Bewertung der Expertengruppe Off-Label Infektiologie mit Schwerpunkt HIV/AIDS. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei HIV/AIDS im Erwachsenenalter

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1 Bewertung der Expertengruppe Off-Label Infektiologie mit Schwerpunkt HIV/AIDS zu Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei HIV/AIDS im Erwachsenenalter 1. a. Wirkstoff (INN) Immunglobulin vom Menschen b. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel (AMIS-Recherche, aktualisiert am ) Ig Vena 50 g/l Infusionslösung Sandoglobulin 1 Sandoglobulin Liquid 120 mg/ml Infusionslösung Beriglobin Vivaglobin Venimmun N 2 Privigen - 100mg/ml - 2.5g/25ml Privigen - 100mg/ml - 20g/200ml - 3Durchstechflaschen Privigen - 100mg/ml - 10g/100ml - 3Durchstechflaschen Privigen - 100mg/ml - 20g/200ml Privigen - 100mg/ml - 10g/100ml Privigen - 100mg/ml - 5g/50ml Kedrion S.p.A. (Intersero GmbH) CSL Behring GmbH 1 Sandoglobulin enthält als Hilfsstoff Saccharose. Durch den Zusammenhang zwischen Saccharose und akutem Nierenversagen wird dieses Produkt nicht als State-of-the-art gewertet. Sandoglobulin liquid enthält als Hilfsstoffe L-proline, L-isoleucine, Nicotinamide. 2 Gemäß Auskunft des PEI besteht die Zulassung noch, das Arzneimittel wird ausschließlich für den Export ins Ausland produziert

2 2 Sandoglobulina Kiovig - 100mg/ml - 20g/200ml Kiovig - 100mg/ml - 10g/100ml Kiovig - 100mg/ml - 5g/50ml Kiovig - 100mg/ml - 1g/10ml Kiovig - 100mg/ml - 2.5g/25ml Kiovig - 100mg/ml - 30g/300ml Gammagard S/D SUBCUVIA 160 g/l Injektionslösung GAMMANORM 165 mg/ml Injektionslösung Gammonativ Octagam 50 mg/ml Octagam 5% Octagam 10% Flebogamma 5% Flebogammadif - 50mg/ml - 20g/400ml Flebogammadif - 50mg/ml - 10g/200ml Flebogammadif - 50mg/ml - 5g/100ml Flebogammadif - 50mg/ml - 2.5g/50ml Flebogammadif - 50mg/ml - 0.5g/10ml Intratect Intraglobin F 2 Pentaglobin 2 (IgM Immunglobulin) Biseko 3 Gamunex 10% Intratect Kiovig - 100mg/ml - 20g/200ml Kiovig - 100mg/ml - 10g/100ml CSL Behring GmbH (Parallelimport durch EMRA-MED Arzneimittel GmbH) Baxter AG Octapharma GmbH Grifols Deutschland GmbH Biotest Pharma GmbH Talecris Biotherapeutics GmbH CC-Pharma GmbH EURIM-PHARM Arzneimittel GmbH 2. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Indikation(en) (gemäß AMIS-Recherche und Recherche in Fachinfo-Service am ) Für Ig Vena 50g/l, Sandoglobulin, Sandoglobulin liquid, Kiovig, Gammagard S/D, Endobulin, Gammonativ, Octagam 5%, Flebogamma 5%, Intratect, Intraglobin F, gamunex 10% Substitutionstherapie bei: Primären Immunmangelsyndromen wie: - Kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie - Variables Immundefektsyndrom (CVID) - Schwerer, kombinierter Immundefekt (SCID) - Wiskott-Aldrich-Syndrom 2 Gemäß Auskunft des PEI besteht die Zulassung noch, das Arzneimittel wird ausschließlich für den Export ins Ausland produziert 3 Gemäß Auskunft aus dem PEI handelt es sich nicht um State-of-the-art Arzneimittel, da sie veraltet sind. Studien mit diesen Produkten wären von fraglicher Relevanz für die Bewertung.

3 3 Multiplem Myelom oder chronisch-lymphatischer Leukämie mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen, Kindern mit angeborenem AIDS und rezidivierenden, schweren bakteriellen Infektionen. Immunmodulation bei: Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) bei Erwachsenen und Kindern mit einem hohen Blutungsrisiko oder vor chirurgischen Eingriffen zur Korrektur der Thrombozytenzahl, Guillain-Barré-Syndrom, (nicht bei Intraglobin F) Kawasaki-Syndrom (in Verbindung mit einer Acetylsalicylsäure-Therapie). Allogene Knochenmarktransplantation (Fachinformation für Sandoglobulin Liquid, CSL Behring GmbH, Stand der Information April 2008) Für Beriglobin Substitutionstherapie bei Erwachsenen und Kindern mit primären Antikörpermangelsyndrom wie z.b. - Kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie - Allgemeine variable Immunmangelkrankheiten - Schwere kombinierte Immunmangelkrankheiten - IgG-Subklassenmangel mit rezidivierenden Infektionen Substitutionstherapie bei Myelom oder chronischer lymphatischer Leukämie mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen. Hepatitis-A-Prophylaxe - für Reisende, die weniger als 2 Wochen vor einer möglichen Exposition stehen, vorzugsweise in Kombination mit einer Impfung. Zur Langzeitprophylaxe wird die aktive Immunisierung empfohlen. - für Personen, die weniger als zwei Wochen zuvor exponiert waren. Therapie der radiogenen Mukositis (Fachinformation für Beriglobin, CSL Behring, Stand der Information September 2008) Für Vivaglobin, Gammanorm Substitutionstherapie bei Erwachsenen und Kindern mit primärem Antikörpermangelsyndrom (PID) wie z.b. - Kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie - Allgemeine variable Immunmangelkrankheiten - Schwere kombinierte Immunmangelkrankheiten - IgG-Subklassenmangel mit rezidivierenden Infektionen. Substitutionstherapie bei Myelom oder chronisch-lymphatischer Leukämie mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen. (Fachinformation für Vivaglobin, CSL Behring, Stand der Information März 2008) Für Venimmun N Substitutionstherapie bei: Primären Immunmangelkrankheiten wie: - Kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie - Allgemeine variable Immunmangelkrankheiten

