Entstehung und Übertragung resistenter HIV Daten der HIV-1 Serokonverterstudie

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1 Entstehung und Übertragung resistenter HIV Daten der HIV-1 Serokonverterstudie Bartmeyer B., Kücherer G., Werning J., Fleischhauer C., Braun P., Cordes C., Jessen H., Klausen G., Schewe K., Stoll M., van Lunzen J., Hamouda O. für die Deutsche HIV-1 Serokonverterstudie Robert Koch-Institut Abt f. Infektionsepidemiologie Fachgebiet HIV und andere sexuell und durch Blut übertragbare Erkrankungen Projekt HIV Variabilität und molekulare Epidemiologie

2 Primäre Mutationen resistenter HIV Verzögerte Virussuppression und schnelleres Therapieversagen bei HIV-Primärresistenz Little S. et al., NEJM 2002 Jahrelange Persistenz resistenter HIV-Virusstämme möglich Pao D. et al., J Aquir Immune Defic Syndr 2004 Richtlinienverordnung zur Resistenztestung BUB Richtlinien, Anlage A, Nr.10, Genotypische Resistenztestung, Anforderung an Firstline Therapie Individuell abgestimmt auf Patienten/ optimale Adhärenz Suppression der Viruslast/ Reduzierung der Resistenzmutationen vanvaerenbergh K. et al., Verh K Acad Geneesekd Belg 2001 Cohen CJ. et al., J Manag Care Pharm

3 Untersuchungsziele Transmission resistenter HIV in Deutschland Einfluss resistenter HIV auf Krankheitsverlauf, immunologische und virologische Parameter Einfluss der genotypischen Resistenztestung auf Zusammensetzung der First-line Therapie bei Patienten mit bekanntem Infektionszeitpunkt 3

4 Studiendesign Prospektive nationale Beobachtungsstudie (1997) Rekrutierung Dokumentierte Serokonverter: letzten negativen und ersten positiven HIV-Antikörpertest in einem Abstand von max. 3 Jahren 22 HIV-Kliniken 40 niedergelassene Ärzte 7Gesundheitsämter Akute Serokonverter/Laborkriterien Virale RNA pos./elisa neg. oder ELISA pos./unvollständiger WB HIV-positive Patienten mit einem bekanntem Infektionszeitpunkt Genotypische Resistenztestung therapienaiver Patienten Epidemiologische Untersuchung 4

5 Übertragung primärer Resistenzen in Deutschland 60 Prozent (%) Prozent (%) ,7 18,2 23,3 16,2 11,4 17,1 11,9 10, ,9 14,1 Infektionsjahr Studienpopulation: N=1344 Männer: 1227 Patienten (91%) MSM: 1078 Patienten (80%) Hetero/HPL: 143 Patienten (11%) IDU: 74 Patienten (6%) Resistenztestung Blutprobe nicht vorhanden: 485 Patienten Therapienaive Blutprobe für Genotypisierung: 859 Patienten pol-pcr negativ: 17 Proben Sequenzierung nicht möglich: 10 Proben in Untersuchung: 20 Proben Einschluss in Analyse: 812 Patienten 5

6 Resistenzklassen NRTI 7,9 PI 2,4 NNRTI 2,2 2 classes 1,3 3 classes 0, % : multiresistent HIV (3) : NRTI/NNRTI (3) 6

7 Selektion resistenter Viren (1) Wirksame Medikamentenspiegel, aber Resistente Varianten bei Therapiebeginn vorhanden, Therapiebeginn sensitives Virus niedrig resistentes Virus (Replikationsvorteil in Gegenwart von Medik.) hoch resistentes Virus (Akkumulation von Resistenzmutationen) 7

8 Entstehung resistenter Viren (2) Ungenügende Medikamentenspiegel, unvollständige Hemmung -> Neuentstehung resistenter HIV Therapiebeginn sensitives Virus niedrig resistentes Virus hoch resistentes Virus (Akkumulation von Resistenzmutationen) 8

9 Antiretrovirale Therapie Fusions Inhibitoren RT Inhibitoren Protease Inhibitoren Eintritt/Fusion Reverse Transkription Maturation/Protease RNA Transkription Assembly Knospung dsdna Rezeptor/ Co-Rezeptor- Erkennung Zellkern Translation Integration CCR5 Antagonisten 9 Integrase Inhibitoren

10 Resistenz gegen NRTI (1) Medikament wird nicht mehr eingebaut sensitives HIV: Einbau des falschen Bausteins(Nukleosid Analogon) führt zu Abbruch der DNA- Synthese resistentes HIV: "Terminator" kann nicht mehr eingebaut werden Clavel F and Hance AJ, NEJM 350: (2004) 10

