Maligner Polyp & Frühkarzinom des Kolons
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- Sabine Morgenstern
- vor 8 Jahren
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1 Medizinische Genetik Maligner Polyp & Frühkarzinom des Kolons Genetische Diagnostik Karl Heinimann, MD PhD Medizinische Genetik FMH / FAMH karl.heinimann@usb.ch Interdisziplinäre Viszeralmedizin KS St. Gallen 19. November 2014
2 Krebsentstehung sporadisch «familiär» - hereditär ca % sporadisch («zufällig») ca. 5-10% hereditär ca % familiär gehäuft
3 Prävalenz Indikatoren / Risikofaktoren für «advanced colorectal neoplasia» Alter (>50 Lj.) Geschlecht (männlich) KRK in Familienanamnese Rauchen (>10 pack-years) BMI (>30 kg/m2) (sowie Diabetes, körperl. Aktivität,...)... und nach Polypektomie: Polypen-Zahl (5 oder mehr) Polypen-Grösse (>1 cm) Villöse Architektur Proximale Lokalisation 11.8% mit metachronem, fortgeschrittenen Adenom 0.6% mit Karzinom Score
4 Krebs ist eine genetische Erkrankung! Anzahl somatischer Mutationen pro Tumor Emery and Rimoin s Principles and Practice of Medical Genetics, Elsevier 2013 Sequentielle, mehrstufige Akkumulation von Mutationen in Tumorsuppressorund Onkogenen
5 Kolorektal-Karzinogenese Die MIN-, CIN-, CIMP-Signalwege Methylierung CIMP CpG-Insel- Mikrosatelliten- Instabilität MIN Lynch-Syndrom SSA Chromosomale Instabilität CIN APC, KRAS, SMAD4, TP53
6 Die wichtigsten Werkzeuge in der Medizin: Klinische Untersuchung & Beurteilung
7 Hinweise auf eine Tumorveranlagung Krebs vor dem 50. Lebensjahr oder / und Mehrfach- / Doppelkarzinome oder / und Ungewöhnlicher / seltener Tumortyp oder / und Auffällige Familienanamnese
8 Das wichtigste Werkzeug bei genetischen Fragestellungen
9 Sporadische vs. hereditäre Tumorentstehung Knudson s Two Hit Hypothesis Sporadischer Dickdarmkrebs Normal Polyp Krebs TSG Dekade Erblicher Dickdarmkrebs Normal Polyp Krebs Mutation der 1. Genkopie («1 st hit») Mutation der 2. Genkopie («2 nd hit») Dekade
10 Polypen-Histologie villös tubulär tubulo-villös Peutz-Jeghers hyperplastisch lymphoid juvenil serratiert Adenom Polyp
11 Hereditäres Kolorektalkarzinom Familiär gehäuft 10-20% Sporadisch 75% Lynch-Syndrom (HNPCC, hereditary non-polyposis colon cancer) 2-5% Hamartomatöse Polyposen <1% Adenomatöse Polypose (FAP/MAP/PPAP) <1% Nicht-Polypose Polypose
12 Eine Lynch-Syndromtypische Familienanamnese? I:1 Bauch 51j. I:2 Frau Mann gesund krank II:1 II:2 II:3 Gebärmutter 64j. II:4 Darm 44j. 54j. II:5 III:5 Niere 34j. III:1 III:2 III:3 Dickdarm 27j. Autosomal dominanter Erbgang... wie weiter? KRK diagnostiziert um das 45. IV:1 Lebensjahr IV:2 III:4
13 Typische Merkmale von Lynch-Syndrom-Tumoren Immunhistochemischer Verlust der Mismatch Reparatur-Expression (IHC) Mikrosatelliten-Instabilität (MSI/MIN)
14 To do or not to do MSI / IHC testing? => Testing of CRC for MSI or IHC in all new CRCs independent of age at diagnosis
15 Wenn die Polypen-Histologie (Nach-) Fragen provozieren sollte... villös tubulär tubulo-villös Peutz-Jeghers hyperplastisch lymphoid juvenil serratiert Adenom Polyp Peutz-Jeghers-Syndrom? >2 PJS-P >1 PJS plus FA >1 PJS plus Pigmentierung Juvenile Polypose? >5 JP >1 JP plus FA
16 Hamartom-Polyposen...es gibt sie (Basler Daten)! Prävalenz/ Mutations-Detektionsrate Juvenile Polypose (JPS) ca. 1: ca % Peutz-Jeghers Syndrome (PJS) ca. 1: ca % PTEN-Hamartom-Tumor-Syndr. ca. 1: (PTHS, Cowden,...) ca % n=25 27% n=20 21% n=48 52% JPS PJS PHTS dermatlas.med.jhmi.edu
17 Vielfalt der Molekulargenetischen Methoden Indirekt: - STR markers - Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) - Prescreening methods (SSCP, DHPLC, ) - Expression analysis - Linkage analysis CGH-Arrays - Oligonucleotide-Arrays - Direkt: - Sanger sequencing - Southern blotting - Methylation analysis - Gene dosage - Next Generation Sequencing
