Aldesleukin (auch als Adjuvanz) bei HIV/AIDS

Transkript

1 Bewertung der Anwendung von Aldesleukin (auch als Adjuvanz) bei HIV/AIDS durch die Expertengruppe Off-Label Fachbereich Infektiologie mit Schwerpunkt HIV/AIDS 1. a. Wirkstoff (INN) Aldesleukin b. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel Proleukin 18 x 10(6) IE Proleukin S 18 x 10 6 IE Proleukin 18 x 10(6) IE Proleukin Proleukin Proleukin Proleukin S 18 x 10 6 IE Proleukin S 18 x 10 (6) IE Proleukin 18 x 10(6) IE Proleukin Proleukin S Proleukin S Pharma Westen GmbH Novartis Pharma GmbH AxiCorp Pharma GmbH kohlpharma GmbH EURIM-PHARM Arzneimittel GmbH Cancernova GmbH BERAGENA Arzneimittel GmbH Novartis GmbH Maxi Pharma GmbH Medicopharm AG CC-Pharma GmbH EMRA-MED Arzneimittel GmbH 2. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Indikationen Aldesleukin ist zugelassen zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinom. 3. Epidemiologische Daten zur beurteilten Indikation (übernommen aus der wissenschaftlichen Aufbereitung zur IVIG bei HIV, aktualisiert) Die vom Robert Koch-Institut zusammengestellten Eckdaten zur Epidemiologie der HIV-Infektion in Deutschland sind Schätzungen, die jährlich auf dem jeweilig Seite 1

2 aktuellen Stand der Erkenntnisse aktualisiert werden. Sie stellen keine automatische Fortschreibung früher publizierter Eckdaten dar. Die jeweils angegebenen Zahlenwerte können daher nicht direkt mit früher publizierten Schätzungen verglichen werden. Die Daten unten sind aus dem Epidemiologischen Bulletin Nr. 48 vom 30. November 2009 entnommen. 4. Zugelassene Wirkstoffe für die beurteilte Indikation 1, 2, 3, 4 (übernommen aus der wissenschaftlichen Aufbereitung zur IVIG bei HIV, aktualisiert) Hinweis: Kongressbeiträge werden als Fußnoten aufgeführt, Artikel in Peer-reviewed Journals als volle Literaturzitate. Abacavir (ABC) und Lamivudin (3TC) ABC+3TC (Kivexa ) ist eine fixe Kombination aus zwei Nukleosidanaloga, die angezeigt ist in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von 1 DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, 01. December 2009, 2 Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie im Erwachsenenalter, Antiretroviral therapy of HIV infection. German-Austrian guidelines (position in September 2008) Gemeinsame Erklärung der Deutschen AIDS-Gesellschaft (DAIG); Osterreichischen AIDS-Gesellschaft (OAG). Dtsch Med Wochenschr. 2009;134 Suppl 1:S Hammer SM, Eron JJ Jr, Reiss P, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2008 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA. 2008;300(5): Buch 2009, Hrsg. C. Hoffmann, J. Rockstroh, Medizin Fokus Verlag, Hamburg. Seite 2

3 Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren. (Quelle: Fachinformation von Kivexa Filmtabletten, GlaxoSmithKline; Stand Februar 2008) Der Kombination ABC+3TC war in der doppelblind randomisierten CNA Studie so effektiv wie AZT+3TC (1). Es wurde sogar ein höherer Anstieg der CD4-Zellen beobachtet, allerdings mit 9 % versus 3 % auch mehr Allergien. Auch in der ZODIAC-Studie war die Wirksamkeit von ABC+3TC sehr gut (2). In ABCDE waren ABC+3TC so effektiv wie D4T+3TC, aber weniger toxisch (3). ABC+3TC wurden mehrfach mit TDF+FTC verglichen. In den bislang publizierten randomisierten Studien wie zum Beispiel BICOMBO (4), HEAT (5), ACTG 5202 (6) oder STEAL (7) zeigten sich in unterschiedlichen Settings und bei jeweils verschiedenen dritten Substanzen jeweils nur geringe Unterschiede, vor allem hinsichtlich der Toxizität. In der HEAT 5 - und der ASSERT-Studie (8) wurden etwas häufiger renale Störungen unter TDF+FTC als unter ABC+3TC gesehen. In der STEAL-Studie waren dagegen kardiovaskuläre Ereignisse unter ABC+3TC etwas zahlreicher. Zu beachten ist, dass in den meisten Studien wie zum Beispiel BICOMBO oder ACTG 5202 nicht regelhaft eine HLA- Testung erfolgte, die das Risiko einer Abacavir-HSR deutlich reduziert und inzwischen Standard ist. Dieser Umstand könnte die Abbruchraten unter ABC+3TC erhöht haben. Einen Unterschied in der antiviralen Effektivität zwischen TDF+FTC und ABC+3TC zeigten bislang ACTG 5202 und ASSERT. In der vierarmigen ACTG 5202-Studie (randomisiert wurden Efavirenz gegen Atazanavir/r sowie ABC+3TC gegen TDF+FTC) wurde bei hochvirämischen Patienten mit einer Viruslast über Kopien/ml häufiger und rascher unter ABC+3TC ein Therapieversagen beobachtet als unter TDF+FTC (6), in der ASSERT-Studie war dies ungeachtet der Höhe der Plasmavirämie der Fall (8). In einer Analyse von mehreren randomisierten Studien, die von der Firma GSK (Hersteller von ABC+3TC) initiiert wurde, aber auch in neuen Studien wie HEAT oder ARIES, wurden keine Unterschiede bei hochvirämischen Patienten gesehen (9;10) und 5. Die ASSERT-Studie (randomisierter Vergleich von ABC+3TC+Efavirenz vs. TDF+FTC+EFV) ergab eine gering, aber statistisch signifikant erhöhte virologische Versagerrate unter ABC+3TC gegenüber TDF+FTC. Abacavir Abacavir ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV). Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA- B*5701-Allels hin untersucht werden. Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten Abacavir nicht anwenden, außer wenn basierend auf der Behandlungsgeschichte und den Ergebnissen der Resistenztestung keine andere Therapieoption für diese Patienten verfügbar ist 5 Fine D, Smith K, Patel P et al. Assessment of renal findings of abacavir/lamivudine compared with tenofovir/emtricitabine in combination with once-daily lopinavir/ritonavir over 96 weeks in the HEAT study. Abstract 744, 16th CROI 2009 Montréal Seite 3

