Antivirale Therapie. Antivirale Therapie. Behandelbare Virusinfektionen. Chronik der antiviralen Therapie Ganciclovir.

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1 Antivirale Therapie Antivirale Therapie Entwicklung Prof. Dr. Christian Jassoy Institut für Virologie Medizinische Fakultät Universität Leipzig Wirkungsweise Beispiele erpesviren IV Influenza andere Chronik der antiviralen Therapie Behandelbare Virusinfektionen 1957 Interferone 1983 Ganciclovir erpesviren IV 1959 Idoxuridin 1964 Trifluridin 60er Jahre Amantadin 1968 Vidarabin 1972 Ribavirin 1977 Aciclovir 1978 Foscarnet 1985 Azidothymidin (1964) 1987 ff andere IV RT-Inhibitoren 90er Jahre IV RT-Inhibitoren IV Protease-Inhibitoren Influenza A-Inhibitor SV-1 SV-2 VZV CMV (EBV) epatitisviren BV CV Influenzavirus Respiratorisches Synzytienvirus Papillomviren Verschiedene Bunyaund Arenaviren 1

2 Stufen der Entdeckung und Entwicklung antiviraler Substanzen I Protease-Inhibitor-Enzym-Test I Rekombinantes Substrat 1. Viruskultur oder 2. Identifizierung einer Zielstruktur/Enzym 3. Entwicklung eines Enzymtests Rekombinante Protease Elektrophorese der Proteine Protease-Inhibitor-Enzym-Test II Protease-Inhibitor-Suchtest in E. coli Fluoreszenz im Reaktionspuffer Fluoreszierendes Substrat 2

3 Stufen der Entdeckung und Entwicklung antiviraler Substanzen II Stufen der Entdeckung und Entwicklung antiviraler Substanzen III 6. Zytotoxizitätstestung 4. Suchtest -> Treffer ( its ) 5. Bestätigungstest -> Leitstrukturen ( Lead ) 7. Bioverfügbarkeit, Biokinetik, Toxizität im Tier 8. Klinische Testung Zulassung als Medikament Stufen der Entdeckung und Entwicklung antiviraler Substanzen IV Antivirale Therapie Entwicklung Wirkungsweise Beispiele erpesviren IV Influenza andere 10 1 Synthese Treffer Zytotoxizität Wirkung Tier Toxiztät Tier Wirkung Mensch Toxizität Mensch Testungen 3

4 4 Wirkorte antiviraler Chemotherapeutika Adsorption Penetration Uncoating Transkription Translation Genom- Synthese Zusammenbau Freisetzung Interferon IV: T20 Aciclovir, Ganciclovir, Ribavirin IV: Protease-Inhibitor IV: RT- Inhibitoren Influenza: A-Inhibitor emmung der Virus-Polymerase DA-Polymerase: erpesviren Reverse Transkriptase: IV BV (RA-Polymerase CV) emmung der erpesvirus-polymerase ukleosid-analoga: DA-Polymerase- Inhibitoren (erpesviren) 2 2 DEXYGUASI ACICLVIR 2 PECICLVIR 2 DEXYADESI 2 VIDARABI C3 TYMIDI I IDXURIDI CF3 TRIFLURIDI Br BRIVUDI Br BRVAVIR 2 LBUCAVIR 2 GACICLVIR

5 1. Phosphorylierung durch Virus-TK 2. Kompetitive Polymerase- emmung 3. DA-Kettenabbruch Aciclovir: Wirkmechanismus 2 P P ERPESVIRUS TK C3 Thymin P 2 P 2 P 2 ZELLULÄRE KIASE 2 2 P P P Deoxynukleotidtriphosphat-Pool Adenin Adenin Aciclovir (Guanin) Kettenabbruch rale uleosidanaloga: Valaciclovir, Famciclovir- Prodrugs von Aciclovir und Penciclovir 3C 2 2 3C VALACICLVIR 2 ACICLVIR Valaciclovirhydrolase 3C 2 Esterase 2 C3 FAMCICLVIR PECICLVIR und C3C ukleotidanalogon: Cidofovir IV-Replikation 2. Fusion mit Zellmembran (Vistide) Indikation: Therapie: CMV-Retinitis P 2 1. Bindung 3. Reverse Transkription Inhibition of 4. Integration Integration 7. Zusammenbau 8. Proteolyse 5. Transkription 6. Translation 5

6 IV-Medikamente 2006 ukleosid-analoga: Reverse TranskriptaseInhibitoren C3 C3 C3 C3 S DEXYTYMIDI 3 AZIDTYMIDI ZIDVUDI LAMIVUDI 2 STAVUDI 2 DEXYISI DIDASI DEXYCYTIDI DIDEXYCYTIDI ZALCITABI Roche Laboratories, Inc.; Trimeris, Inc. Enzymhemmung tiv eti mp o k icht-nukleosidische Reverse Transkriptase-Inhibitoren C 3 icht-kompetitive emmung z. B. evirapin (Viramune) Delavirdin (Rescriptor) nic ht- k om pet itiv Efavirenz (Sustiva) EVIRAPI 6

7 emmung der Virusreifung durch Proteasehemmer SAQUIAVIR IV-Protease-Inhibitoren IDIAVIR Virusreifung infektiös C 2 C 3 S 3 2 Wirkung des Proteasehemmers nicht-infektiös S RITAVIR S elfinavir Amprenavir Lopinavir IV-Protease-emmer: Strukturbasiertes Drug Design IV-Eintritt in die Zelle fig.cox.miami.edu/~cmallery/150/protein/sf26x11b.jpg 7