11 Resistenz gegen NRTI (2) Ausbau bereits eingebauter Medikamente Sensitives Virus: Terminator wird eingebaut - STOP Resistentes Virus: Resistenzmutationen gegen Thymidin-Analoga (AZT, d4t) führen zu verstärkter Bindung von ATP an RT erhöhte Phosphopyrolyse Verstärkter Ausbau des Terminators Clavel F and Hance AJ, NEJM 350: (2004) 11

12 Resistenz gegen NNRTI sensitives Virus Bindungstasche in der Nähe des aktiven Zentrums, RT-Aktivität beeinträchtigt, wenn Inhibitor gebunden resistentes Virus Resistenzmutationen verringern Bdg des Inhibitors Niedrige genetische Barriere Kreuzresistenz durch 1 Mut. Clavel F and Hance AJ, NEJM 350: (2004) 12

13 Resistenz gegen Proteaseinhibitoren Protease sensitives Virus Aktives Zentrum durch Inhibitor blockiert ("best fit") Protease resistentes Virus Resistenzmutationen (rot/gelb) verändern Konformation, Inhibitor bindet nicht mehr fest Majoritäre (Haupt-) und minoritäre (Neben-) Mutationen, Kreuzresistenz Kompensatorische Mutationen Mutation an Spaltstellen der Protease Tipranavir Baxter JD, Schapiro JM, J Virol

14 Primärresistenz - Übertragungsrisiko Risikofaktor Bis 2006 OR adjust 95% CI P-Wert Alter Jahre > 40 Jahre 1,00 1,58 1,05-2,38 0,03 Transmission MSM 1,00 Hetero/HPL 1,45 0,68-3,09 0,33 Andere 0,81 0,28-2,34 0,70 Region Kleinstadt/Land 1,00 Metropole 0,93 0,40-2,16 0,87 Berlin 1,36 0,85-2,20 0,20 14

15 Übertragung primärer Resistenzen Alter 100 Prozent der Patienten (%) * >40 Jahre Jahre Deviation measure is the 95% confidence interval according to Wilson resistent sensitiv *p=

16 Übertragung primärer Resistenzen regionale Verteilung 100 Prozent (%) Kleinstadt ländlich Großstadt Berlin resistent sensitiv 16

17 Einfluss Resistenztest auf First-line Therapie ( ) Gesamt Resistent Sensitiv Genotypische Resistenztestung 922 (100%) 130 (14.1%) 792 (85.9%) [n (%)] Antiretrovirale Therapie [n (%)] 35 (26.9%) 277 (35.0%) Geschlecht [n (%)] Männer 33 (94.3%) 260 (93.9%) Frauen 2 (5.7%) 17 (6.1%) Alter bei Infektion [median 31 (28 36) 32 (27-36) (IQR),Jahre] Großstadt [n (%)] 28 (80.0%) 215 (77.6%) Transmissionsgruppe [n (%)] Homosexuell 30 (85.7%) 238 (85.9%) Heterosexuell Keine 24 (8.7%) Drogengebraucher 2 (5.7%) 1 (0.4%) HPL 1 (2.9%) 7 (2.5%) Therapiebeginn [median (IQR)] CD4 Zellzahl, Zellen/µl 430 ( ) 358 ( ) HIV Viruslast, Kopien/ml 66,400 (30, , ,299 (41, ,000) 17

18 Ergebnisse- Phänotypische Resistenzvorhersage Stanford Algorithmus ( version 4.2.1, Juli 2006) Phänotypische Resistenzbewertung antiviraler Medikamente Nevirapin Efavirenz Delfinavir Tenofovir FTC Ddi D4T Zidovudin Abacavir 3TC Saquinavir Ritonavir Nelfinavir Lopinavir Atazanavir Indinavir Amprenavir Sensitiv Intermediär resistent Hoch resistent Reduzierte Wirksamkeit von Zidovudin bei 60% aller resistenten HIV 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 18

19 Firstline-Therapie ( ) NRTI NNRTI PI vorhergesagter Phänotyp Resistenz-gerecht AZT 3TC ABC ddi d4t TDF NVP EFV DLV LPV/r NFV INV RTV ATV IDV AMP NNRTI ja x x x NNRTI ja x x x NNRTI ja x x x NNRTI ja x x x NNRTI/PI ja x x x x NNRTI ja x x x PI ja x x x PI ja x x x PI ja x x x PI ja x x x NRTI nein x x x NRTI nein x x NRTI nein x x x x NRTI nein x x x NRTI nein x x x NRTI nein x x x NRTI nein x x x NRTI nein x x x NRTI nein x x x NRTI nein x x x NRTI nein x x x NRTI nein x x NRTI nein x x x NRTI nein x x x NRTI nein x x x x NRTI nein x x x NRTI/NNRTI/PI nein x x x x NRTI/PI nein x x x NRTI/PI nein x x x NRTI/PI nein x x x x PI nein x x x 19

