experiment TG LDL deposits, Xanthomas 16

17 Familiäre Hyperlipoproteinämie IIa, LDL-Rezeptor-Mangel Häufigkeit in unserer Bevölkerung: Homozygote 1 : 10 6 Heterozygote 1 : 500 LDL receptor-mediated endocytosis in mammalian cells Normal Heterozygot LDL-R +/- Homozygot LDL-R - /- zum Vergleich : apoe Defizienz Durchschnittl. Cholesterin-Konzentration im Blutserum 4.5 mm 9.0 mm mm mm Frage: Wie gross ist das Risiko für eine Frau, vor 60 einen Herzinfarkt zu machen? Verschieden Mutationen können Funktion des LDL-R beeinträchtigen: 1) Verringerte Menge von Rezeptor, kein Rezeptor (Promotor defekt, mrna falsch gespleisst, instabil, untranslatierbar etc) 2) Proteinfaltung (folding) mangelhaft was dazu führt, dass der intra-zelluläre Transport von ER zu Plasmamembran beeinträchtigt ist. 3) Erniedrigte Affinität des Rezeptors für LDL 4) Endozytose durch Clathrincoated pits defekt. 5) Kürzere Halbwertszeit des Rezeptors durch geringere Stabilität. 6) Signal für das Recycling im CURL kann fehlen. etc The role of LDL and HDL in cholesterol metabolism 17

18 Ist Blut-Cholesterin ursächlich beteiligt an Atherosklerose? 18

19 Einblicke durch Studien in Mäusen x COMBINATORIAL THERAPHY to reduce Cholesterol levels in mg/100ml Science Vol. 272, 1996, p.687 Statins, competitive inhibitors of HMG-CoA reductase used for the treatment of hypercholesterolemia 1) Inhibit de novo synthesis of cholesterol by inhibiting HMG-CoA reductase: statins 2) Inhibit uptake of cholesterol from food and recycling of bile acids: - Anion exchanger, cholestyramine - Block uptake by Ezetimibe Combined => 50-60% reduction of blood cholesterol levels Red yeast rice extract, one of the fungal sources from which the statins were discovered, contains several naturally occurring cholesterol-lowering molecules known as monacolins. The most active of these is monacolin K, or lovastatin. 19

20 Colestyramin 16. Genetische Krankheiten des Fettstoffwechsels (Fredrickson) Bindet Gallesalze im Darm zur Ausscheidung, hemmt deren Resorption Stark basischer Anionentauscher Polymer, zweidimensionales Netzwerk Auch Bitterstoffe: Artischocken Wurzel Extrakt FCS, familial chylomicronemia syndrome; FH, familial hypercholesterolemia; FDB, familial defective apob; ARH, autosomal recessive hypercholesterolemia; ADH, autosomal dominant hypercholesterolemia; FCHL, familial combined hyperlipidemia; FDBL, familial dysbetalipoproteinemia; FHTG, familial hypertriglyceridemia. ESKIMOS The cyclic pathway of arachidonic acid metabolism o o o Low risk of cardiovascular disease despite the fact that they eat a lot of fat, why? Are healthy because they eat fish, PUFAs, n-3, n-6 Reduce cholesterol, leukotriene and PG levels 20

21 2) Cholesterol metabolism o Vital constituent of cell membranes o precursor to: o steroids o bile salts o Cardiovascular disease, delicate balance! Cholesterol is made by cyclization of squalene Squalene from 6 isopren units (C30), polyisopren Part of a branched pathway that uses isoprens All of cholesterol s carbon atoms are derived from acetyl-coa The branched pathway of isoprenoid metabolism in mammalian cells HMG-CoA is a key cholesterol precursor C5 HMG-CoA is rate-limiting ER membrane enzyme, 888 Aa 1. Reduction to OH (C20) C10 C15 Then: 1. Phosphorylation 2. Pyrophosphate 3. Decarboxylation/ Dehydration statins (C15) 21

22 Cholesterol Liver synthesized cholesterol is: o converted to bile salts o esterified to cholesteryl ester, ACAT which are then packaged into lipoprotein complexes, VLDL and taken up by the tissue by LDL receptor mediated endocytosis Mammalian cells thus have 2 ways to acquire cholesterol: de novo synthesis or via LDL uptake Dietary sterols are absorbed in small intestine and transported as chylomicrons in lymph to tissue/liver Regulation of cholesterol levels Sterol Homeostasis: 1. HMG-CoA reductase, i.e. de novo synthesis short-term: competitive inhib., allosteric, cov. mod. long-term, rate of enzyme synthesis and degradation => SREBP PATHWAY!! 2. Regulation of LDL Receptor 3. Regulating esterification, ACAT HDL transports cholesterol from the peripheral tissue to the liver A) Regulation des Cholesteringehaltes in den Zellen 1. Inhibition der endogenen Cholesterin-Synthese durch freies Cholesterin 1a) Inhibition von HMG-CoA-Reduktase -Allosterisch durch protelolytischen Abbau des Enzymes -Transkription via SREBP 1b) Verminderung anderer Enzyme der Cholesterin- Synthese Auch die Promotoren von HMG-CoA-Synthase, Farnesyldiphosphat-Synthase, Squalene-Synthase enthalten SRE's : -Transkription via SREBP Regulation des Cholesteringehaltes in den Zellen 2 Acetyl-CoA Acetoacetyl-CoA + Acetyl-CoA + H 2 O Abbau HMG-CoA-Synthase Cholesterol HO O C S CoA CH 2 C CH 3 CH 2 COO - 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA spaltendes Enzym in den Mitochondrien HMGCoA-Reductase Acetyl-CoA + Acetoacetat HO CH 2 OH CH 2 CH 2 C CH 3 CH 2 COO - Mevalonat 22