4 4 - Schwere kombinierte Immunmangelkrankheiten - Wiskott-Aldrich-Syndrom. Myelom oder chronisch-lymphatische Leukämie mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen. Kinder mit angeborenem AIDS und rezidivierenden Infektionen. Immunmodulation Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) bei Kindern oder Erwachsenen mit einem hohen Blutungsrisiko oder zur Korrektur der Thrombozytenzahl vor chirurgischen Eingriffen. Aus einer Studie mit 23 auswertbaren ITP-Patienten ergaben sich Ansprechraten bei akuter ITP von 10/14 (71%) und bei chronischer ITP von 5/9 (56%) Patienten. (AMIS, Stand : ) Für Subcuvia Subtitutionstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit primären Immunmangelkrankheiten wie : - Angeborene Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie - Allgemeine, variable Immunmangelkrankheiten - Schwere, kombinierte Immunmangelkrankheiten - IgG Subklassen-Mangel mit rezidivierenden Infektionen. Subtitutionstherapie bei Myelomen oder chronisch lymphatischer Leukämie mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen. Klinische Studien zur Behandlung von Kindern liegen mit diesem Produkt nicht vor. (Fachinformation für Subcuvia 160g/l, Baxter, Stand der Information Dezember 2008) Für Pentaglobin Therapie bakterieller Infektionen bei gleichzeitiger Anwendung von Antibiotika. Immunglobulinsubstitution bei immunsupprimierten Patienten und schwerem sekundärem Antikörpermangelsyndrom (immungeschwächten Patienten und solchen mit unterdrückter Immunabwehr). (Fachinformation für Pentaglobin, Biotest Pharma GmbH, Stand der Information März 2008) Für Biseko (ca 31g Albumin + ca 10 g Immunglobuline in 50 g Serumprotein) Volumentherapie, Hypoproteinämien, Hypogammaglobulinämien, Hypalbuminämien, Prophylaxe von Infektionskrankheiten bei Antikörpermangelsyndrom, Hämodilution (Fachinformation für Biseko, Biotest Pharma GmbH, Stand der Information: März 2008)

5 5 3. Epidemiologische Daten zur beurteilten Indikation Die vom Robert Koch-Institut zusammengestellten Eckdaten zur Epidemiologie der HIV- Infektion in Deutschland sind Schätzungen, die jährlich auf dem jeweilig aktuellen Stand der Erkenntnisse aktualisiert werden. Sie stellen keine automatische Fortschreibung früher publizierter Eckdaten dar. Die jeweils angegebenen Zahlenwerte können daher nicht direkt mit früher publizierten Schätzungen verglichen werden. Die Daten unten sind aus dem Epidemiologischen Bulletin Nr. 48 vom 30. November 2009 entnommen.

6 6 4. Zugelassene Wirkstoffe für die beurteilte Indikation 4,5,6,7 Abacavir (ABC) und Lamivudin (3TC) ABC+3TC (Kivexa ) ist eine fixe Kombination aus zwei Nukleosidanaloga, die angezeigt ist in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren. (Quelle: Fachinformation von Kivexa Filmtabletten, GlaxoSmithKline; Stand Februar 2008) Der Kombination ABC+3TC war in der doppelblind randomisierten CNA30024-Studie so effektiv wie AZT+3TC (DeJesus 2004). Es wurde sogar ein höherer Anstieg der CD4-Zellen beobachtet, allerdings mit 9 % versus 3 % auch mehr Allergien (DeJesus 2004). Auch in der ZODIAC-Studie war die Wirksamkeit von ABC+3TC sehr gut (Moyle 2004). In ABCDE waren ABC+3TC so effektiv wie D4T+3TC, aber weniger toxisch (Podzamczer 2006). ABC+3TC wurden mehrfach mit TDF+FTC verglichen. In den bislang publizierten randomisierten Studien wie zum Beispiel BICOMBO (Martinez 2007), HEAT (Smith 2008), ACTG 5202 (Sax 2008) oder STEAL (Cooper 2009) zeigten sich in unterschiedlichen Settings und bei jeweils verschiedenen dritten Substanzen jeweils nur geringe Unterschiede, vor allem hinsichtlich der Toxizität. In der HEAT-Studie wurden etwas häufiger renale Störungen unter TDF+FTC als unter ABC+3TC gesehen (Fine 2009). In der STEAL-Studie waren dagegen kardiovaskuläre Ereignisse unter ABC+3TC etwas zahlreicher (Cooper 2009). Zu beachten ist, dass in den meisten Studien wie zum Beispiel BICOMBO oder ACTG 5202 nicht regelhaft eine HLA-Testung erfolgte, die das Risiko einer Abacavir-HSR deutlich reduziert und inzwischen Standard ist. Dieser Umstand könnte die Abbruchraten unter ABC+3TC erhöht haben. Einen Unterschied in der antiviralen Effektivität zwischen TDF+FTC und ABC+3TC zeigte bislang lediglich ACTG In dieser vierarmigen Studie (randomisiert werden Efavirenz gegen Atazanavir/r sowie ABC+3TC gegen TDF+FTC) wurde bei hochvirämischen Patienten mit einer Viruslast über Kopien/ml häufiger und rascher unter ABC+3TC ein Therapieversagen beobachtet als unter TDF+FTC (Sax 2008). In einer Analyse von mehreren randomisierten Studien, die von der Firma GSK (Hersteller von ABC+3TC) initiiert wurde, aber auch in neuen Studien wie HEAT oder ARIES, wurden keine Unterschiede bei hochvirämischen Patienten gesehen (Pappa 2008, Squires 2008, Fine 2009). Abacavir Abacavir ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV). Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden. Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten Abacavir nicht anwenden, außer wenn basierend auf der Behandlungsgeschichte und den Ergebnissen der Resistenztestung keine andere Therapieoption für diese Patienten verfügbar ist (Quelle: Fachinformation von Ziagen 20 mg/ml, GlaxoSmithKline, Stand Februar 2008). Abacavir ist ein Guanosin-Analogon, das als Monotherapie die Viruslast um ca. 1,4 Logstufen nach 4 Wochen senkt (Harrigan 2000). Abacavir wird intrazellulär zu Carbovir- 4 DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, 01. December 2009, 5 Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie im Erwachsenenalter, Antiretroviral therapy of HIV infection. German-Austrian guidelines (position in September 2008) Gemeinsame Erklärung der Deutschen AIDS-Gesellschaft (DAIG); Osterreichischen AIDS-Gesellschaft (OAG). Dtsch Med Wochenschr. 2009;134 Suppl 1:S Hammer SM, Eron JJ Jr, Reiss P, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2008 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA. 2008;300(5): HIV-Buch 2009, Hrsg. C. Hoffmann, J. Rockstroh, Medizin Fokus Verlag, Hamburg.