20 First-line Therapie - Präferenzen 50 ** p < 0.01 percentage of patients (%) ** p < NRTI/1 NNRTI 2 NRTI/ 1 Pir 0 Acute Documented 20

21 HAART Serokonverter 650 Patienten Regimetage 100% 80% 60% 40% 20% 0% andere 1loss 1Pause 1NRTI/1PI/1RRI 2NRTI/1NNRTI/1PIr 2NRTI/1NNRTI/1PI 3NRTI/1NNRTI 2NRTI/1NNRTI 3NRTI/1PIr 2NRTI/1PIr 2NRTI/2PI 2NRTI/1PI 3NRTI 2NRTI 21

22 Ausblick Anstieg der NNRTI Resistenz Persistenz von Resistenzen möglich (T215rev; MDR) virologisches Versagen von AZT, d4t Einfluss des Immunsystems des Patienten (genetische Wirtsfaktoren HLA, TLR, Korezeptorgebrauch CCR5, CXCR4) Untersuchung von Minoritären Mutationen Berücksichtigung von Mutationen bei der Therapieplanung M184V 3TC Reduktion v. TAM Mutationen Resensitivierung von AZT, d4t, TDF (Update Drug Resistance Mutations in HIV-1:2007; Johnson VA., et al. Top HIV Med 2007) 22

23 Aachen Augsburg Berlin Bielefeld Bochum Bonn Dortmund Dresden Duisburg Düsseldorf Frankfurt/M Frankfurt/O. Freudenstadt Halle/Saale Dres. Knechten, Habets Klinikum Augsburg Ärzteforum Seestraße Augusta-Viktoria Krankenhaus (Vivantes) Dres. Bienieck, Cordes Dr. Claus Dr. Dobao Dres. Dupke, Carganico Dr. Fenske Dres. Freiwald, Rausch Dres. Gölz, Moll, Schleehauf Dr. Hintsche Dres. Jessen Dres. Krauthausen, Köppe Dr. Reuter Dres. Schlote, Lauenroth-Mai, Schuler Dr. Schmidt Dr. Schüler-Maué Dres. Schranz, Fischer Krankenhaus Prenzlauer Berg Institut für Tropenmedizin Universitätsmedizin Berlin Charité Krankenhaus MARA II St. Joseph Hospital Universitätsklinik Bonn Klinikum Dortmund Städtisches Krankenhaus Dresden-Neus Dr. Becker-Boost Dr. Kwirant Universitätsklinik Düsseldorf Universitätsklinik Joh.-W.-Goethe-Universität Dr. Markus Landratsamt Freudenstadt Universitätsklinik M.-Luther-Universität Studienärzte Hamburg Hannover Karlsruhe Koblenz Köln Leipzig Magdeburg Mainz München Münster Norderstedt Nürnberg Osnabrück Regensburg Remscheid Rostock Stuttgart Ulm Viernheim Wiesbaden ifi Allg.Krankenhaus St. Georg Dres. Adam, Weitner, Schewe Dr. Fenske Dr. Gellermann Universitätsklinik Eppendorf Med. Hochschule Hannover Dres. Buch, Leugner Landratsamt Karlsruhe Krankenhaus Kemperhof Dr. Bihari Dr. Ferdinand Universitätsklinik Köln Universitätsklinik Leipzig Universitätsklinik Otto-v.-Guericke Universität Klinikum der Joh.-Gutenberg-Universität Dr. Malm Dres. Jäger, Jägel-Guedes Dr. Rieger Städtisches Krankenhaus München Schwabing Technische Universität München Universitätsklinik Münster Dr. Soldan Klinikum Nürnberg Städt. Klinik Natruper Holz Universitätsklinik Regensburg Dres. Steege, Walter Dr. Kreft Universitätsklinik Rostock Dres. Schnaitmann, Schaffert, Trein, Ißler Dres. Ulmer, Frietsch, Müller Justizvollzugsanstalt Stuttgart Universitätsklinik Ulm Dr. van Treek Dr. Starke 23

24 Mitarbeiter Robert Koch-Institut Abteilung für Infektionsepidemiologie HIV/AIDS und andere sexuell und durch Blut übertragbare Erkrankungen Dr. Jörg Bätzing-Feigenbaum Christian Kollan Parvin Ghassim Britta Klose Romy Kahnert Maxi Weinreich HIV Variabilität und Molekulare Epidemiologie Dr. Sybille Somogyi Stefan Loschen Sabrina Neumann Hanno v. Spreckelsen 24

25 Vielen Dank Gefördert durch das Bundesgesundheitsministerium und das Bundesministerium für Bildung und Forschung 25