8 Zielstrukturen der I-Viruseintritts- emmung emmung des IV-Eintritts durch Fusionsinhibition /CXCR4 Blockade des Viruseintritts IV-Integrase-emmung /CXCR4 CD4-Bindungsstelle Korezeptor-Bindungsstelle Fusion PR 542 (CD4-IgG) TX-355 (anti-cd4 mab) CCR5: Vicriviroc Maraviroc PR140 (mab) TAK 220 CXCR4: AMD 070 KR 2731 Enfuvirtid TRI-999 TRI

9 Integration IV-Replikationszyklus Fusion mit der Wirtszelle IV c-da Verknüpfung Prozessierung Bindung an die Wirtszelle Reverse Transkription emmung der Reversen Transkriptase: VirusAbbruch der DA-Synthese beizusammenbau Integration der reversen Transkription und Inaktivierung der Reversen der Translation Transkriptase Proteolyse Reparatur Transkription ach: S. J. Flint et al., Principles of Virology, 2. Aufl. 2004, ASM Press, Washington, D. C. Integration: emmung der DAStrangverknüpfung IV c-da Prozessierung Verknüpfung Integrase-Inhibitoren in Entwicklung Bezeichnung L L L MK-0518 Entw.-Phase Merck/MSD bis 2, dann abgebrochen Merck/MSD 2 Shionogi/GSK 1, abgebrochen GS-9137 (JTK-303) Japan Tobacco/Gilead Sciences 2 Dihydroxythiophen Bayer Präklinik, abgebrochen S-1360 Reparatur ersteller Anwendung 2 x tgl. 1 x tgl. zus. mit Ritonavir ach: S. J. Flint et al., Principles of Virology, 2. Aufl. 2004, ASM Press, Washington, D. C. 9

10 Therapie der IV-Infektion Therapie der Influenza RT-Inhibitoren: Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin Lamivudin, Stavudin, Abacavir ukleotidische RT-Inhibitoren: Adefovir, Tenofovir RT-Inhibitor: Protease-Inhibitoren: evirapin, Delavirdin, Efavirenz Saquinavir/Fortovase, Ritonavir (+ Lopinavir) Indinavir, elfinavir,amprenavir Kombinationstherapie, z. B.: - euraminidase-inhibitoren Zanamivir seltamivir (- Amantadin) 2 RT-Inhibitoren + 1 Protease-Inhibitor 3 RT-Inhibitoren 2 RT-Inhibitor + 1 RTI Influenza-euraminidase: Strukturbasiertes Drug-Design Influenza: euraminidase-inhibitoren - sind Sialsäure-Derivate - hemmen euraminidase von Influenza A und B 2 images.google.de/imgres?imgurl= gine/media/vsc/de/ch/12/thr/ wirkstoffe/relenza/na_in_knoten_bild.g if&imgrefurl= vsc/de/ch/1 2/thr/ vlu_thr/ relenza.vlu/page/vsc/de/ch/12/thr/wirkstoffe/relenza/n a_in_knoten.vscml.html&h=396&w=396&sz =41&hl=de&start=128 &tbnid=pbgrgmuzgqbm:&tbnh=124&tbnw=124&prev=/ ima ges%3fq%3doseltamivir%26start%3d120%26ndsp%3d20%26svn um%3d10%26hl%3dde%26lr%3d%26sa%3d z. B. Zanamivir seltamivir Zanamivir 10

11 Ribavirin emmung der Influenza-Virus-Freisetzung durch euraminidase-inhibitoren Wirkungsmechanismus unklar, z. B.: ämagglutinin euraminidase -Inhibitor 2 emmung der viralen RA-Polymerase und zellulären Inosin-5-Monophosphat-Dehydrogenase Induktion von ypermutationen in Virus-RA Sialsäure Anwendung: - Resp. Synzytien-Virus-Infektion - Lassa-, Rift-Valley-, antaan-virus, weitere Bunyaviren - CV-Infektion Interferon-α Wirkorte antiviraler Chemotherapeutika IV: T20 - Peptid, MG 18 kda - atürlicher Schutzfaktor - wird durch Virusinfektion induziert - Multiple Wirkmechanismen - hemmt Replikation von RS-Viren Adsorption Penetration Uncoating Interferon Transkription Therapeutische Indikationen: Interferon-α 2a, b (i.m., s.c.): Chronische BV-Infektion Chronische CV-Infektion Kondylome, Papillomatose (PV) IV: RTInhibitoren Translation GenomSynthese Zusammenbau Aciclovir, Ganciclovir, IV: Protease-Inhibitor Freisetzung Ribavirin Influenza: A-Inhibitor 11

12 Ende Problem der antiviralen Chemotherapie Resistenzentwicklung (nicht bei Ribavirin, Interferon) Chemotherapie von Virusinfektionen erpesviren: Polymeraseinhibitoren z. B. Aciclovir Influenzavirus: Amantadin (nur A) A-Inhibitoren IV: RT-Inhibitoren kompetitiv nicht-kompetitiv Protease-Inhibitoren Kombinationstherapie! BV: IF-α RT-Inhibitoren CV: IF-α + Ribavirin 12