7 7 Triphosphat phosphoryliert, das eine lange Halbwertszeit hat (Harris 2002). Im Oktober 2004 wurde Abacavir nach größeren Studien (Moyle 2005, Sosa 2005) für die tägliche Einmalgabe zugelassen. Es ist auch Bestandteil in den Kombinationspräparaten Trizivir und Kivexa. In Kombination mit AZT+3TC war Abacavir weniger effektiv als Efavirenz (Gulick 2004) oder Indinavir (Staszewski 2001). Dagegen entsprach die Wirksamkeit etwa der von Nelfinavir (Matheron 2003). Jeweils mit 3TC kombiniert, ist die Wirkung außerdem mit AZT (DeJesus 2004) und D4T (Podzamczer 2006) vergleichbar. Mit Abacavir kann eine virologisch versagende ART erfolgreich intensiviert werden (Katlama 2000, Rozenbaum 2001). Abacavir wird auch verwendet, um die ART zu vereinfachen. Randomisierte Studien zeigten, dass Patienten unter einer erfolgreichen Proteaseinhibitoroder NNRTI-Therapie relativ sicher auf Abacavir plus zwei NRTIs umsteigen können (Clumeck 2001, Katlama 2003, Martinez 2003, Bonjoch 2005). Atazanavir Atazanavir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen indiziert. (Quelle: Fachinformation von REYATAZ Hartkapseln, Bristol-Myers Squibb, Stand Okobter 2008) Bei therapienaiven Patienten wurde Ataznavir mit zahlreichen anderen Substanzen verglichen. In einer Phase II Studie war Atazanavir verträglicher als Nelfinavir, die antiretrovirale Potenz war vergleichbar (Sanne 2003). In einer Phase III-Studie war es so effektiv wie Efavirenz (Squires 2004). In der CASTLE-Studie, in der Atazanavir/r gegen Lopinavir/r an 883 therapienaiven Patienten untersucht wurde, war es virologisch Lopinavir gleichwertig, bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und ansonsten vergleichbarer Verträglichkeit (Molina 2008). CASTLE führte 2008 zur unbeschränkten Zulassung auch bei therapienaiven Patienten. Obgleich eine randomisierte Studie keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir zeigte (Malan 2008), wird die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. So ist ungeboostertes Atazanavir bei vorbehandelten Patienten wohl etwas schwächer als Lopinavir (Cohen 2005). Geboostert ist es dagegen wohl wiederum gleichwertig, zumindest bei limitierten Proteaseinhibitor-Resistenzen (Johnson 2006). Darunavir Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei antiretroviral vorbehandelten Erwachsenen, einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden. (Quelle: Fachinformation von PREZISTA 300 mg Filmtabletten, JANSSEN-CILAG, Stand Januar 2009) Darunavir (Prezista ) ist ein Proteaseinhibitor, der angesichts seiner hervorragenden Wirkung gegen Proteaseinhibitor-resistente Viren (Koh 2003) zunächst eine wichtige Option vor allem bei vorbehandelten Patienten mit beschränkten Optionen war. In 2008 wurde die Zulassung auf alle behandlungsbedürftigen HIV-Patienten ausgeweitet. Zwei große Phase IIb-Studien, POWER 1 (USA) und 2 (Europa) führten im Juni 2006 in den USA und im Februar 2007 in Europa zur beschleunigten Zulassung bei dieser Patientengruppe. In die POWER-Studien waren fast 600 Patienten aufgenommen worden (Clotet 2007). Die Vorbehandlung war mit drei Klassen (im Median 11 Substanzen) intensiv, zur Baseline bestanden zahlreiche Resistenzen. Getestet wurden mehrere Ritonavirgeboosterte Darunavir-Dosen gegen einen geboosterten Vergleichs-Proteaseinhibitor. In der 600 mg Gruppe (600/100 BID) blieb die Viruslast bei immerhin 46 % der Patienten auch nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml - ein im Vergleich zum Kontroll-Proteaseinhibitor (10 %)

8 8 signifikant besseres Ergebnis. Auch in den beiden großen DUET-Studien, in denen Darunavir mit dem neuen NNRTI Etravirin kombiniert wurde, überzeugte die Substanz im Salvage-Bereich. Auch bei moderater Vorbehandlung war Darunavir gegenüber Lopinavir überlegen. In der TITAN-Studie an 595 überwiegend mit Proteaseinhibitoren vorbehandelten (jedoch Lopinavir-naiven) Patienten hatten 71 % nach 48 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml, verglichen mit 60 % unter Lopinavir (Madruga 2007). Die Überlegenheit zeigte sich für alle untersuchten Patientengruppen. In 2008 wurde die ursprünglich beschränkte Indikation weiter auf therapienaive Patienten ausgeweitet. In der ARTEMIS-Studie war Darunavir auch bei einmal täglicher Gabe mindestens so effektiv wie Lopinavir (Ortiz 2008). Didanosin (DDI) Didanosin ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Handlung von HIV-1-infizierten Patienten. Quelle: Fachinformation von VIDEX magensaftresistente Hartkapseln, Bristol-Myers Squibb, Stand März 2009 Frühe Studien ergaben einen Überlebensvorteil therapienaiver Patienten durch AZT+DDI im Vergleich zu AZT-Mono. Bei AZT-vorbehandelten Patienten war der Effekt von DDI geringer (Saravolatz 1996). In ACTG 175 war eine Monotherapie mit DDI effektiver als AZT, und zwar auch hinsichtlich der Krankheitsprogression (Hammer 1996). Dies konnten andere Studien jedoch nicht bestätigen (Dolin 1995, Floridia 1997). Bei AZT-Versagen ist DDI wohl effektiver als D4T (Havlir 2000). Als Bestandteil einer Dreifachkombination ist die antivirale Effektivität von DDI mit der von AZT vergleichbar (Berenguer 2009, Crespo 2009). Obgleich der Ersatz der ursprünglichen Kautabletten durch magensaftresistente Hartkapseln 2000 die Verträglichkeit von DDI verbesserte, spielt es heute nur noch in speziellen Resistenz- Situationen eine Rolle (Molina 2005). Möglicherweise besteht ähnlich wie für Abacavir auch ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko (Sabin 2008). Efavirenz Sustiva ist zur antiretroviralen Kombinationstherapie von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im alter von 3 Jahren und älter angezeigt. (Quelle: Fachinformation von Sustiva 600 mg Hartkapseln, Bristol-Myers Squibb, Stand Januar 2007) Die 006-Studie zeigte die Überlegenheit von Efavirenz (Sustiva ) gegenüber Indinavir (Staszewski 1999). Seitdem wurde Efavirenz in vielen Studien mit anderen Substanzen verglichen und schnitt fast immer gut ab. In ACTG 5095 war es besser als Abacavir (Gulick 2004), in ACTG 384 besser als Nelfinavir (Robbins 2003, Shafer 2003) und in AI wenigstens so effektiv wie Atazanavir (Squires 2004). In ACTG 5192 zeichnet sich eine Überlegenheit gegenüber Lopinavir/r ab, obgleich im Efavirenz-Arm häufiger Resistenzmutationen beobachtet wurden (Riddler 2008). Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil ist eine fixe Dosiskombination. Diese ist zur Behandlung von Erwachsenen mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1) angezeigt, die unter ihrer derzeitigen antiretroviralen Kombinationstherapie seit mehr als drei Monaten virussupprimiert sind mit Plasmakonzentrationen der HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. (Quelle: Atripla 600 mg/245 mg Filmtabeltten, Bristol-Myers Squibb, Stand Dezember 2008)

