HIV-Therapie - klinische Pharmakologie

Transkript

1 HIV-Therapie - klinische Pharmakologie

2 Dynamik der HIV-Infektion Virusreplikation während des gesamten Verlaufs der HIV-Infektion HIV-Produktion: bis Viruspartikel pro Tag mit den z.zt. verfügbaren Mitteln keine vollständige Unterdrückung der Virusreplikation möglich keine Heilung

3 HIV-Therapie nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) Protease-Inhibitoren (PI) Fusionsinhibitoren CCR5 Antagonisten Integrase Inhibitoren

4 Pharmakologische Angriffspunkte für die HIV-Therapie CCR5- Inhibitoren NRTI NNRTI Hemmstoff der Integrase

5 Zidovudin (Retrovir R ) Zidovudin Zidovudin-P Zidovudin-P 2 Zidovudin-P 3 Thymidin-Kinase Thymidylat-Kinase Nucleosiddiphosphat- Kinase Umwandlung durch wirtszelleigene Kinasen nötig Hemmt nur neu in eine Wirtszelle penetrierte Viren!

6 Zidovudin (Azidothmidin, AZT) Phosphorylierung Reverse Transkriptase Antimetabolit Abbruch der Transkription Indikation Anwendung UAW / Risiken Therapieproblem HIV-Infektion, AIDS (in Kombination!) per os (BV ca. 70%, jedoch variabel) Kopfschmerz, Erbrechen, Schlafstörungen, Anämie, Neutropenie Resistenzentwicklung (v.a. bei Monotherapie)

7 Antiretrovirale Nukleosidanaloga (NRTI) Thymidin-Analoga Zidovudin Stavudin Cytidin-Analoga Zalcitabin Lamivudin Inosin (Adenosin)-Analoga Didanosin Guanosin-Analoga Abacavir Nukleotidanaloga Tenofovir gut Liquor-gängig Neutropenie, Anämie periphere Neuropathie Lipoathrophie Neutropenie, Anämie schnelle Resistenzentwicklung periphere Neuropathie Pankreatitis periphere Neuropathie Hypersensitivitätssyndrom = HSR! Nephropathie, GI

8 Nebenwirkungen von NRTI GI-Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) Kopfschmerzen Laktatazidose, Leberfunktionsstörungen Hepatitis Lamivudin und Emtricitabin relativ gut verträglich

9 Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga (NNRTI) Angriffspunkt Nucleinsäuresynthese Nevirapin (VIRAMUNE) Delavirdin (RESCRIPTOR) Efavirenz (SUSTIVA)

10 Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga Wirkmechanismus: Bindung an RT an der Substratbindestelle, allosterische Hemmung Probleme: schnelle Resistenzentwicklung (wichtigstes Problem!) nur wirksam gegen HIV-1 Kreuzresistenz mit den anderen NNRTI nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase- Inhibitoren (NNRTI) wichtige Nebenwirkungen Nevirapin: Exanthem (16%); Hepatitis (1%) Delavirdin: Exanthem (18-36%) Efavirenz: psychische Störungen (52%), Exanthem (27%) kontraindiziert in Schwangerschaft

11 Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga Nevirapin Delavirdin Efavirenz BV (%) > Fett! HWZ (h) Metabolismus CYP3A4 (Induktor) CYP3A4 (Inhibitor) CYP3A4 (Induktor) Elimination überw. renal biliär + renal überw. biliär

12 Antiretrovirale Proteaseinhibitoren Saquinavir (INVIRASE) Indinavir (CRIXIVAN) Ritonavir (NORVIR) Nelfinavir (VIRACEPT) Amprenavir (AGENERASE) Lopinavir (KALETRA) HIV-1 Protease [erforderlich zur Synthese von viralen Strukturproteinen und viralen Enzymen (RT, Protease)] Indikation Anwendung Kombinationstherapie bei HIV-Infektion oral (gute BV)

13 Protease-Inhibitoren (PI) wichtige Nebenwirkungen Fettstoffwechselstörungen (Lipodystrophie, Hyperlipidämie KHK!) Wechselwirkungen via CYP3A4 cave: Lipodystrophie-Syndrom (LDS) kann auch durch NRTI und NNRTI ausgelöst werden.

14 Protease-Inhibitoren (PI) - Pharmakokinetk Saquniavir Ritonavir Amprenavir Indinavir Nelfinavir Lopinavir orale BV (%) kaum! Plasma t 1/2 (h) Nahrung AUC 600% 200% 50% Metabolisierung CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 > 2D6 CYP3A4 > 2D6 CYP3A4 CYP3A4 CYP-Induktion CYP-Hemmung nein nein ja ja nein ja Aufbewahrung +4 RT +4 RT RT RT

15 Ritonavir (Norvir ) Baby-dose 2x100mg ausreichend für CYP450 3A4 Inhibition in Leber und GI-Trakt höhere AUC von 3A4 metabolisierten PI und anderen Medikamenten Konzentration (µg/ml) minus Ritonavir 100mg plus Saquinavir Indinavir Amprenavir Stunden Stunden

16 Protease Inhibitor boosted Das Prinzip Toxischer Bereich Toxizitäts- Schwelle PI + baby dose ritonavir (CYP3A4 Hemmung) Min.effektive Konzentration Wildtyp 0 0 Medik. Spiegel < min. Hemmkonzentration PI Zeit (Stunden) Resistenz

17 Integrase inhibitor Raltegravir (Isentress ) rel gute Verträglichkeit häufig Diarrhoe renale Ausscheidung nach Glukuronidierung t0,5 = 9 h indiziert bei Therapieversagen unter HAART

18 Fusionsinhibitoren T-20 (Enfurvitide, Fuzeon ) Peptid (36 Aminosäuren), daher s.c.- Applikation Acetyl-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-amid bindet an eine Intermediärstruktur des HIV-Proteins gp41, die bei der Fusion von HIV mit der Zielzelle entsteht. seit Mai 2003 in Europa zugelassen. Reaktionen an der Einstichstelle! CCR5-Antagonist Maraviroc (Celsentri ) Metabolisierung über CYP450 Beide als Reserve bei Therapieversagen!