4 (Quelle: Fachinformation von Ziagen 20 mg/ml, GlaxoSmithKline, Stand Februar 2008). Abacavir ist ein Guanosin-Analogon, das als Monotherapie die Viruslast um ca. 1,4 Logstufen nach 4 Wochen senkt. Abacavir wird intrazellulär zu Carbovir- Triphosphat phosphoryliert, das eine lange Halbwertszeit hat. Im Oktober 2004 wurde Abacavir nach größeren Studien (2;11) für die tägliche Einmalgabe zugelassen. Es ist auch Bestandteil in den Kombinationspräparaten Trizivir und Kivexa. In Kombination mit AZT+3TC war Abacavir weniger effektiv als Efavirenz (12) oder Indinavir (13). Dagegen entsprach die Wirksamkeit etwa der von Nelfinavir (14). Jeweils mit 3TC kombiniert, ist die Wirkung außerdem mit AZT (1) und D4T (3) vergleichbar. Mit Abacavir kann eine virologisch versagende ART erfolgreich intensiviert werden (15;16). Abacavir wird auch verwendet, um die ART zu vereinfachen. Randomisierte Studien zeigten, dass Patienten unter einer erfolgreichen Proteaseinhibitor- oder NNRTI-Therapie relativ sicher auf Abacavir plus zwei NRTIs umsteigen können (17-20). Atazanavir Atazanavir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen indiziert. (Quelle: Fachinformation von REYATAZ Hartkapseln, Bristol-Myers Squibb, Stand Okobter 2008) Bei therapienaiven Patienten wurde Atazanavir mit zahlreichen anderen Substanzen verglichen. In einer Phase II Studie war Atazanavir verträglicher als Nelfinavir, die antiretrovirale Potenz war vergleichbar (21). In einer Phase III- Studie war es so effektiv wie Efavirenz (22). In der CASTLE-Studie, in der Atazanavir/r gegen Lopinavir/r an 883 therapienaiven Patienten untersucht wurde, war es virologisch Lopinavir gleichwertig, bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und ansonsten vergleichbarer Verträglichkeit (23). CASTLE führte 2008 zur unbeschränkten Zulassung auch bei therapienaiven Patienten. Obgleich eine randomisierte Studie keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir zeigte (24;25), wird die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. So ist ungeboostertes Atazanavir bei vorbehandelten Patienten wohl etwas schwächer als Lopinavir (26). Geboostert ist es dagegen wohl wiederum gleichwertig, zumindest bei limitierten Proteaseinhibitor-Resistenzen (27;28). Darunavir Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei antiretroviral vorbehandelten Erwachsenen, einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden. Seite 4

5 (Quelle: Fachinformation von PREZISTA 300 mg Filmtabletten, JANSSEN- CILAG, Stand Januar 2009) PREZISTA 400mg zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei antiretroviral nicht vorbehandelten Erwachsenen. (Quelle: Fachinformation von PREZISTA 300 mg Filmtabletten, JANSSEN- CILAG, Stand Juli 2010) Darunavir (Prezista ) ist ein Proteaseinhibitor, der angesichts seiner hervorragenden Wirkung gegen Proteaseinhibitor-resistente Viren (29) zunächst eine wichtige Option vor allem bei vorbehandelten Patienten mit beschränkten Optionen war. In 2008 wurde die Zulassung auf alle behandlungsbedürftigen HIV-Patienten ausgeweitet. Zwei große Phase IIb-Studien, POWER 1 (USA) und 2 (Europa) führten im Juni 2006 in den USA und im Februar 2007 in Europa zur beschleunigten Zulassung bei dieser Patientengruppe. In die POWER-Studien waren fast 600 Patienten aufgenommen worden (30). Die Vorbehandlung war mit drei Klassen (im Median 11 Substanzen) intensiv, zur Baseline bestanden zahlreiche Resistenzen. Getestet wurden mehrere Ritonavir-geboosterte Darunavir-Dosen gegen einen geboosterten Vergleichs-Proteaseinhibitor. In der 600 mg Gruppe (600/100 BID) blieb die Viruslast bei immerhin 46 % der Patienten auch nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml - ein im Vergleich zum Kontroll-Proteaseinhibitor (10 %) signifikant besseres Ergebnis. Auch in den beiden großen DUET- Studien, in denen Darunavir mit dem neuen NNRTI Etravirin kombiniert wurde (31;32), überzeugte die Substanz im Salvage-Bereich. Auch bei moderater Vorbehandlung war Darunavir gegenüber Lopinavir überlegen. In der TITAN-Studie an 595 überwiegend mit Proteaseinhibitoren vorbehandelten (jedoch Lopinavir-naiven) Patienten hatten 71 % nach 48 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml, verglichen mit 60 % unter Lopinavir (33). Die Überlegenheit zeigte sich für alle untersuchten Patientengruppen. In 2008 wurde die ursprünglich beschränkte Indikation weiter auf therapienaive Patienten ausgeweitet. In der ARTEMIS-Studie war Darunavir auch bei einmal täglicher Gabe mindestens so effektiv wie Lopinavir (34). Didanosin (DDI) Didanosin ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten. Quelle: Fachinformation von VIDEX magensaftresistente Hartkapseln, Bristol- Myers Squibb, Stand März 2009 Frühe Studien ergaben einen Überlebensvorteil therapienaiver Patienten durch AZT+DDI im Vergleich zu AZT-Mono. Bei AZT-vorbehandelten Patienten war der Effekt von DDI geringer (35). In ACTG 175 war eine Monotherapie mit DDI effektiver als AZT, und zwar auch hinsichtlich der Krankheitsprogression (36). Dies konnten andere Studien jedoch nicht bestätigen (37;38). Als Bestandteil einer Dreifachkombination ist die antivirale Effektivität von DDI mit der von AZT Seite 5

6 vergleichbar (39;40). Obgleich der Ersatz der ursprünglichen Kautabletten durch magensaftresistente Hartkapseln 2000 die Verträglichkeit von DDI verbesserte, spielt es heute nur noch in speziellen Resistenz-Situationen eine Rolle. Möglicherweise besteht ähnlich wie für Abacavir auch ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko (41). Efavirenz Sustiva ist zur antiretroviralen Kombinationstherapie von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 3 Jahren und älter angezeigt. (Quelle: Fachinformation von Sustiva 600 mg Hartkapseln, Bristol-Myers Squibb, Stand Januar 2007) Die 006-Studie zeigte die Überlegenheit von Efavirenz (Sustiva ) gegenüber Indinavir (42). Seitdem wurde Efavirenz in vielen Studien mit anderen Substanzen verglichen und schnitt fast immer gut ab. In ACTG 5095 war es besser als Abacavir (12), in ACTG 384 besser als Nelfinavir (43;44) und in AI wenigstens so effektiv wie Atazanavir (22). In ACTG 5142 zeichnet sich eine Überlegenheit gegenüber Lopinavir/r ab, obgleich im Efavirenz-Arm häufiger Resistenzmutationen beobachtet wurden (45). Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil ist eine fixe Dosiskombination. Diese ist zur Behandlung von Erwachsenen mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1) angezeigt, die unter ihrer derzeitigen antiretroviralen Kombinationstherapie seit mehr als drei Monaten virussupprimiert sind mit Plasmakonzentrationen der HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. (Quelle: Atripla 600 mg/245 mg Filmtabeltten, Bristol-Myers Squibb, Stand Dezember 2008) Atripla ist als Koformulierung der Medikamente TDF+FTC+EFV antiviral genauso wirksam wie die gleichzeitige Einnahme der Einzelsubstanzen oder der Fixkombination TDF/FTC zusammen mir Efavirenz. Emtricitabin Emtricitabin ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener und Kinder angezeigt. (Quelle: Fachinformation von Emtriva 200 mg Hartkapseln, GILEAD, Stand September 2008) Seite 6