18 Umgang mit genetischen Resultaten Interpretation Translation Genetics Robotics Genetische Daten (Mutationen Varianten/SNPs) Genetische Informationen (mögliche klinische Relevanz) Individuelle ärztliche Hilfe Indikation Aussagekraft / Tragweite Ausprägung der Erbkrankheit Medizinisch-genetische Fakten plus: Psychosoziale Implikationen Ethische Aspekte Rechtliche Gegebenheiten nach Hansjakob Müller
19 Kein Gentest ohne genetische Beratung! (Schriftliche) Zustimmung des Patienten... nach hinreichender Aufklärung... 19
20 Welche genetischen Analysen «müssen» bezahlt werden? Positiv-Liste nur 6 (von >>30) Tumorveranlagungen nur 74 monogene Erkrankungen insgesamt CHF/TP ca ca * * ca ca «Nur für Kranke»*
21 Genetische Diagnostik bei KRK-Veranlagungen Was bezahlt die Krankenkasse? Lynch-Syndrom (HNPCC) 584 Mutationsträger Hamartom-Polyposen (Juvenile Polypose, Peutz-Jeghers-, Cowden-Syndrom) 103 Mutationsträger Familiäre Adenomatöse Polypose (FAP/MAP/PPAP) 445 Mutationsträger
22 Hoffnungsschimmer...(?) Diskriminierungsverbot! Orphan-Disease-Regelung (April 2011) Formular auf
23 Die 4 entscheidenden Punkte vor Veranlassung eines «Gentests» 1. Indikation / Verfügbarkeit 2. Diagnostisch oder prädiktiv 3. Beratung & Patienten-Einverständnis 4. Benötigtes Untersuchungsmaterial
24 Genetische Ressourcen im Internet
25 Fragen? Rufen Sie an! Medizinische Genetik USB Tel.:
26 Danke für Ihre Aufmerksamkeit Spektrum der Wissenschaft 2007
27
28 Abklärungsgang bei genetischen Untersuchungen Genetische Beratung Patient mit V.a. Tumorveranlagung Familienanamnese, Testkonsequenzen, ggfs. Kostengutsprache Arzt Molekulargenetische Abklärung DNA-/mRNA-Extraktion Mutationsanalyse Labor Genetische Beratung Besprechung der Resultate und Vorsorgeplan für den Patienten Optionen für Angehörige Arzt
29 Aufgabenspektrum Medizinischen Genetik Diagnostik Interpretation Indikationsstellung Differential- Diagnose(n) Risikoabschätzung Information
30 Ziele der genetischen Beratung Die Ratsuchenden und ihre Familien zu befähigen, autonome Entscheidungen zu fällen in Bezug auf: Diagnostik und Therapie / Prävention weitere Beratung und Begleitung Entwicklung von Zukunftsperspektiven Lebensplanung Familienplanung Empowerment & Informierte Entscheidung
31 Inhalte einer genetischen Beratung
32 Bundesgesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen (GUMG)
33 Lynch-Syndrom Tumorspektrum & Penetranz Bookshelf ID: NBK1211, September 20, 2012 Mismatch-Reparatur
34 Hereditary colorectal cancer Carrier detection reality Lynch syndrome (HNPCC) 395 mutation carriers 80 (-200) CRC/year in 15 years: 1200(-3000) CRC German-speaking part: 900(-2250) CRC? Familial Adenomatous Polyposis (FAP/MAP) 359 mutation carriers 20(-40)/year in 15 years: 300(-600) CRC German-speaking part: 225(-450) CRC
35 Next Generation Sequencing (NGS) «massively parallel sequencing» «Hochdurchsatz-Sequenzierung» Ermöglicht die Sequenzierung von Multiplen Genen (Panels) Exomen (alle Exone) Genomen TB Grenzflächen Bachelor
36 Die Genom-Sequenzierung...wird erschwinglich.
37 Exom/Genom-Sequenzierung was erwartet uns?
38 A patient with genetically uncharaterised Charcot-Marie-Tooth disease: Causative gene identified (SH3TC2) AND 174 non-synonymous SNPs whereof 159 heritable traits whereof 21 (13%) described as causing mendelian disease 16 heterozygous 5 homozygous (?!) Genom-Sequenzierung eines Individuums TB Grenzflächen Bachelor
39 Cave Direct to Consumer -Gentests Klinische Validierung (Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV) fehlt Klinische Wirksamkeit fraglich Transparente Qualitätskontrolle fehlt Datenschutz ist nicht geregelt Gesetzesvorgaben des GUMG nicht erfüllt
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