9 9 Atripla ist als Koformulierung der Medikamente TDF+FTC+EFV antiviral genauso wirksam wie die gleichzeitige Einnahme der Einzelsubstanzen oder der Fixkombination TDF/FTC zusammen mir Efavirenz. Emtricitabin Emtricitabin ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener und Kinder angezeigt. (Quelle: Fachinformation von Emtriva 200 mg Hartkapseln, GILEAD, Stand September 2008) Emtricitabin ist ein Cytidin-Analogon, das biochemisch 3TC sehr ähnlich ist, jedoch eine längere Halbwertszeit hat. Es besteht wie bei 3TC eine Wirksamkeit gegen HBV, die Verträglichkeit ist gut, das Interaktionspotential gering (Frampton 2005). FTC war, sowohl in Monotherapiestudien als auch kombiniert mit AZT, so effektiv wie 3TC (Rousseau 2003, Benson 2004). Wie bei 3TC wird die Wirksamkeit allerdings durch die Mutation M184V aufgehoben. Aufgrund der Daten der FTC-301-Trials (Saag 2004) wurde die Substanz im Oktober 2003 zugelassen. In dieser doppelblind randomisierten Studie war FTC effektiver und verträglicher als D4T. Die Kombination aus Tenofovir+FTC war in der 934-Studie besser, weil vor allem verträglicher, als AZT+3TC (Arribas 2008). In der ALIZE-Studie zeigte sich die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit von FTC bei Kombination mit DDI+Efavirenz (Molina 2005). FTC ist heute zu einem wichtigen Kombinationspartner geworden, vor allem in der festen Kombination mit Tenofovir (Truvada ) und mit Tenofovir und Efavirenz (Atripla ). Enfuvirtid Enfuvirtid ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten angezeigt, die eine Behandlung erhalten haben und ein Therapieversagen gezeigt haben mit Regimen, welche zumindest je ein Arzneimittel aus jeder der antiretroviralen Substanzklassen Proteasehemmer, nicht-nukleosidische Reverse- Transkriptase-Hemmer und nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer enthielten, oder die eine Unverträglichkeit gegenüber vorangegangenen antiretroviralen Behandlungsregimen haben. (Quelle, Fachinformation von Fuzeon 90mg/ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, Roche, Stand Juli 2008) T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon ) ist eine Fusionsinhibitor und seit Mai 2003 in Europa bei antiretroviral vorbehandelten Erwachsenen zugelassen u nd muss subkutan injiziert werden (Oldfield 2005). In frühen Studien zur intravenösen Monotherapie fiel die Viruslast dosisabhängig um 1,6-2 Logstufen (Kilby ). In ersten Studien zur subkutanen Gabe zeigte sich ein Effekt bis zu 48 Wochen; es wurde jedoch bereits früh offensichtlich, dass vor allem jene Patienten profitierten, bei denen zusätzlich noch neue antiretrovirale Substanzen eingeführt wurden. Zwei Phase III-Studien sorgten für die Zulassung von T-20. In TORO 1 (T-20 vs. Optimized Regimen Only) wurden 491 intensiv vorbehandelte Patienten aus Nord- und Südamerika mit meist multiresistenten Viren aufgenommen, in TORO 2 waren es 504 Patienten aus Europa und Australien. Die Patienten erhielten jeweils zu einer optimierten ART entweder täglich T- 20 subkutan oder nicht (Lalezari 2003, Lazzarin 2003). In TORO-1 sank die Viruslast durch T-20 nach 48 Wochen im Mittel um 0,94 Logstufen, in TORO-2 waren es 0,78 Logstufen (Nelson 2005). Einen deutlichen Benefit zeigte T-20 in Kombination mit neuen Substanzen wie Tipranavir und Darunavir, aber auch Maraviroc oder Raltegravir. In sämtlichen großen Studien (RESIST, POWER, MOTIVATE, BNCHMRK) wurden die Ansprechraten durch T-20 zum Teil erheblich verbessert. Wenn man sonst nicht wenigstens zwei aktive Substanzen

10 10 hat, sollte die Möglichkeit von T-20 deshalb zumindest mit dem Patienten besprochen werden. Momentan werden Ansätze erprobt, bei denen T-20 als "Induktion", d.h. nur in den ersten Wochen zu einer neuen Salvage-Therapie gegeben wird, um die Viruslast rascher zu senken. Etravirin Etravirin in Kombination mit einem geboosterten Protease-Inhibitor und anderen antiretroviralen Arzneimitteln ist indiziert für die Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus 1 (HIV-1) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten. (Quelle: Fachinformation von INTELENCE 100 mg Tabletten, JANSSEN-CILAG, Stand August 2008) Etravirin (Intelence ) erhielt 2008 die Zulassung, welche sich sich auf vorbehandelte Patienten mit geboosterten Proteaseinhibitor-Regimen beschränkt. Etravirin wirkt gut gegen Wildtypen und klassische NNRTI-Resistenzmutationen wie K103N (Andries 2004). In Phase I/II-Studien senkte Etravirin die Viruslast bei therapienaiven Patienten um 1,99 Logstufen nach einer Woche (Gruzdev 2003), bei NNRTI-Mutationen waren es noch 0,89 Logstufen (Gazzard 2003). In C233, einer Phase II-Studie an 199 vorbehandelten Patienten mit NNRTI- und Proteaseinhibitor-Mutationen, lag die Viruslast nach 48 Wochen signifikant niedriger als unter Plazebo (TMC125 Writing Group 2007). Allerdings nahm die Wirkung mit zunehmenden NNRTI-Resistenzen deutlich ab. Eine weitere Phase II-Studie (C227) brachte einen ersten Rückschlag: in dieser wurde Etravirin gegen einen vom Behandler ausgewählten Proteaseinhibitor bei 116 Patienten mit NNRTI-Versagen verglichen. Sie wurde vorzeitig abgebrochen, da Etravirin signifikant unterlegen war (Ruxrungtham 2008). Zur Zulassung von Etravirin führten zwei identische Phase III-Studien (DUET-1 und -2). In diesen erhielten insgesamt Patienten mit Therapieversagen, einer NNRTI-Resistenz und mindestens drei primären Proteaseinhibor-Resistenzen entweder Etravirin oder Plazebo, kombiniert jeweils mit Darunavir (Lazzarin 2007, Madruga 2007). Zusätzlich wurden mindestens zwei vom Behandler ausgewählten NRTIs sowie optional T-20 gegeben. Nach 24 Wochen erreichten mehr Patienten unter Etravirin eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (56 versus 39 % in DUET-1, 62 versus 44 % in DUET-2). Eine gepoolte Auswertung ergab sogar einen klinischen Benefit hinsichtlich opportunistischer Infektionen und Todesfälle (Hirschel 2007). Fosamprenavir Fosamprenavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist zur Behandlung von mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt. (Quelle: Fachinformation von Telzir 700 mg Filmtabletten, GlaxoSmithKline, Stand März 2009) Fosamprenavir wurde im Juli 2004 zugelassen. Die Dosis ist 2 x 700 mg Fosamprenavir plus 2 x 100 mg Ritonavir täglich (2 x 2 Pillen). Eine ungebooserte Dosis (2 x 1400 mg täglich) oder auch die einmal tägliche Gabe (1 x 1400 mg plus 200 mg Ritonavir) sind in Europa nicht offiziell zugelassen. Eine randomisierte Studie (MERIT) konnte kürzlich zwar die Gleichwertigkeit, aber nicht die von der europäischen EMEA geforderte Überlegenheit der einmal täglichen Gabe zeigen. Bei therapienaiven Patienten in NEAT war ungeboostertes Fosamprenavir etwas effektiver und verträglicher als Nelfinavir (Rodriguez-French 2004) allerdings war die Aussagekraft dieser Studie angesichts hoher Abbruchraten limitiert. In der SOLO-Zulassungsstudie war