7 Emtricitabin ist ein Cytidin-Analogon, das biochemisch 3TC sehr ähnlich ist, jedoch eine längere Halbwertszeit hat. Es besteht wie bei 3TC eine Wirksamkeit gegen HBV, die Verträglichkeit ist gut, das Interaktionspotential gering. FTC war, sowohl in Monotherapiestudien als auch kombiniert mit AZT, so effektiv wie 3TC (46;47). Wie bei 3TC wird die Wirksamkeit allerdings durch die Mutation M184V aufgehoben. Aufgrund der Daten der FTC-301-Trials (48) wurde die Substanz im Oktober 2003 zugelassen. In dieser doppelblind randomisierten Studie war FTC effektiver und verträglicher als D4T. Die Kombination aus Tenofovir+FTC war in der 934-Studie besser, weil vor allem verträglicher, als AZT+3TC (49). In der ALIZE-Studie zeigte sich die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit von FTC bei Kombination mit DDI+Efavirenz (50). FTC ist heute zu einem wichtigen Kombinationspartner geworden, vor allem in der festen Kombination mit Tenofovir (Truvada ) und mit Tenofovir und Efavirenz (Atripla ). Enfuvirtid Enfuvirtid ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten angezeigt, die eine Behandlung erhalten haben und ein Therapieversagen gezeigt haben mit Regimen, welche zumindest je ein Arzneimittel aus jeder der antiretroviralen Substanzklassen Proteasehemmer, nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer und nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer enthielten, oder die eine Unverträglichkeit gegenüber vorangegangenen antiretroviralen Behandlungsregimen haben. (Quelle, Fachinformation von Fuzeon 90mg/ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, Roche, Stand Juli 2008) T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon ) ist ein Fusionsinhibitor und seit Mai 2003 in Europa bei antiretroviral vorbehandelten Erwachsenen zugelassen. Er muss subkutan injiziert werden. In frühen Studien zur intravenösen Monotherapie fiel die Viruslast dosisabhängig um 1,6-2 Logstufen. In ersten Studien zur subkutanen Gabe zeigte sich ein Effekt bis zu 48 Wochen; es wurde jedoch bereits früh offensichtlich, dass vor allem jene Patienten profitierten, bei denen zusätzlich noch neue antiretrovirale Substanzen eingeführt wurden. Zwei Phase III-Studien sorgten für die Zulassung von T-20. In TORO 1 (T-20 vs. Optimized Regimen Only) wurden 491 intensiv vorbehandelte Patienten aus Nord- und Südamerika mit meist multiresistenten Viren aufgenommen, in TORO 2 waren es 504 Patienten aus Europa und Australien. Die Patienten erhielten jeweils zu einer optimierten ART entweder täglich T-20 subkutan oder nicht (51;52). In TORO-1 sank die Viruslast durch T-20 nach 48 Wochen im Mittel um 0,94 Logstufen, in TORO-2 waren es 0,78 Logstufen. Einen deutlichen Benefit zeigte T-20 in Kombination mit neuen Substanzen wie Tipranavir und Darunavir, aber auch Maraviroc oder Raltegravir. In sämtlichen großen Studien (RESIST, POWER, MOTIVATE, BENCHMRK) wurden die Ansprechraten durch T-20 zum Teil erheblich verbessert. Der Anwendung stehen die zweimal tägliche subkutane Applikation, lokale Injektionsreaktionen und der hohe Preis entgegen, insbesondere nachdem andere Optionen in der Salvage-Therapie verfügbar geworden sind (Maraviroc, Etravirin, Raltegravir). Seite 7

8 Etravirin Etravirin in Kombination mit einem geboosterten Protease-Inhibitor und anderen antiretroviralen Arzneimitteln ist indiziert für die Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus 1 (HIV-1) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten. (Quelle: Fachinformation von INTELENCE 100 mg Tabletten, JANSSEN- CILAG, Stand August 2008) Etravirin (Intelence ) erhielt 2008 die Zulassung, welche sich sich auf vorbehandelte Patienten mit geboosterten Proteaseinhibitor-Regimen beschränkt. Etravirin wirkt gut gegen Wildtypen und klassische NNRTI- Resistenzmutationen wie K103N. In Phase I/II-Studien senkte Etravirin die Viruslast bei therapienaiven Patienten um 1,99 Logstufen nach einer Woche (53), bei NNRTI-Mutationen waren es noch 0,89 Logstufen (54). In C223, einer Phase II-Studie an 199 vorbehandelten Patienten mit NNRTI- und Proteaseinhibitor-Mutationen, lag die Viruslast nach 48 Wochen signifikant niedriger als unter Plazebo (55). Allerdings nahm die Wirkung mit zunehmenden NNRTI-Resistenzen deutlich ab. Eine weitere Phase II-Studie (C227) brachte einen ersten Rückschlag: in dieser wurde Etravirin gegen einen vom Behandler ausgewählten Proteaseinhibitor bei 116 Patienten mit NNRTI-Versagen verglichen. Sie wurde vorzeitig abgebrochen, da Etravirin signifikant unterlegen war (56). Zur Zulassung von Etravirin führten zwei identische Phase III-Studien (DUET-1 und -2). In diesen erhielten insgesamt Patienten mit Therapieversagen, einer NNRTI-Resistenz und mindestens drei primären Proteaseinhibor- Resistenzen entweder Etravirin oder Plazebo, kombiniert jeweils mit Darunavir (57;58). Zusätzlich wurden mindestens zwei vom Behandler ausgewählten NRTIs sowie optional T-20 gegeben. Nach 24 Wochen erreichten mehr Patienten unter Etravirin eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (56 versus 39 % in DUET-1, 62 versus 44 % in DUET-2). Eine gepoolte Auswertung ergab sogar einen klinischen Benefit hinsichtlich opportunistischer Infektionen und Todesfälle (59). Fosamprenavir Fosamprenavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist zur Behandlung von mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt. (Quelle: Fachinformation von Telzir 700 mg Filmtabletten, GlaxoSmithKline, Stand März 2009) Fosamprenavir wurde im Juli 2004 zugelassen. Die Dosis ist 2 x 700 mg Fosamprenavir plus 2 x 100 mg Ritonavir täglich (2 x 2 Pillen). Eine ungebooserte Dosis (2 x 1400 mg täglich) oder auch die einmal tägliche Gabe (1 x 1400 mg plus 200 mg Ritonavir) sind in Europa nicht offiziell zugelassen. Eine randomisierte Studie (MERIT) konnte kürzlich zwar die Gleichwertigkeit, Seite 8