23 -Allosterisch durch protelolytischen Abbau des Enzymes Membrane domain = SSD = Sterol-sensitive domain = Domäne, welche Cholesterin- Konzentration der Membran «misst», d.h. ihre Struktur ändert, wenn der Cholesteringehalt der Membran abnimmt Ubiquitinylation and degradation through the proteasome Regulation des Cholesteringehaltes in den Zellen 1. Inhibition der endogenen Cholesterin-Synthese durch freies Cholesterin 1a) Inhibition von HMG-CoA-Reduktase -Allosterisch durch protelolytischen Abbau des Enzymes -Transkription via SREBP 1b) Verminderung anderer Enzyme der Cholesterin- Synthese Auch die Promotoren von HMG-CoA-Synthase, Farnesyldiphosphat-Synthase, Squalene-Synthase enthalten SRE's : -Transkription via SREBP Cell Res. 2008, 18, p The SREBP Pathway SREBP, membrane anchored transcription factor (1160 Aa) 480 Aa N-term, basic helix-loop-helix/leucine zipper dom. => binds SRE element central 2 TMD, loop 590 Aa C-term regulatory domain SCAP, integral membrane protein, ER, 1276 Aa N-term 8 TMDs (730 Aa), Sterol-sensing domain C-term, WD40 repeat => protein interaction (546 Aa) 1) Long term regulation of HMG-CoA reductase 2) Short term by phosphorylation via AMPK (see ACC1), P-form less active 3) LDL receptor abundance Model for the cholesterol-mediated proteolytic activation of SREBP cholesterol i.e., HMGCoA LDL-R 23

24 Regulation des Cholesteringehaltes in den Zellen Two Actions of Insigs in Cholesterol Homeostasis Insigs regulate ER-to-Golgi transport of Scap/SREBP in a process that is inhibited by cholesterol. Insigs also regulate the ubiquitin-mediated proteasomal degradation of HMG CoA reductase Inhibition der endogenen Cholesterin-Synthese durch freies Cholesterin 1a) Inhibition von HMG-CoA-Reduktase -Allosterisch durch protelolytischen Abbau des Enzymes -Transkription via SREBP 1b) Verminderung anderer Enzyme der Cholesterin- Synthese Auch die Promotoren von HMG-CoA-Synthase, Farnesyldiphosphat-Synthase, Squalene-Synthase enthalten SRE's : -Transkription via SREBP Joseph L. Goldstein, Russell A. DeBose-Boyd, Michael S. Brown. Protein Sensors for Membrane Sterols. Cell Volume 124, Issue Membrane proteins that contain sterol-sensing domains. B) Cholesterol im Gehirn Brown M S, Goldstein J L PNAS 1999;96: Cholesterol aus der Zirkulation kann die Blut- Hirnschranke nicht passieren! Separate regulation des Cholesterol Homeostase Das neuronale Gewebe ist sehr Cholesterol reich, 25% des totalen Körper-Cholesterols ist im Gehirn (2% Körper Volumen). Myelin Membran, Turnover 5 Jahre! Das Gehirn produziert 24S-Hydroxycholesterol und gibt dieses auch durch die Blut-Hirnschranke an die Zirkulation weiter Tiefere 24S-Hydroxycholesterol Spiegel in Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer, implicated in learning and memory! 1999 by National Academy of Sciences 24

25 (Annu. Rev. Biochem : ) 24S Hydroxylierung benötigt CYP46A1, eine Cholesterol 24- Hydroxylase. (Auch Pharmaka werden durch dieses Zytochrom wasserlöslicher gemacht). N.B.: Hier eine Modification des klassischen Ablaufs von Phase I, II und III der xenobiotischen Reaktionen indem Produkt von Phase I in eine andere Zelle abdiffundiert, wo Phasen II und III stattfinden. CYP46A1 Histologische Anfärbung von CYP46A1 im Mäusehirn. Corticale Region. (Annu. Rev. Biochem : ) Morris water maze test a) Lernfähigkeit. Wie lange wird geschwommen bevor die unsichtbare Platform gefunden wird? b) Erinnerungsvermögen. Wie oft schimmt die Maus dort vorbei wo zuvor eine Plattform vorhanden war? (Annu. Rev. Biochem : ) 25

26 (Annu. Rev. Biochem : ) Gegenwärtige Hypothese für CYP46A1 -/- Mäuse: Akkumulation von C => Retention von SREBP im ER => HMG-CoA- Reduktase ê => Geranylgeranyl ê => vesikulärer Transport ê => Lernunfähigkeit Comparison and interaction of the SREBP and APP mediated regulation of HMG-CoA reductase. The APP cycle represents a proteolytic system in lipid homeostasis resembling the lipid controlled RIP mechanism of the sterol regulatory element bin... Sven Gr?sgen, Marcus O.W. Grimm, Petra Frie?, Tobias Hartmann. Role of amyloid beta in lipid homeostasis. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids Volume 1801, Issue C) Steroidogenesis Cholesterol is the precursor to the steroid hormones and excert their action through binding to nuclear receptors Synthesized in NNR and gonads (of males and females) Act hours to days and are degradded in the liver Controlled by hormones of the Hypohysis (hypothalamus- > Hypophyse) 1) Corticoids: regulate energy levels (blood carbohydrate, stress hormone; Cortisol) 2) Mineralocorticoids: regulate water and electrolyte composition; Aldosterone 3) Sexualhormones: Male; Androgene; Testosteron Female; Oestrogens and Gestagens 4) Vitamin D 26

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