11 11 geboostertes Fosamprenavir/r einmal täglich in etwa so wirksam wie Nelfinavir (Gathe 2004), in der relativ kleinen ALERT-Studie war dies auch im Vergleich mit Atazanavir/r der Fall (Smith 2006). In der KLEAN-Studie (Eron 2006) waren bei therapienaiven Patienten keine Unterschiede gegenüber Lopinavir/r zu sehen, auch nicht hinsichtlich der Verträglichkeit (schwere Diarrhoen 13 versus 11 %, Cholesterinerhöhungen 11 versus 9 %). Bei vorbehandelten Patienten in CONTEXT zeigte sich eine etwas (nicht signifikant) geringere Wirkung von Fosamprenavir/r gegenüber Lopinavir/r (Elston 2004). Indinavirsulfat Indinavirsulfat ist in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga für die Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener, Jugendlicher und Kinder ab 4 Jahren angezeigt. (Quelle: Fachinformation von CRIXIVAN 200 mg/ 400 mg Hartkapseln, MSD, Stand Oktober 2008) Indinavir (Crixivan ) ist einer der ältesten Proteaseinhibitoren, der anfänglich sehr erfolgreich war (Gulick 1997, Hammer 1997). Später schnitt Indinavir, zumindest ungeboostert, mit wechselndem Erfolg ab: In der Atlantic-Studie war es in etwa so effektiv wie Nevirapin (Van Leeuwen 2003), in MaxCmin1 vergleichbar mit Saquinavir-SGC (Dragstedt 2003), in 006 dagegen schwächer als Efavirenz (Staszewski 1999). Die Verträglichkeit von Indinavir ist mäßig. In 5-25 % tritt eine Nephrolithiasis auf, weshalb eine gute Hydratation notwendig ist (mindestens 1,5 Liter täglich). Unter einer Ritonavir- Boosterung 2 x 800/100 mg Indinavir/r treten allerdings mehr Nebenwirkungen auf. In MaxCmin1 war die Aussteigerrate verglichen mit Saquinavir/r deutlich höher (Dragstedt 2003). Spezifisch für Indinavir sind Hautprobleme, die an Retinoid-Therapie erinnern: Alopezie, trockene Haut und Lippen, einwachsende Nägel. Eine asymptomatische Hyperbilirubinämie ist ebenfalls häufig. Obwohl bei Boosterung und Spiegelmessung oft die Dosis reduziert werden kann und damit die Toxizität sinkt (Wasmuth 2007), spielt Indinavir heute so gut wie keine Rolle mehr in der HIV-Therapie. Immunglobulin vom Menschen Substitutionstherapie bei: Primären Immunmangelkrankheiten wie: Kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie Allgemeine variable Immunmangelkrankheiten Schwere kombinierte Immunmangelkrankheiten Wiskott-Aldrich-Syndrom Myelom oder chronisch lymphatische Leukämie mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen Kinder mit angeborenem AIDS und rezidivierenden Infektionen, Immunmodulation: Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) bei Kindern oder Erwachsenen mit einem hohen Blutungsrisiko oder vor chirurgischen Eingriffen zur Korrektur der Thrombozytenzahl; Guillain-Barre Syndrom; Kawasaki-Syndrom; allogene Knochenmarkstransplantation. Virusprophylaxe: Masernprophylaxe oder Attenuierung von Masern bei Personen, die vor weniger als 1 Woche exponiert wurden. (Quelle: Fachinformation von Sandoglobulin, CSL Behring, Stand Januar 2007) Lamivudin (3TC) 3TC ist ein gut verträgliches Cytidinanalogon und Bestandteil mehrerer Kombinationspräparate wie Combivir, Kivexa und Trizivir. Wesentlicher Nachteil von 3TC ist eine schnelle Resistenzbildung - die Punktmutation M184V genügt, und 3TC wirkt nicht mehr. Unter einer Monotherapie ist mit dieser Mutation schon nach wenigen Wochen zu rechnen (Eron 1995). Seine volle Wirkung entfaltet 3TC deshalb nur in Kombination mit anderen

12 12 NRTIs. In Studien wie NUCB 3002 oder CAESAR verbesserte 3TC die Krankheitsprogression und Überleben signifikant (Staszewski 1997). Die Mutation M184V hat allerdings nicht nur Nachteile. Sie erhöht nicht nur die Empfindlichkeit bestimmter AZT-resistenter Viren, sondern reduziert auch die virale Fitness (Miller 2002). Die Fortführung einer 3TC- Monotherapie bei vorbehandelten Patienten mit der M184V-Mutation war mit einem geringeren Viruslast-Anstieg bzw. CD4-Zellabfall assoziiert als die komplette Unterbrechung der ART. Es kann also Sinn machen, 3TC trotz nachgewiesener Resistenz in der ART zu belassen, um durch den Selektionsdruck die M184V zu konservieren und so die Replikationsfähigkeit von HIV zu reduzieren. In der Atlantic-Studie war 3TC in Kombination mit D4T+DDI virologisch schwächer als Indinavir bzw. Nevirapin (Van Leeuwen 2003). Ungünstig ist auch die Kombination mit Abacavir und Tenofovir (siehe Abschnitt Triple-Nuke). Die antivirale Potenz ist mit der des "Hauptkonkurrenten" FTC in etwa vergleichbar (Rousseau 2003, Benson 2004). Obgleich die Halbwertszeit nicht so lang ist wie bei FTC, ist auch 3TC für die tägliche Einmal-Gabe zugelassen. Ein Nebeneffekt von 3TC ist eine relativ gute Wirksamkeit gegen Hepatitis-B- Viren, die bei Koinfektionen genutzt werden kann. Lopinavir in Kombination mit Ritonavir Lopinavir mit Ritonavir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern über 2 Jahre angezeigt. (Quelle: Fachinformation von Kaletra 200mg/50mg Filmtabletten, Abbott, Stand Oktober 2008) Lopinavir ist seit seiner Zulassung im April 2001 der erste und bislang einzige Proteaseinhibitor mit einer festen Boosterdosis Ritonavir, die die Lopinavir-Konzentration um mehr als das 100-fache erhöht (Sham 1998) wurden die bisherigen Weichkapseln durch Tabletten ersetzt. Die Wirksamkeit der Tabletten ist mit den Weichkapseln vergleichbar (Gathe 2008). Eine Reduktion auf 2 x 2 Tabletten ist so möglich geworden, eine Kühlung ist nicht mehr erforderlich ist. Bei therapienaiven Patienten war Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie ungeboostertem Nelfinavir signifikant überlegen (Walmsley 2002). Große, randomisierte Studien wie KLEAN, GEMINI, ARTEMIS oder CASTLE haben jedoch gezeigt, dass keinen Vorteil im Vergleich zu anderen geboosterten Proteaseinhibitoren wie Fosamprenavir (Eron 2006), Saquinavir (Walmsley 2009), Darunavir (Ortiz 2008) oder Atazanavir (Molina 2008) besteht. In ACTG 5142 war Lopinavir/r sogar Efavirenz unterlegen (Riddler 2008), möglicherweise aufgrund der schlechteren Verträglichkeit. Bei vorbehandelten Patienten schnitt Lopinavir/r im Vergleich zu geboostertem Saquinavir (in der alten Fortovase -Formulierung) in einer offen randomisierten Studie (MaxCmin2) etwas besser ab, vor allem hinsichtlich Verträglichkeit, aber auch im Hinblick auf Therapieversagen (Dragstedt 2005). Dagegen war es in zwei randomisierten Studien virologisch nicht eindeutig besser als geboostertes Atazanavir (Johnson 2006) bzw. Fosamprenavir (Elston 2004) - die Patientenzahl war in diesen Studien jedoch relativ klein. Im Vergleich zu Darunavir war die Wirkung sogar etwas schwächer (Madruga 2007). Maraviroc Maraviroc ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie vorbehandelter Erwachsener, bei denen ausschließlich CCR5-trope HI-Viren Typ-1 (HIV-1) nachgewiesen wurden. (Quelle: Fachinformation von CELSENTRI 150 mg/ 300 mg Filmtabletten, Pfizer, Stand Oktober 2008)