9 aber nicht die von der europäischen EMEA geforderte Überlegenheit der einmal täglichen Gabe zeigen(60). Bei therapienaiven Patienten in NEAT war ungeboostertes Fosamprenavir etwas effektiver und verträglicher als Nelfinavir (61) allerdings war die Aussagekraft dieser Studie angesichts hoher Abbruchraten limitiert. In der SOLO-Zulassungsstudie war geboostertes Fosamprenavir/r einmal täglich in etwa so wirksam wie Nelfinavir (62), in der relativ kleinen ALERT-Studie war dies auch im Vergleich mit Atazanavir/r der Fall (63). In der KLEAN-Studie (64) waren bei therapienaiven Patienten keine Unterschiede gegenüber Lopinavir/r zu sehen, auch nicht hinsichtlich der Verträglichkeit (schwere Diarrhoen 13 versus 11 %, Cholesterinerhöhungen 11 versus 9 %). Bei vorbehandelten Patienten in CONTEXT zeigte sich eine etwas (nicht signifikant) geringere Wirkung von Fosamprenavir/r gegenüber Lopinavir/r 6. Indinavirsulfat Indinavirsulfat ist in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga für die Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener, Jugendlicher und Kinder ab 4 Jahren angezeigt. (Quelle: Fachinformation von CRIXIVAN 200 mg/ 400 mg Hartkapseln, MSD, Stand Oktober 2008) Indinavir (Crixivan ) ist einer der ältesten Proteaseinhibitoren (65-67). In der Atlantic-Studie war es in etwa so effektiv wie Nevirapin (68), in MaxCmin1 vergleichbar mit Saquinavir-SGC (69), in 006 dagegen schwächer als Efavirenz (42). Die Verträglichkeit von Indinavir ist mäßig. In 5-25 % tritt eine Nephrolithiasis auf, weshalb eine gute Hydratation notwendig ist (mindestens 1,5 Liter täglich). Unter einer Ritonavir-Boosterung 2 x 800/100 mg Indinavir/r treten allerdings mehr Nebenwirkungen auf. In MaxCmin1 war die Aussteigerrate verglichen mit Saquinavir/r deutlich höher (69). Spezifisch für Indinavir sind Hautprobleme, die an Retinoid-Therapie erinnern: Alopezie, trockene Haut und Lippen, einwachsende Nägel. Eine asymptomatische Hyperbilirubinämie ist ebenfalls häufig. Indinavir spielt heute so gut wie keine Rolle mehr in der HIV-Therapie. Lamivudin (3TC) 3TC ist ein gut verträgliches Cytidinanalogon und Bestandteil mehrerer Kombinationspräparate wie Combivir, Kivexa und Trizivir. Wesentlicher Nachteil von 3TC ist eine schnelle Resistenzbildung - die Punktmutation M184V genügt, und 3TC wirkt nicht mehr. Unter einer Monotherapie ist mit dieser Mutation schon nach wenigen Wochen zu rechnen (Eron 1995). Seine volle Wirkung entfaltet 3TC deshalb nur in Kombination mit anderen NRTIs. In Studien wie NUCB 3002 oder CAESAR verbesserte 3TC die Krankheits- 6 Elston RC, Yates P, Tisdale M, et al. GW (908)/ritonavir (r): 48-week results in PI-experienced subjects: A retrospective analysis of virological response based on baseline genotype and phenotype. Abstract MoOrB1055, XV Int AIDS Conf 2004; Bangkok. Seite 9

10 progression und Überleben signifikant (70). Die Mutation M184V hat allerdings nicht nur Nachteile. Sie erhöht nicht nur die Empfindlichkeit bestimmter AZTresistenter Viren, sondern reduziert auch die virale Fitness. Die Fortführung einer 3TC-Monotherapie bei vorbehandelten Patienten mit der M184V-Mutation war mit einem geringeren Viruslast-Anstieg bzw. CD4-Zellabfall assoziiert als die komplette Unterbrechung der ART. Es kann also Sinn machen, 3TC trotz nachgewiesener Resistenz in der ART zu belassen, um durch den Selektionsdruck die M184V zu konservieren und so die Replikationsfähigkeit von HIV zu reduzieren. In der Atlantic-Studie war 3TC in Kombination mit D4T+DDI virologisch schwächer als Indinavir bzw. Nevirapin (68). Ungünstig ist auch die Kombination mit Abacavir und Tenofovir. Die antivirale Potenz ist mit der des "Hauptkonkurrenten" FTC in etwa vergleichbar (s.o.). Obgleich die Halbwertszeit nicht so lang ist wie bei FTC, ist auch 3TC für die tägliche Einmal- Gabe zugelassen. Ein Nebeneffekt von 3TC ist eine relativ gute Wirksamkeit gegen Hepatitis-B-Viren, die bei Koinfektionen genutzt werden kann, jedoch nicht mehr als Substanz der ersten Wahl. Lopinavir in Kombination mit Ritonavir Lopinavir mit Ritonavir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern über 2 Jahre angezeigt. (Quelle: Fachinformation von Kaletra 200mg/50mg Filmtabletten, Abbott, Stand Oktober 2008) Lopinavir ist seit seiner Zulassung im April 2001 der erste und bislang einzige Proteaseinhibitor mit einer festen Boosterdosis Ritonavir, die die Lopinavir- Konzentration um mehr als das 100-fache erhöht wurden die bisherigen Weichkapseln durch Tabletten ersetzt, die eine vergleichbare Wirkung und Pharmakokinetik aufweisen(71;72). Eine Reduktion auf 2 x 2 Tabletten ist so möglich geworden, und eine Kühlung ist nicht mehr erforderlich. Bei therapienaiven Patienten war Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie ungeboostertem Nelfinavir signifikant überlegen (73). Große, randomisierte Studien wie KLEAN, GEMINI, ARTEMIS oder CASTLE haben jedoch gezeigt, dass kein Vorteil gegenüber anderen geboosterten Proteaseinhibitoren wie Fosamprenavir (64), Saquinavir (74), Darunavir (Ortiz 2008) oder Atazanavir (23;75) besteht. In ACTG 5142 war Lopinavir/r sogar Efavirenz unterlegen (45), möglicherweise aufgrund der schlechteren Verträglichkeit. Bei vorbehandelten Patienten schnitt Lopinavir/r im Vergleich zu geboostertem Saquinavir (in der alten Fortovase -Formulierung) in einer offen randomisierten Studie (MaxCmin2) etwas besser ab, vor allem hinsichtlich Verträglichkeit, aber auch im Hinblick auf Therapieversagen (76). Dagegen war es in zwei randomisierten Studien virologisch nicht eindeutig besser als geboostertes Seite 10

11 Atazanavir (27;28) bzw. Fosamprenavir 7 - die Patientenzahl war in diesen Studien jedoch relativ klein. Im Vergleich zu Darunavir war die Wirkung sogar etwas schwächer (33). Maraviroc Maraviroc ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie vorbehandelter Erwachsener, bei denen ausschließlich CCR5-trope HI-Viren Typ-1 (HIV-1) nachgewiesen wurden. (Quelle: Fachinformation von CELSENTRI 150 mg/ 300 mg Filmtabletten, Pfizer, Stand Oktober 2008) Maraviroc (Celsentri, USA: Selzentry ) ist der erste und bislang einzige CCR5-Antagonist, der im September 2007 für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen wurde. Unter Maraviroc-Monotherapie fiel die Viruslast nach Tagen um etwa 1,6 Logstufen (77). Zur Zulassung führten zwei identisch designte Phase-III-Studien, MOTIVATE-1 (USA, Kanada) und MOTIVATE-2 (Europa, Australien, USA). In diese waren mehrfach vorbehandelte Patienten mit R5-Viren und mindestens Kopien/ml aufgenommen worden, die entweder mit drei Klassen vorbehandelt waren und/oder bei denen gegen alle drei Klassen virale Resistenzen vorlagen(78). Die Patienten erhielten entweder 300 mg Maraviroc einmal täglich, 150 mg Maraviroc zweimal täglich oder Plazebo zu einer je nach Resistenzlage "optimierten" Therapie - in dieser waren allerdings andere wichtige Salvage-Substanzen wie Darunavir, Etravirin oder Raltegravir nicht erlaubt. Nach 48 Wochen lag der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml in den Maraviroc-Armen deutlich höher als unter Plazebo (46 % und 43 % gegenüber 17 %). Der Effekt zeigte sich in verschiedenen Patientenpopulationen, darunter Patienten mit hoher Viruslast und mit multiplen Resistenzen (79). Die Verträglichkeit von Maraviroc war ausgezeichnet und unterschied sich nicht von Plazebo. Überdies hatte der durch den selektionsbedingte Shift hin zu X4-Viren, der bei der Hälfte der Patienten ohne virologischen Therapieerfolg zu beobachten war, offensichtlich keine negativen Konsequenzen. Auch an therapienaiven Patienten wurde Maraviroc getestet. In der MERIT- Studie (80) erhielten 721 Patienten zu AZT+3TC entweder Efavirenz oder Maraviroc 300 mg zweimal täglich (ein Once-Daily-Arm mit Maraviroc war Anfang 2006 wegen schlechterer Wirksamkeit vorzeitig gestoppt worden). Der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml lag nach 48 Wochen unter Maraviroc etwas niedriger als unter Efavirenz (65,3 versus 69,3 %). Virologisches Versagen wurde häufiger beobachtet (11,9 versus 4,2 %). Zwar stiegen die CD4-Zellen deutlicher an, doch das primäre Ziel der Studie, die Nichtunterlegenheit gegenüber Efavirenz zu zeigen und Maraviroc für die Primärtherapie als gleichwertige Option zu etablieren, wurde damit nicht erreicht. 7 Elston RC, Yates P, Tisdale M, et al. GW (908)/ritonavir (r): 48-week results in PI-experienced subjects: A retrospective analysis of virological response based on baseline genotype and phenotype. Abstract MoOrB1055, XV Int AIDS Conf 2004; Bangkok. Seite 11