19 H och A ktive A nti R etrovirale T herapie PI + 2NRTI PI + 2NRTI PI/r + 2NRTI NNRTI + 2NRTI 3NRTI

20 Therapiebeginn: CD4+Zellen < /µl Viruslast > /ml symptomatische HIV-Infektion Deutsch-Österreichische Leitlinien, (HAART) ith 1. NRTI + NRTI + NNRTI 2. NRTI + NRTI + PI/r 3. (NRTI + NRTI + NRTI) sehr gute Wi, wenig KV-NW fast gleich gute Wi, geringere Resistenz

21 HAART (bevorzugte Kombinationen) I II III III oder NRTI NRTI NNRTI PI Emtricitabin oder Lamivudin* *liquorgängig Tenofovir oder Zidovudin* oder Abacavir Efavirenz oder Nevirapin* zu vermeidende Kombinationen Atazanavir/r oder Fosamprenavir/r oder Lopinavir/r* oder Saquninavir/r Lamivudin + Emtricitabin Zidovudin + Stavudin Stavudin + Zalcitabin Didanosin + Stavudin Tenofovir + Didanosin Tenofovir + Abacavir keine additive Wirkung - - keine additive Wirkung additive NW: Neuropathie, Pankreatitis Therapieversagen keine Evidenz

22 Arzneimittelinteraktionen NRTI Zidovudin: KM-Depression (Anämie 7%, Neutropenie 37%) Nicht mit Stavudin kombinieren (Antagonismus)! Nicht mit KM-toxischen Substanzen kombinieren! Ganiciclovir, Interferon-α, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin AUC durch: AUC durch: Probenecid (80%) Rifampicin (48%) Valproinsäure (80%) Nelfinavir (35%) Fluconazol (74%) Ritonavir (25%) u.a.

23 Arzneimittelinteraktionen NRTI Didanosin: Pankreatitis, periphere Neuropathie Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Pankreatitis verursachen können! Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Neuropathie verursachen können! Ethambutol Ethambutol, Isoniazid, Vincristin, Cisplatin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin

24 Arzneimittelinteraktionen NRTI Lamivudin: Pankreatitis, periphere Neuropathie Nicht mit Zalcitabin kombinieren (Antagonismus)! Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Pankreatitis verursachen können! Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Neuropathie verursachen können! AUC (43%) durch Trimethoprim

25 CYP 450 Interaktionen CYP Substrat CYP Inhibitor Substrat Konz. Toxizität Inhibitor: Ritonavir (PI/r), andere PI, (NNRTI) Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential Statine: Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin Rabdomyolyse! PDE-5 Hemmer: Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil Benzodiazepine: Triazolam, Midazolam Sedierung Tuberkulostatika: Rifabutin Hepatotoxizität! Immunmodulatoren: Tacrolimus, Dexamethason

26 CYP 450 Interaktionen CYP Substrat CYP Induktor Substrat Konz. Wirkung Induktor: Nevirapine, Efavirenz, Johanniskraut, Carbamazepin, Rifampicin etc. Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential ARVT Z.B Lopinavir/r virologisches Versagen möglich Methadon Entzugserscheinungen Dexamethason Wirkung Immunmodulation: Tacrolimus, CSA Wirkung

27 Opportunistische Infektionen Pneumocystis Pneumonie (Pneumocystis jiroveci, carinii) Cotrimoxazol (Therapie + Prophylaxe) oder Pentamidin + Prednisolon oder Clindamycin + Primaquin Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) Pyrimethamin + Sulfadiazin + Folinsäure Cotrimoxazol (Prophylaxe) Tuberkulose Candida 2 M: Isoniazid + Rifampicin + Pyrazinamid + Ethambutol 4 M: Isoniazid + Rifampicin Cave Enzyminduktion nicht mit Proteinaseinhibitoren kombinieren topisch: Amphotericin oder Nystatin Syst.: Fluconazol, Itraconazol

28 Postexpositionsprophylaxe (PEP)

29 PEP-Empfehlungen Zidovudin + Lamivudin entweder als Combivir (2x 300/150mg) oder als Retrovir (2x 250mg) plus Epivir (2x 150mg oder 1x 300mg) kombiniert mit Nelvinavir (Viracept, 2x 1250mg) oder Indinavir (Crixivan, 3x 800mg) oder Lopinavir/rit (Kaletra, 2x 400/100mg) oder Efavirenz* (Sustiva /Stocrin, 1x 600mg) falls Standard-Medikamente nicht verfügbar sind, können auch andere zur HIV-Therapie zugelassene Medikamente eingesetzt werden - Abacavir (Ziagen ) und Nevirapin (Viramune ) sollten jedoch nur in begründeten Ausnahmefällen für eine PEP eingesetzt werden. * Bei Schwangerschaft evtl. nur Zidovudin und Lamivudin, Efavirenz kontraindiziert!

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