13 13 Maraviroc (Celsentri, USA: Selzentry ) ist der erste und bislang einzige CCR5-Antagonist, der im September 2007 für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen wurde. Unter Maraviroc-Monotherapie fiel die Viruslast nach Tagen um etwa 1,6 Logstufen (Fätkenheuer 2005). Zur Zulassung führten zwei identisch designte Phase-III-Studien, MOTIVATE-1 (USA, Kanada) und MOTIVATE-2 (Europa, Australien, USA). In diese waren mehrfach vorbehandelte Patienten mit R5-Viren und mindestens Kopien/ml aufgenommen worden, die entweder mit drei Klassen vorbehandelt waren und/oder bei denen gegen alle drei Klassen virale Resistenzen vorlagen (Gulick 2008, Fätkenheuer 2008). Die Patienten erhielten entweder 300 mg Maraviroc einmal täglich, 150 mg Maraviroc zweimal täglich oder Plazebo zu einer je nach Resistenzlage "optimierten" Therapie - in dieser waren allerdings andere wichtige Salvage-Substanzen wie Darunavir, Etravirin oder Raltegravir nicht erlaubt. Nach 48 Wochen lag der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml in den Maraviroc-Armen deutlich höher als unter Plazebo (46 % und 43 % gegenüber 17 %). Der Effekt zeigte sich in verschiedenen Patientenpopulationen, darunter Patienten mit hoher Viruslast und mit multiplen Resistenzen (Fätkenheuer 2008). Die Verträglichkeit von Maraviroc war ausgezeichnet und unterschied sich nicht von Plazebo. Überdies hatte der durch den selektionsbedingte Shift hin zu X4-Viren, der bei der Hälfte der Patienten ohne virologischen Therapieerfolg zu beobachten war, offensichtlich keine negativen Konsequenzen. Auch an therapienaiven Patienten wurde Maraviroc getestet (Saag 2007). In der MERIT- Studie erhielten 721 Patienten zu AZT+3TC entweder Efavirenz oder Maraviroc 300 mg zweimal täglich (ein Once-Daily-Arm mit Maraviroc war Anfang 2006 wegen schlechterer Wirksamkeit vorzeitig gestoppt worden). Der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml lag nach 48 Wochen unter Maraviroc etwas niedriger als unter Efavirenz (65,3 versus 69,3 %). Virologisches Versagen wurde häufiger beobachtet (11,9 versus 4,2 %). Zwar stiegen die CD4-Zellen deutlicher an, doch das primäre Ziel der Studie, die Nichtunterlegenheit gegenüber Efavirenz zu zeigen und Maraviroc für die Primärtherapie flottzumachen, wurde nicht ganz erreicht. Nelfinavirmesilat Nelfinavirmesilat ist zur antiretroviralen Kombinationsbehandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 3 Jahren angezeigt, die mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV-1) infiziert sind (Quelle: Fachinformation von VIRACEPT 250 mg Filmtabletten, Stand Juli 2008) Nelfinavir (Viracept ) war 1998 der vierte Proteaseinhibitor auf dem Markt. Die Dosis von 2 x 5 Kapseln/Tag ist so effektiv wie 3 x 3 Kapseln/Tag, eine Boosterung mit Ritonavir verbessert die Spiegel nicht. Die wichtigste Nebenwirkung sind zum Teil erhebliche Diarrhoen. Im Vergleich zu NNRTI oder anderen Proteaseinhibitoren ist Nelfinavir weniger potent: In der Combine-Studie war es (nicht signifikant) schwächer als Nevirapin (Podzamczer 2002), in ACTG 384 und 364 sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten Efavirenz unterlegen (Albrecht 2001, Robbins 2003). Dies war auch gegenüber Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie der Fall (Walmsley 2002). Nevirapin Nevirapin ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern jeden Alters indiziert. (Quelle: Fachinformation von VIRAMUNE 50 mg/ 5ml Suspension, Boehringer Ingelheim, Stand Januar 2008) Nevirapin (Viramune ) war 1997 der erste zugelassene NNRTI. Die Kombination mit AZT+DDI ist die älteste Dreifachkombination überhaupt (Henry 1998, Raboud 1999). In

14 14 randomisierten Studien wurde Nevirapin vor allem gegen Proteaseinhibitoren getestet. In der Atlantic-Studie war es so effektiv wie Indinavir (van Leeuwen 2003), in der Combine-Studie im Trend etwas besser als Nelfinavir (Podzamczer 2002). In der ARTEN-Studie erfolgte ein Vergleich mit geboostertem Atazanavir, der eine vergleichbare Wirksamkeit zeigte. Nevirapin verursacht in bis zu 20 % eine Leberwerterhöhung, die selten auch schwer sein kann. Es sollte daher immer einschleichend dosiert und während der ersten 8 Wochen die Transaminasen alle 2 Wochen kontrolliert werden. Ein Exanthem (Rash, Ausschlag) tritt in % auf und erfordert in bis zu 7 % den Abbruch (Miller 1997). Die ersten 18 Wochen sind kritisch, allerdings kann die Lebertoxizität auch noch später auftreten (Sulkowski 2002). Patienten mit chronischen Hepatitiden sind besonders gefährdet, ebenso Frauen mit niedrigem Körpergewicht. Ein erhöhtes Risiko besteht wohl auch bei gutem Immunstatus. Raltegravir Raltegravir ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei vorbehandelten erwachsenen Patienten mit nachgewiesener HIV-1-Replikation trotz antiretroviraler Therapie. (Quelle: Fachinformation von Isentress 400 mg Filmtabletten, MSD, Stand Apriel 2009) Raltegravir (Isentress ) ist ein Naphtyridincarboxamid und ein so genannter Strangtransfer- Inhibitor. Raltegravir hat dabei eine breite Wirkung gegen R5- und X4-trope HIV-1-Stämme, auch HIV-2 wird supprimiert. Unter einer Monotherapie sank die Viruslast nach 10 Tagen um 1,7-2,2 Logstufen (Markowitz 2006). Die Daten von 005, einer Phase-II-Studie, waren noch beeindruckender (Grinsztejn 2007): 179 Patienten mit langer Vortherapie (im Median 10 Jahre, ca. 30 % waren dem Resistenztest nach ohne eine andere aktive Substanz) erhielten verschiedene Dosen Raltegravir oder Plazebo. Nach 24 Wochen war die Viruslast in den Raltegravir-Armen um 1,80-1,87 Logstufen gefallen, bei nur 0,35 Logstufen im Plazeboarm. Nach 48 Wochen hatten 64 % der Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml, verglichen mit 9 % im Plazeboarm - für so intensiv therapierte Patienten ein außergewöhnliches Ergebnis (Grinsztejn 2007). Bestätigt wurden diese Daten durch BENCHMRK-1 und -2, zwei große, identisch designte Phase III-Studien, die zur Zulassung von Raltegravir führten. In diesen erhielten insgesamt 699 intensiv vorbehandelte Patienten mit Dreiklassen-Resistenz entweder 2 x 400 mg Raltegravir täglich oder Plazebo zu einer optimierten Therapie (Cooper 2008, Steigbigel 2008). Nach 16 Wochen hatten 79 % (versus 43 %) eine Viruslast unter 400 Kopien/ml erreicht. Selbst unter jenen Patienten, in denen nach dem genotypischem Resistenztest zu Beginn keine einzige aktive Substanz mehr vorhanden war, lag die Rate bei beachtlichen 57 % (versus 10 %). Die Verträglichkeit war sehr gut und mit Plazebo vergleichbar. Auch nach 96 Wochen blieben die beeindruckenden Effekte bestehen (Steigbigel 2009). Auch an therapienaiven Patienten wurde Raltegravir bereits mit Erfolg getestet. Die vielversprechenden Daten einer randomisierten Phase-II-Studie (Markowitz 2007) wurden in einer großen Phase-III-Studie an 563 Patienten bestätigt, in der Raltegravir gegen Efavirenz verglichen wurde (Lennox 2008): Nach 48 Wochen hatten 86 % (versus 82 %) eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Die Viruslast sank im Raltegravir-Arm schneller, die CD4-Zellen stiegen deutlicher (189 versus 163 Zellen/µl). Überdies war die Verträglichkeit besser. Angesichts dieser Daten scheint es nur eine Frage der Zeit, wann Raltegravir für die Primärtherapie zugelassen wird - die Anträge sind gestellt. Ritonavir Ritonavir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten (Erwachsene und Kinder von 2 Jahren und älter) angezeigt.