12 Nelfinavirmesilat Nelfinavirmesilat ist zur antiretroviralen Kombinationsbehandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 3 Jahren angezeigt, die mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV-1) infiziert sind (Quelle: Fachinformation von VIRACEPT 250 mg Filmtabletten, Stand Juli 2008) Nelfinavir (Viracept ) war 1998 der vierte Proteaseinhibitor auf dem Markt. Die Dosis von 2 x 5 Kapseln/Tag ist so effektiv wie 3 x 3 Kapseln/Tag, eine Boosterung mit Ritonavir verbessert die Spiegel nicht. Die wichtigste Nebenwirkung sind zum Teil erhebliche Diarrhoen. Im Vergleich zu NNRTI oder anderen Proteaseinhibitoren ist Nelfinavir weniger potent: In der Combine- Studie war es (nicht signifikant) schwächer als Nevirapin (81), in ACTG 384 und 364 sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten Efavirenz unterlegen (43;44;82). Dies war auch gegenüber Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie der Fall (73). Nevirapin Nevirapin ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern jeden Alters indiziert. (Quelle: Fachinformation von VIRAMUNE 50 mg/ 5ml Suspension, Boehringer Ingelheim, Stand Januar 2008) Nevirapin (Viramune ) war 1997 der erste zugelassene NNRTI. Die Kombination mit AZT+DDI ist die älteste Dreifachkombination überhaupt (83;84). In randomisierten Studien wurde Nevirapin vor allem gegen Proteaseinhibitoren getestet. In der Atlantic-Studie war es so effektiv wie Indinavir (68), in der Combine-Studie im Trend etwas besser als Nelfinavir (81). In der ARTEN-Studie erfolgte ein Vergleich mit geboostertem Atazanavir, der eine vergleichbare Wirksamkeit zeigte. Nevirapin verursacht in bis zu 20 % eine Leberwerterhöhung, die selten auch schwer sein kann. Es sollte daher immer einschleichend dosiert und während der ersten 8 Wochen die Transaminasen alle 2 Wochen kontrolliert werden. Ein Exanthem (Hautausschlag) tritt in % auf und erfordert in bis zu 7 % den Abbruch. Die ersten 18 Wochen sind kritisch, allerdings kann die Lebertoxizität auch noch später auftreten (85). Patienten mit chronischen Hepatitiden sind besonders gefährdet, ebenso Frauen mit niedrigem Körpergewicht. Ein erhöhtes Risiko besteht auch bei gutem Immunstatus. Raltegravir ISENTRESS ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei erwachsenen Patienten. Seite 12

13 (Quelle: Fachinformation von Isentress 400 mg Filmtabletten, MSD, Stand März 2010) Raltegravir (Isentress ) ist ein Naphtyridincarboxamid und ein so genannter Strangtransfer-Inhibitor. Raltegravir hat dabei eine breite Wirkung gegen R5- und X4-trope HIV-1-Stämme, auch HIV-2 wird supprimiert. Unter einer Monotherapie sank die Viruslast nach 10 Tagen um 1,7-2,2 Logstufen (86). Die Daten von 005, einer Phase-II-Studie, waren noch beeindruckender (87): 179 Patienten mit langer Vortherapie (im Median 10 Jahre, ca. 30 % waren dem Resistenztest nach ohne eine andere aktive Substanz) erhielten verschiedene Dosen Raltegravir oder Plazebo. Nach 24 Wochen war die Viruslast in den Raltegravir-Armen um 1,80-1,87 Logstufen gefallen, bei nur 0,35 Logstufen im Plazeboarm. Nach 48 Wochen hatten 64 % der Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml, verglichen mit 9 % im Plazeboarm - für so intensiv therapierte Patienten ein außergewöhnliches Ergebnis. Bestätigt wurden diese Daten durch BENCHMRK-1 und -2, zwei große, identisch designte Phase III-Studien, die zur Zulassung von Raltegravir führten. In diesen erhielten insgesamt 699 intensiv vorbehandelte Patienten mit Dreiklassen-Resistenz entweder 2 x 400 mg Raltegravir täglich oder Plazebo zu einer optimierten Therapie (88). Nach 16 Wochen hatten 79 % (versus 43 %) eine Viruslast unter 400 Kopien/ml erreicht. Selbst unter jenen Patienten, bei denen nach dem genotypischem Resistenztest zu Beginn keine einzige aktive Substanz mehr vorhanden war, lag die Rate bei beachtlichen 57 % (versus 10 %). Die Verträglichkeit war sehr gut und mit Plazebo vergleichbar. Auch nach 96 Wochen blieben die beeindruckenden Effekte bestehen (89). Auch an therapienaiven Patienten wurde Raltegravir bereits mit Erfolg getestet. Die vielversprechenden Daten einer randomisierten Phase-II-Studie (90) wurden in einer großen Phase-III-Studie an 563 Patienten bestätigt, in der Raltegravir gegen Efavirenz verglichen wurde (91): Nach 48 Wochen hatten 86 % (versus 82 %) eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Die Viruslast sank im Raltegravir-Arm schneller, die CD4-Zellen stiegen deutlicher (189 versus 163 Zellen/µl). Überdies war die Verträglichkeit besser. Raltegravir ist auch für die Primärtherapie zugelassen. Ritonavir Ritonavir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten (Erwachsene und Kinder von 2 Jahren und alter) angezeigt. (Quelle: Fachinformation von Norvir 100 mg Filmtabletten, Abbott, Stand April 2010) Ritonavir war der erste Proteaseinhibitor, dessen Wirkung anhand klinischer Endpunkte belegt wurde (92). Als alleiniger Proteaseinhibitor wird Ritonavir heute nicht mehr eingesetzt, da es zu schlecht vertragen wird. Vor allem gastrointestinale Beschwerden und periorale Parästhesien sind therapiemimitierend. Ritonavir wird daher heute ausschließlich zum Boostern anderer Proteaseinhibitoren verwendet. In der dafür üblichen Dosen (1-2 x 100 mg) wird es besser vertragen. Seite 13

14 Saquinavir Saquinavir ist zur Behandlung HIV-1-infizierter erwachsener Patienten angezeigt. (Quelle: Fachinformation von INVIRASE 500 mg Filmtabletten, Roche, Stand Januar 2009) Saquinavir (Invirase 500, früher Invirase, Fortovase ) war im Dezember 1995 der erste zugelassene Proteaseinhibitor und ist bis heute eine der wenigen Substanzen, bei der anhand klinischer Endpunkte die Wirkung nachgewiesen wurde (Stellbrink 2000). Durch Boosterung mit dem CYP3A4- Inhibitor Ritonavir werden die Plasmaspiegel deutlich erhöht und eine gute virologische Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten erreicht (93). Saquinavir wird gut vertragen. Die früheren Hardgelatine-(Invirase ) und Softgelatine (Fortovase )-Kapseln wurden 2005 durch Invirase 500 -Tabletten ersetzt, durch die sich bei gleicher Pharmakokinetik die tägliche Pillenzahl auf sechs reduziert (2 x 2 à 500 mg plus 2 x 100 mg Ritonavir). In der GEMINI-Studie wurde geboostertes Invirase 500 bei 330 therapienaiven Patienten gegen Lopinavir/r getestet. Gravierende Wirk-Unterschiede waren nach 48 Wochen nicht abzusehen (74). Stavudin Stavudin ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung von HIV-infizierten Patienten indiziert. Quelle: Fachinformation von Zerit Hartkapseln, Bristol-Myers Squibb, Stand März 2009 Obwohl subjektiv meist verträglicher als AZT (weniger gastrointestinale Störungen) und genauso effektiv (94;95), wird D4T heute wie DDI aufgrund anderer Nebenwirkungen in Europa kaum noch eingesetzt. Hauptgrund ist die im Vergleich zu anderen NRTIs höhere Langzeittoxizität, die auch in doppelblind randomisierten Studien zutage trat. So zeigte die Die Gilead 903- Studie zwar eine vergleichbare Effektivität wie Tenofovir, allerdings eine deutlich höhere mitochondriale Toxizität (96). Die FTC-301-Studie wurde sogar vorzeitig abgebrochen - D4T war nicht nur toxischer, sondern auch schwächer als FTC (48). D4T ist ein Risikofaktor für Laktatazidosen, Hyperlaktatämien und Guillain- Barré-ähnliche Syndrome (97-100). In Kohortenstudien war das Risiko einer Lipoatrophie unter D4T nach einem Jahr verdoppelt (101), nach zwei Jahren verdreifacht (102). Der Ersatz von D4T durch andere NRTIs wie Abacavir oder Tenofovir wirkt sich positiv auf Lipoatrophie und andere metabolische Störungen aus ( ). D4T sollte deshalb, wenn nach Resistenzlage möglich, vermieden bzw. ersetzt werden, am besten durch Abacavir oder Tenofovir (107). Seite 14

15 Tenofovirdisoproxil Tenofovirdisoproxil ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener über 18 Jahren angezeigt (Quelle: Fachinformation von Viread 245 mg Filmtabletten, GILEAD, Stand April 2009) Tenofovir (Viread ) ist wie die Nukleosidanaloga ein falscher Baustein mit der Reversen Transkriptase als Zielenzym. Tenofovir gibt es als Einzelpräparat; deutlich häufiger wird es jedoch in den Kombinationspräparaten Truvada (Tenofovir+Emtricitabin) und Atripla eingesetzt. In den 902- und 907-Studien, in denen Tenofovir einer bestehenden ART hinzugefügt wurde, fiel die Viruslast nach 48 Wochen um etwa 0,6 Logstufen ab (108;109). Tenofovir ist sehr gut verträglich: die Nebenwirkungsraten waren so niedrig wie im Plazeboarm. In der 903-Studie, in der Tenofovir bei therapienaiven Patienten gegen D4T getestet wurde, zeigte sich eine zumindest gleichwertige Potenz, bei allerdings deutlich weniger Polyneuropathien und Dyslipidämien (96). Aufgrund dieser überzeugenden Daten zählt die Substanz seit der Zulassung 2001 zu den meistverwendeten in der HIV-Medizin überhaupt. In der 934-Studie waren TDF+FTC zudem signifikant besser als AZT+3TC (49;110), vor allem aufgrund besserer Verträglichkeit. Tenofovir kann darüber hinaus helfen, D4T-induzierte Lipoatrophien und Dyslipidämien zu bessern. Ein weiterer Vorteil ist die gute Wirkung gegen Hepatitis B-Virus, die 2008 zur Zulassung auch bei HBVmonoinfizierten Patienten führte. Tipranavir Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist angezeigt zur antiretroviralen Kombinationsbehandlung der HIV-1-Infektion bei mehrfach vorbehandelten erwachsenen Patienten mit Viren, die gegen mehrere Protease- Hemmer resistent sind.). (Quelle: APTIVUS 250 mg Weichkapseln, Boehringer Ingelheim, Stand März 2009) Tipranavir (Aptivus ) wurde im Juli 2005 in Europa für mehrfach vorbehandelte Patienten zugelassen. Die mäßige orale Bioverfügbarkeit erfordert die Boosterung mit Ritonavir, verwendet werden sollten 2 x 200 mg (2 x 2) Ritonavir (McCallister 2004), jeweils zum Essen eingenommen. Tipranavir zeigt eine gute Wirksamkeit gegen Proteaseinhibitor-resistente Viren. Selbst bei den Resistenzmutationen L33I/V/F, V82A/F/L/T und I84V hat Tipranavir noch eine Wirkung. Diese ist allerdings nicht unbegrenzt - bei einer Kombination dieser Mutationen ist die Empfindlichkeit auf Tipranavir deutlich reduziert. Zur Zulassung führten zwei große randomisierte Phase-III-Studien (RESIST-1 in den USA und RESIST-2 in Europa) an intensiv vorbehandelten Patienten. Einschlusskriterien waren eine Viruslast von mindestens Kopien/ml und mindestens eine primäre PROTEASEINHIBITOR-Mutation (nicht mehr als 2 Mutationen an den Codons 30, 82, 84 und 90). Alle Patienten erhielten entweder Tipranavir oder einen Vergleichs-Proteaseinhibitor, jeweils kombiniert mit einer je nach Resistenzlage optimierten Therapie. Nach 48 Seite 15