15 15 (Quelle: Fachinformation von Norvir 100 mg Weichkapseln, Abbott, Stand Juni 2008) Ritonavir war der erste Proteaseinhibitor, dessen Wirkung anhand klinischer Endpunkte belegt wurde (Cameron 1998). Als alleiniger Proteaseinhibitor wird Ritonavir heute nicht mehr eingesetzt, da es zu schlecht vertragen wird. Vor allem gastrointestinale Beschwerden und periorale Parästhesien sind therapiemimitierend. Ritonavir wird daher heute ausschließlich zum Boostern anderer Proteaseinhibitoren verwendet. In der dafür üblichen Dosen (2 x 100 mg) wird es besser vertragen. Saquinavir Saquinavir ist zur Behandlung HIV-1-infizierter erwachsener Patienten angezeigt. (Quelle: Fachinformation von INVIRASE 500 mg Filmtabletten, Roche, Stand Januar 2009) Saquinavir (Invirase 500, früher Invirase, Fortovase ) war im Dezember 1995 der erste zugelassene Proteaseinhibitor und ist bis heute eine der wenigen Substanzen, bei der anhand klinischer Endpunkte die Wirkung nachgewiesen wurde (Stellbrink 2000). Durch Boosterung mit Ritonavir werden die Plasmaspiegel deutlich erhöht. Das gilt auch für die gleichzeitige Nahrungsaufnahme. Saquinavir wird insgesamt gut vertragen. Die früheren Hardgel-(Invirase ) und Softgel (Fortovase )-Kapseln wurden 2005 durch Invirase Tabletten ersetzt, durch die sich bei gleicher Pharmakokinetik die tägliche Pillenzahl auf sechs reduziert (2 x 2 à 500 mg plus 2 x 100 mg Ritonavir). In der GEMINI-Studie wurde geboostertes Invirase 500 bei 330 therapienaiven Patienten gegen Lopinavir/r getestet. Gravierende Wirk-Unterschiede waren nach 48 Wochen nicht abzusehen (Walmsley 2009). Stavudin Stavudin ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung von HIV-infizierten Patienten indiziert. Quelle: Fachinformation von Zerit Hartkapseln, Bristol-Myers Squibb, Stand März 2009 Obwohl subjektiv meist verträglicher als AZT (weniger gastrointestinale Störungen) und genauso effektiv (Spruance 1997, Squires 2000), wird D4T heute wie DDI aufgrund anderer Nebenwirkungen in Europa kaum noch eingesetzt. Hauptgrund ist die im Vergleich zu anderen NRTIs höhere Langzeittoxizität, die auch in doppelblind randomisierten Studien zutage trat. So zeigte die Die Gilead 903-Studie zwar eine vergleichbare Effektivität wie Tenofovir, allerdings eine deutlich höhere mitochondriale Toxizität (Gallant 2004). Die FTC- 301-Studie wurde sogar vorzeitig abgebrochen - D4T war nicht nur toxischer, sondern auch schwächer als FTC (Saag 2004). D4T ist ein Risikofaktor für Laktatazidosen, Hyperlaktatämien und Guillain-Barré-ähnliche Syndrome (Mokrzycki 2000, Miller 2000, John 2001, Shah 2003). In Kohortenstudien war das Risiko einer Lipoatrophie unter D4T nach einem Jahr verdoppelt (Mauss 2002), nach zwei Jahren verdreifacht (Bernasconi 2002). Viele Studien weisen in die gleiche Richtung (Mallal 2000, Chene 2002, Mallon 2003, Podcamzer 2006). Der Ersatz von D4T durch andere NRTIs wie Abacavir oder Tenofovir wirkt sich positiv auf Lipoatrophie und andere metabolische Störungen aus (Carr 2002, John 2003, Moyle 2003, Martin 2004, McComsey 2004, Libre 2006, Tebas 2009). D4T sollte deshalb, wenn nach Resistenzlage möglich, vermieden bzw. ersetzt werden, und zwar am besten durch Abacavir oder Tenofovir (Moyle 2006). Tenofovirdisoproxil Tenofovirdisoproxil ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener über 18 Jahren angezeigt