16 Wochen war Tipranavir dem Vergleichsarm immunologisch und virologisch überlegen (111). Zidovudin (AZT) Zidovudin ist zur oralen Anwendung in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern angezeigt, die mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert sind. Die Chemoprophylaxe mit Retrovir ist angezeigt bei HIV-positiven Schwangeren (nach der 14. Schwangerschaftswoche) zur Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission und zur Primärprophylaxe einer HIVInfektion bei Neugeborenen. (Quelle: Fachinformation von Retrovir 100mg/10ml Lösung zum Einnehmen, GlaxoSmithKline) Eine erste Studie zur AZT-Monotherapie zeigte einen Überlebensvorteil, zumindest bei deutlich immunsupprimierten Patienten (112). Zwei weitere frühe, sehr große Studien, ACTG 016 und 019, ergaben dagegen bei asymptomatischen und milde symptomatischen Patienten keinen signifikanten Überlebensvorteil. In beiden war jedoch das Progressionsrisiko signifikant reduziert (113;114). Die Wirkung einer AZT-Monotherapie ist von kurzer Dauer. In Kombination mit anderen Medikamenten ist AZT jedoch sehr wirksam, und insbesondere die Kombination mit 3TC machte die Substanz in den 90er Jahren zu einer der meist eingesetzten Substanzen in der HIV-Therapie überhaupt. AZT schnitt in der 934-Studie jedoch gegenüber Tenofovir eindeutig schlechter ab, vor allem wegen höherer Toxizität. In dieser großen randomisierten Studie waren therapienaive Patienten mit Efavirenz und entweder mit AZT+3TC oder mit TDF+FTC behandelt worden. Insbesondere schwere Anämien waren im AZT-Arm signifikant erhöht, sie führten in immerhin 5,5 % der Fälle zum Abbruch (115). Nach einer Beobachtungsdauer von 144 Wochen hatten weniger Patienten mit AZT eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (58 versus 71 %) erreicht. Dies vor allem, weil unter AZT häufiger Nebenwirkungen zum Abbruch führten (11 versus 5%). Zidovudin und Lamivudin Die Kombination AZT+3TC (Combivir ) war für viele Jahre einer der Standard- Backbones für die Primärtherapie. Mit keiner anderen Kombination gibt es so viele Erfahrungen. AZT+3TC sind etwa so effektiv wie D4T+3TC (Foudraine 1998, Eron 2000, Squires 2000) oder AZT+FTC (Benson 2004). In ACTG 384 zeigte sich eine virologische Überlegenheit von AZT+3TC gegenüber D4T+DDI (Robbins 2003, Shafer 2003), was ihren Status als Standard zunächst untermauerte. Die anfänglich seltenere Lipoatrophie stellt sich wahrscheinlich nur etwas später ein als unter D4T+DDI. Zudem waren AZT+3TC in der 934- Studie weniger effektiv (vor allem schlechter verträglich) als TDF+FTC (115). Gegenüber ABC+3TC scheint die Immunrekonstitution schlechter zu sein (1). Diese Beobachtung und die Tatsache, dass eine Einmalgabe nicht möglich ist, sorgen dafür, dass AZT+3TC in neueren Leitlinien bei therapienaiven Patienten nicht mehr als erste Wahl gilt. Seite 16

17 5. Weitere Behandlungsstrategien/Outcome (übernommen aus der wissenschaftlichen Aufbereitung zur IVIG bei HIV, aktualisiert) Neben der direkten antiretroviralen Behandlung, die die HIV-Infektion ursächlich therapiert und darüber die Infektionskomplikationen effektiv verhindert, sind eine Reihe von weiteren spezifischen Maßnahmen bei bestimmten HIV- Patientengruppen empfohlen und international akzeptiert, die opportunistische und andere Infektionskomplikationen bei erwachsenen HIV-Patienten reduzieren können. Die wichtigsten sind hier kurz mit einigen wichtigen Studienverweisen aufgeführt. Medikamentöse Prophylaxen (116) Generell gilt das Prinzip, dass bei Fortbestehen einer Immundefizienz (d.h. bei unbehandelten und nicht optimal behandelten Patienten sowie Patienten mit ungenügender CD4+-Zellrekonstitution) eine Rezidivprophylaxe auf unbegrenzte Zeit gegeben werden soll. Bei einer deutlichen Rekonstitution der CD4+-Zellzahl unter antiretroviraler Therapie über mehrere Monate (z.b. auf >200 CD4+-Zellen) kann die Sekundärprophylaxe häufig abgesetzt werden. Pneumocystis jrovecii Pneumonie (PcP) Prophylaxe Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl sind bezüglich einer PcP gefährdet und sollten eine Prophylaxe mit Cotrimoxazol, bei Kontraindikationen Pentamidin-Inhalation erhalten. Eine Cotrimoxazol-Prophylaxe verhindert auch bakterielle Infektionen wie Enteritiden und Pneumonien und schützt vor einer Toxoplasmose. Candida Prophylaxen mit z.b. Itraconazol verhindern effektiv Candia und andere Pilzinfektionen, wie eine randomisierte, doppel-blinde, placebokontrollierte Studie zeigte, ohne jedoch einen Überlebensvorteil zu erbringen. Atypische Mykobakteriose (MAC) Sowohl für die Makrolide Clarithromycin und Azithromycin als auch für Rifabutin wurde in großen, Plazebo-kontrollierten Studien gezeigt, dass eine Primärprophylaxe bei stark immunkompromittierten Patienten die MACassoziierte Morbidität und Mortalität signifikant reduziert. Kryptokokkeninfektion Eine Primärprophylaxe wird nicht empfohlen. Die Sekundärprophylaxe bzw. Erhaltungstherapie besteht aus Fluconazol, das deutlich wirksamer als Itraconazol ist. In einer großen, randomisierten Studie war die Rezidivrate unter Fluconazol geringer als unter Itraconazol. Impfungen Pneumokokken Auch unter antiretroviraler Therapie besteht für HIV-Patienten ein erhöhtes Risiko für Pneumokokken-Pneumonien (117), das sich durch die Impfung reduzieren lässt, wie verschiedene, teils doppelt-blinde, randomisierte Seite 17

18 kontrollierte Studien belegen (118;119). Daten zeigen bei Patienten unter ART bei CD4-Zahlen >200/µl Impferfolge wie bei Gesunden (120). Allerdings ergab eine Kohortenstudie, dass bei einer Viruslast > /ml unabhängig vom CD4-Status kein Impfbenefit besteht (121). Der Konjugat-Impfstoff scheint gegenüber dem Polysaccharid-Impfstoff keine Vorteile zu bringen (122). International wird der Polysaccharid-Impfstoff für HIV-Patienten mit einer CD4- Zellzahl >200/µl zu einem möglichst frühen Zeitpunkt empfohlen (123), STIKO 2008). Influenza HIV-Infizierte weisen ein erhöhtes Risiko für Komplikationen einer Influenza auf. Daher wird allgemein für HIV-Infizierte eine jährliche Influenza-Impfung empfohlen. Der Impferfolg in Bezug auf die Verhinderung von Influenza- Symptomen ist nach einer Meta-Analyse von Anema (124) jedoch nicht befriedigend. 6. Sonstige Angaben (übernommen aus der wissenschaftlichen Aufbereitung zu IVIG bei HIV, aktualisiert) Erfolg und Versagen der HIV-Therapie lassen sich nach virologischen, immunologischen und klinischen Kriterien beurteilen. Am frühesten erkennbar ist meist der virologische Therapieerfolg bzw. das virologische Therapieversagen, d.h. Abfall bzw. fehlender Abfall oder Anstieg der Viruslast. Ihm folgt mit zeitlicher Verzögerung der immunologische Therapieerfolg, gemessen an den CD4-Zellen. Ein klinisches Therapieversagen wird, wenn überhaupt, meist erst später sichtbar. Der klinische Therapieerfolg wird von beschwerdefreien Patienten oft überhaupt nicht gespürt, obwohl das Risiko für opportunistische Infektionen unter antiretroviraler Therapie schon nach drei Monaten etwa halbiert ist (125). Zu den wichtigsten Zielen der HIV-Therapie gehören: Die maximale und anhaltende Suppression der HIV-Vermehrung gemessen an der HI-Viruslast im Plasma Die Reduktion der HIV-assoziierten Morbidität und die Lebensverlängerung Die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten Die Wiederherstellung und Erhaltung der Immunfunktion Die Reduktion der HIV-Übertragung Virologischer Therapieerfolg und -Versagen Als virologischer Therapieerfolg gilt eine dauerhafte Senkung der Viruslast unter die Nachweisgrenze von (20-)50 Kopien/ml. Dem liegt die Beobachtung zugrunde, dass eine Therapie umso dauerhafter wirkt, je schneller und vor allem je tiefer die Viruslast abfällt (126;127). In der INCAS-Studie war das relative Risiko für ein Therapieversagen (definiert als Anstieg auf über Seite 18

19 Kopien/ml) bei Patienten, die eine Viruslast unter 20 Kopien/ml erreicht hatten, 20 Mal niedriger als bei denen, die nie unter 400 Kopien/ml gekommen waren (128). Die Grenze von 50 Kopien/ml als Erfolgskriterium erklärt sich aus den Quantifikationsgrenzen der verfügbaren Methoden zur Viruslastbestimmung. Die Viruslast sinkt unter Therapie biphasisch. Einem anfänglich sehr schnellen Abfall in den ersten Wochen folgt eine längere Phase, in der die Plasmavirämie nur allmählich abnimmt. Ein Wert unterhalb der Nachweisgrenze sollte nach etwa 3-4 Monaten erreicht werden. Bei anfangs sehr hoher Viruslast kann dies noch länger dauern. Nach Erreichen eines Therapieerfolgs ist die Rate an virologischem Versagen gering (129). Ein Wiederanstieg ist häufig durch Non-Adhärenz zu erklären. Ein virologisches Therapieversagen aufgrund von Resistenzen ist in den letzten Jahren nicht etwa häufiger, sondern deutlich seltener geworden (130;131). Dies spricht für eine potenziell sehr lange Wirksamkeit der Therapie bei der Mehrzahl der Patienten. Immunologischer Therapieerfolg und -Versagen Unter immunologischem Therapieerfolg wird ein Anstieg der CD4-Zellen verstanden. Dieser ist jedoch nicht genau definiert. Je nach Studie werden Anstiege um 50, 100 oder 200 CD4-Zellen/µl oder Anstiege auf über 200 oder über 500 CD4-Zellen/µl als Erfolg gewertet. Als Versagen wird meist ein fehlender Anstieg oder ein Absinken bezeichnet. Individuell ist der immunologische Therapieerfolg unter HIV-Therapie schwer vorauszusagen. In einer prospektiven Studie an fast Patienten stiegen die CD4-Zellen in den ersten drei Monaten im Median monatlich um 21,2 CD4-Zellen/µl, in den folgenden Monaten nur noch um 5,5 CD4-Zellen/µl (132). In EuroSIDA wurden im ersten Jahr etwa 100 CD4-Zellen/µl gewonnen, danach nur noch etwa 50/µl pro Jahr (133). Es ist unklar, ob sich das Immunsystem nach längerer Virussuppression kontinuierlich weiter erholt oder ob nach drei bis fünf Jahren ein Plateau erreicht wird. Je niedriger die CD4-Zellen vor Therapiebeginn waren, desto unwahrscheinlicher wird eine Rekonstitution in den Normalwertbereich ( ). In der Schweizer Kohorte erreichten von 2235 Patienten, die eine ART begannen, nur 39 % CD4-Zellen über 500/µl (138). Bei etwa 25 % der Patienten, die mit niedrigen CD4-Zellen eine ART begannen, war sogar nach 7-10 Jahren noch immer keine Normalisierung auf 500 CD4-Zellen/µl zu beobachten (139). Bei der Definition der Normalisierung bleiben im Allgemeinen Alters- und geschlechtsspezifische Unterschiede der Normalwerte der CD4+-Zellzahl unberücksichtigt. Die prognostische Bedeutung der CD4+-Zellzahl für die klinische Prognose im unbehandelten Zustand ist eindeutig. Unter Therapie treten Folgeerkrankungen jedoch wesentlich seltener auf, sodass die Bedeutung einer an der Grenze von 500 CD4+-Zellen orientierten CD4+-Zellrekonstitution nicht eindeutig geklärt ist. Unter einer Therapie mit CCR5-Blockern (Maraviroc, Vicriviroc) kommt es zu einem stärkeren CD4+-Zellzahlanstieg als unter Vergleichstherapien. Zidovudin-haltige Therapien sind mit einem geringeren CD4+-Zellanstieg verbunden als Therapien ohne Zidovudin. In beiden Fällen sind jedoch Seite 19

20 zumindest bei nicht vorbehandelten Patienten keine Unterschiede in der klinischen Prognose zu beobachten ( ). Eine Analyse der MOTIVATE- Studien, die bei vorbehandelten Patienten mit Resistenzen durchgeführt wurden, ergab jedoch eine Assoziation der höheren CD4+-Zellzahlen mit einer geringeren Progression (143). Klinischer Therapieerfolg Fast immer wird der klinische Therapieerfolg anhand der Reduktion klinischer Endpunkte (AIDS-Erkrankungen, Tod) bewertet. Die Inzidenz der Infektionen, die mit einer ausgeprägten Immunschwäche assoziiert sind, wie z.b. CMV- Erkrankungen oder mykobakteriellen Infektionen, ist, verglichen mit Mitte der 90er Jahre, auf weniger als ein Zehntel zurückgegangen (144). Analysen aus Kohortenstudien zeigen dramatische positive Effekte auf die Erkrankung und Todesraten von HIV-Patienten ( ). Der Effekt antiretroviraler Therapie macht sich schon früh im Verlauf der Infektion bemerkbar. In einer aktuellen Analyse mehrerer Serokonverter- Kohorten war die Mortalitätsrate von HIV-Patienten in den ersten 5 Jahren nach Infektion gegenüber der Normalbevölkerung nicht mehr erhöht - abgesehen von Patienten, die sich über intravenösen Drogenkonsum infiziert hatten. Gegenüber dem Zeitraum vor 1996 war die Mortalität bei Serokonvertern von 42.7/1000 Patientenjahre auf 8.5/1000 Patientenjahre in gefallen (149). Die Datenlage prospektiver, kontrollierter Studien zu diesem dramatischen Rückgang ist limitiert. Bis heute gibt es nur wenige randomisierte Studien mit klinischen Endpunkten (92;150;151). Die Reduktion der Progression in diesen Studien waren zudem, bedingt durch das Design, relativ gering. In der ABT- 247-Studie, in der 1090 klinisch fortgeschrittene Patienten zu der laufenden Therapie entweder Ritonavir-Saft oder Plazebo erhielten, lag die Wahrscheinlichkeit von AIDS und Tod nach 29 Wochen im Ritonavir-Arm bei 21,9 %, im Plazeboarm bei 37,5 % - also ungefähr halb so hoch (92). Weil Studien mit Mono- oder Duo(NRTI)-Therapien ethisch nicht mehr vertretbar sind und die Zahl der klinischen Endpunkte immer kleiner wird, würden heute kontrollierte, prospektive Studien mit klinischen Endpunkten zu lange dauern und sind daher unpraktikabel. Auch wären angesichts der geringen Progressionswahrscheinlichkeit unrealistisch große Patientenzahlen notwendig. Wahrscheinlich wird es deshalb auch in Zukunft nur sehr wenige Studien dieser Art geben (152). Mangels randomisierter Studien muss auf die Daten großer Kohorten zurückgegriffen werden, um Morbiditätstrends zu untersuchen. Rückgang von Mortalität und Morbidität in großen Kohorten Wo? (n) Patienten (Zeitraum) Mortalität(/100 PJ) Morbidität(/100 PJ) Palella 1998 USA <100 CD4-Zellen/µl 29,4 ± 8,8 21,9 ± 3,7* (1.255) (1/94-6/97) Ledergerber 1999 Schweiz 6 Mo. vor versus 3 Mo. k. A. 15,1 ± 7,7 (2.410) nach ART (9/95-12/97) Seite 20