16 16 (Quelle: Fachinformation von Viread 245 mg Filmtabletten, GILEAD, Stand April 2009) Tenofovir (Viread ) ist wie die Nukleosidanaloga ein falscher Baustein mit der Reversen Transkriptase als Zielenzym. Tenofovir gibt es als Einzelpräparat; deutlich häufiger wird es jedoch in den Kombinationspräparaten Truvada (Tenofovir+Emtricitabin) und Atripla eingesetzt. In den 902- und 907-Studien, in denen Tenofovir einer bestehenden ART hinzugefügt wurde, fiel die Viruslast nach 48 Wochen um etwa 0,6 Logstufen ab (Schooley 2002, Squires 2003). Tenofovir ist sehr gut verträglich: die Nebenwirkungsraten waren so niedrig wie im Plazeboarm. In der 903-Studie, in der Tenofovir bei therapienaiven Patienten gegen D4T getestet wurde, zeigte sich eine zumindest gleichwertige Potenz, bei allerdings deutlich weniger Polyneuropathien und Dyslipidämien (Gallant 2004). Aufgrund dieser überzeugenden Daten zählt die Substanz seit der Zulassung 2001 zu den meistverwendeten in der HIV-Medizin überhaupt. In der 934-Studie waren TDF+FTC zudem signifikant besser als AZT+3TC (Gallant 2006, Arribas 2008), vor allem aufgrund besserer Verträglichkeit. Tenofovir kann darüber hinaus helfen, D4T-induzierte Lipoatrophien und Dyslipidämien zu bessern. Ein weiterer Vorteil ist die gute Wirkung gegen Hepatitis B-Viren, die 2008 zur Zulassung auch bei HBV-monoinfizierten Patienten führte. Tipranavir Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist angezeigt zur antiretroviralen Kombinationsbehandlung der HIV-1-Infektion bei mehrfach vorbehandelten erwachsenen Patienten mit Viren, die gegen mehrere Protease-Hemmer resistent sind.). (Quelle: APTIVUS 250 mg Weichkapseln, Boehringer Ingelheim, Stand März 2009) Tipranavir (Aptivus ) wurde im Juli 2005 in Europa für mehrfach vorbehandelte Patienten zugelassen. Die mäßige orale Bioverfügbarkeit erfordert die Boosterung mit Ritonavir, verwendet werden sollten 2 x 200 mg (2 x 2) Ritonavir (McCallister 2004), jeweils zum Essen eingenommen. Tipranavir zeigt eine gute Wirksamkeit gegen Proteaseinhibitor-resistente Viren (Larder 2000). Selbst bei den Resistenzmutationen L33I/V/F, V82A/F/L/T und I84V hat Tiprana-vir noch beachtliche Effekte. Allerdings ist die Wirkung nicht unbegrenzt - bei einer Kombination dieser Mutationen ist die Empfindlichkeit auf Tipranavir deutlich reduziert (Baxter 2006). Zur Zulassung führten zwei große randomisierte Phase-III-Studien (RESIST-1 in den USA und RESIST-2 in Europa) an intensiv vorbehandelten Patienten. Einschlusskriterien waren eine Viruslast von mindestens Kopien/ml und mindestens eine primäre PROTEASEINHIBITOR-Mutation (nicht mehr als 2 Mutationen an den Codons 30, 82, 84 und 90). Alle Patienten erhielten entweder Tipranavir oder einen Vergleichs- Proteaseinhibitor, jeweils kombiniert mit einer je nach Resistenzlage optimierten Therapie. Nach 48 Wochen war Tipranavir dem Vergleichsarm immunologisch und virologisch überlegen (Hicks 2006). Zidovudin (AZT) Zidovudin ist zur oralen Anwendung in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern angezeigt, die mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert sind. Die Chemoprophylaxe mit Retrovir ist angezeigt bei HIVpositiven Schwangeren (nach der 14. Schwangerschaftswoche) zur Prävention der maternofetalen HIV-Transmission und zur Primärprophylaxe einer HIVInfektion bei Neugeborenen. (Quelle: Fachinformation von Retrovir 100mg/10ml Lösung zum Einnehmen, GlaxoSmithKline) Eine erste Studie zur AZT-Monotherapie zeigte einen Überlebensvorteil, zumindest bei deutlich immunsupprimierten Patienten (Fischl 1987). Zwei weitere frühe, sehr große

17 17 Studien, ACTG 016 und 019, ergaben dagegen bei asymptomatischen Patienten keinen signifikanten Überlebensvorteil. In beiden war jedoch das Progressionsrisiko signifikant reduziert (Fischl 1990, Volberding 1990). Die Wirkung einer AZT-Monotherapie ist von kurzer Dauer ist (Fischl 1990). In Kombination mit anderen Medikamenten ist AZT jedoch sehr wirksam, und insbesondere die Kombination mit 3TC machte die Substanz in den 90er Jahren zu einer der meist eingesetzten Substanzen in der HIV-Therapie überhaupt. AZT schnitt in der 934-Studie jedoch gegenüber Tenofovir eindeutig schlechter ab. In dieser großen randomisierten Studie waren therapienaive Patienten mit Efavirenz und entweder mit AZT+3TC oder mit TDF+FTC behandelt worden. Insbesondere schwere Anämien waren im AZT-Arm signifikant erhöht, sie führten in immerhin 5,5 % der Fälle zum Abbruch (Gallant 2006). Nach einer Beobachtungsdauer von 144 Wochen hatten weniger Patienten mit AZT eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (58 versus 71 %) erreicht. Dies vor allem, weil unter AZT häufiger Nebenwirkungen zum Abbruch führten (11 versus 5%). Zidovudin und Lamivudin Die Kombination AZT+3TC (Combivir ) war für viele Jahre einer der Standard-Backbones für die Primärtherapie. Mit keiner anderen Kombination gibt es so viele Erfahrungen. AZT+3TC sind etwa so effektiv wie D4T+3TC (Foudraine 1998, Eron 2000, Squires 2000) oder AZT+FTC (Benson 2004). In ACTG 384 zeigte sich eine virologische Überlegenheit von AZT+3TC gegenüber D4T+DDI (Robbins 2003, Shafer 2003), was ihren Status als Standard zunächst untermauerte. Die anfänglich seltenere Lipoatrophie-Rate (Molina 1999) stellt sich wohl nur etwas später ein als unter D4T+DDI. Zudem waren AZT+3TC in der 934-Studie weniger effektiv (vor allem schlechter verträglich) als TDF+FTC (Gallant 2006, Pozniak 2006). Gegenüber ABC+3TC scheint die Immunrekonstitution schlechter zu sein (DeJesus 2004). Diese Beobachtung und die Tatsache, dass eine Einmalgabe nicht möglich ist, sorgen dafür, dass AZT+3TC in neueren Leitlinien bei therapienaiven Patienten nicht mehr als erste Wahl gelten. 5. Weitere Behandlungsstrategien / Outcome Neben der direkten antiretroviralen Behandlung, die die HIV-Infektion ursächlich therapiert und darüber die Infektionskomplikationen effektiv verhindert, sind eine Reihe von weiteren spezifischen Maßnahmen bei bestimmten HIV-Patientengruppen empfohlen und international akzeptiert, die opportunistische und andere Infektionskomplikationen bei erwachsenen HIV-Patienten reduzieren können. Die wichtigsten, die damit als alternative Strategie zur Therapie mit IVIG als primäre oder sekundäre (Rezidiv-)Präventionsmaßnahme bei HIV- Patienten angesehen werden können, sind hier kurz mit einigen wichtigen Studienverweisen aufgeführt. Medikamentöse Prophylaxen Pneumocystis jrovecii Pneumonie (PcP) Prophylaxe Eine PcP unter effektiver antiretroviraler Therapie ist eine Rarität. PcPs erleiden vor allem Patienten, bei denen die HIV-Infektion nicht bekannt war oder die, aus welchen Gründen auch immer, bisher keine HIV-Therapie erhielten/wollten. Unter 760 Fällen solcher "Late- Presenter", bei denen in Europa in den Jahren HIV- und AIDS-Diagnose gleichzeitig gestellt wurden, war die PcP mit 35 % die bei weitem häufigste OI (Mussini 2008). Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl (oder < 14 % der Gesamtlymphozytenzahl) sind gefährdet und sollten eine Prophylaxe mit z.b. Cotrimoxazol erhalten. Bei moderater Allergie auf Cotrimoxazol ist eine Desensibilisierung möglich (Leoung 2001). Dapson und