Drugmonitoring & spezifische Nebenwirkungen in der ART und deren Begleitdiagnostik

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1 Drugmonitoring & spezifische Nebenwirkungen in der ART und deren Begleitdiagnostik Hartwig Klinker Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Würzburg Schwerpunkt Infektiologie

2 HIV-Infektion: Risiko der Progression zu AIDS und Tod D. L. Thomas, Hepatology 2006; 43: CASCADE Collaboration: Lancet 2003; 362: HIV-Infektion: eine behandelbare, chronische Infektion (-skrankheit)

3 Boehringer Viramune NVP Nevirapin NNRTI Pfizer Celsentri MVC Maraviroc CCR5-I Janssen Prezista DRV Darunavir PI Boehringer Aptivus TPV Tipranavir PI Gilead Emtriva FTC Emtricitabin NRTI GSK Telzir FPV Fosamprenavir PI Abbott Kaletra LPV/r Lopinavir/r PI RGV EFV ENF ATV APV NFV IDV RTV SQV TDF ddc ABC 3TC AZT ddl d4t Kürzel Raltegravir Efavirenz Enfuvirtide Atazanavir Amprenavir Nelfinavir Indinavir Ritonavir Saquinavir Tenofovir Zalcitabin Abacavir Lamivudin Zidovudin Didanosin Stavudin Wirkstoff II NNRTI FI PI PI PI PI PI PI NTRTI NRTI NRTI NRTI NRTI NRTI NRTI Typ BMS Sustiva MSD Isentress Roche Fuzeon BMS Reyataz GSK Agenerase Roche Viracept MSD Crixivan Abbott Norvir Roche Invirase Gilead Viread Roche Hivid GSK Ziagen GSK Epivir GSK Retrovir BMS Videx BMS Zerit Hersteller Handelsname Zugelassene Medikamente zur Behandlung der HIV-Infektion NRTI PI FI NNRTI 6/08 Combivir Trizivir Kivexa Truvada CCR5-I II Atripla

4 HIV-Infektion: eine behandelbare, chronische Infektion (-skrankheit) Lebenslange Pharmakotherapie z. T. hohes Interaktionspotenzial Zunehmende Komorbidität Langzeittoxizität

5 Laborchemische Begleitdiagnotik unter antiretroviraler Therapie Bilirubin, GOT, GPT, GGT, AP Kreatinin, MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), Cystatin C, Sediment BZ, HBA1c, HOMA (Homeostatic Model Analysis, BZxInsulin/22,5) Cholesterin, HDL, LDL, Triglyceride Elektrolyte BNP (B-Typ Natriuretisches Polypeptid) Lactat

6 Einflussfaktoren auf Pharmaka-Wirkspiegel Nierenfunktion Ernährung Alter Leberfunktion Genussmittel Gastrointestinale Funktion Pharmaka- Wirkspiegel in Plasma/Gewebe Geschlecht Komedikation Phytotherapeutika Genetische Faktoren Körpergewicht Therapieadhärenz

7 PREDICT-1: HLA-B*5701 Allel Screening zur Reduktion der ABC-HSR HIV-infected abacavir-naive patients (N = 1772) *Physicians not informed of screening status. 6-week observation period No Screening Control (ABC regimen + standard monitoring for HSR) (n = 913) HLA-B*5701 positive subjects excluded from ABC treatment Screen for HLA-B*5701 (n = 859) HLA-B*5701 negative subjects* treated with ABC + standard monitoring for HSR Incidence of ABC HSR Screened for HLA-B*5701, %(n/n) Not Screened, % (n/n) OR (95% CI) P Value Clinically suspected 3.4 (27/80) 7.8 (66/847) 0.4 ( ) <.0001 Skin Patch Test- Positive 0 (0/802) 2.7 (23/842) 0.03 (0-0.18) <.0001 Mallal S, et al. IAS Abstract WESS101.

8 HLA-Typisierung Serologische Untersuchung - Nachweis mittels Antikörpern - nicht geeignet für B*5701-Bestimmung (?, Martin et al., Pharmacogenetics and Genomics 2006; 16: ) Molekularbiologische Untersuchung - Sequenzierung / Hybridisierung - 1. Schritt: niedrigauflösend B*57 positiv/negativ bei negativem Befund ist B*5701 ausgeschlossen bei positivem Befund: 2. Schritt notwendig - 2. Schritt: hochauflösend B*5701 positiv/negativ

9 Pharmakogenetik bei HIV / HAART Medikament Phänotyp Gen Abacavir Atazanavir Efavirenz Nelfinavir Nevirapin NRTI PI HAART Hypersensitivität Hyperbilirubinämie, PK? ZNS-Toxizität, PK Tx-Ansprechen, Resistenz Therapieansprechen, PK Hypersensitivität Hepatotoxizität Pharmakokinetik Lipoatrophie Periphere Neuropathie Dyslipidämie CD4 Recovery HLA-B*5701 UGT-1A1 CYP2B6 MDR1 CYP2C19 HLA-DRB1*01 MDR1 CYP2B6 TNF-a Promoter HFE APOC RETN MDR1

10 Variabilität von Indinavir Plasma-Konzentrationen Indinavir (ng/ml Probennummer Uni Würzburg, Infektiologie Insbesondere PI- Plasmakonz. zeigen eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität EP Acosta et al., Pharmacother 1999; 19:

11 Plasma- Konzentration (ng/ml) Cmax: Toxizität Cmin: Effiktivität Cmax Grenze Toxizität Substanz B Cmin Therapeutisches Fenster Substanz A Cmax Grenze Effiktivität Cmin (Stunden)

12 Efavirenz Plasma Konzentrationen können Therapieversagen und zentralnervöse Nebenwirkungen vorhersagen n =130 patients; n =226 samples Virale Suppression Nebenwirkungen Marzolini C. et al. AIDS 2001;15:71-75

13 Pharmakologische mit ART NRTI < NNRTI < mit diversen anderen Pharmaka Interaktionen

14 PI-Interaktionen: Wechselwirkungen mit ART - und Co-Medikation Dezember 2004: Atazanavir/rtv 300/100 mg darf aufgrund der Reduktion der Atazanavir-Expositionsspiegel nicht gleichzeitig mit Omeprazol angewendet werden Februar 2005: Wegen medikamenteninduzierter Hepatitiden soll Rifampicin nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig Saquinavir/rtv als Teil ihrer antiretroviralen Therapie erhalten

15 3TC ddi EC FTC ABC EFV LPV/r TPV/r IDV ATV Methadon Ribavirin Tenofovir: Kombination mit anderen Medikamenten Wechselwirkungen keine Cmax und AUC bei ddi erhöht keine keine Hinweise im Plasma, weitere Untersuchungen laufen keine keine klinische Relevanz keine klinische Relevanz keine Cmax, AUC und Cmin um 23-28% vermindert keine leichter Antagonismus, vermutlich nicht klinisch relevant Dosisveränderungen --- Dosisreduktion von ddi auf 250 mg In Kombination mit TDF sollte ATV geboostert eingesetzt werden Unerwartete Interaktionen

16 Therapeutischer Bereich Lopinavir/r ± Efavirenz

17 Interaktion zwischen Atazanavir + Rifampin N = 71 HIV- subjects ATV exposures substantially reduced by coadministration with RIF Coadministration should be avoided Note: Recent Dr Doctor letter: Increased hepatotoxicity with RIF (600 mg QD) + SQV/RTV (1000/100 mg) BID Do not coadminister Atazanavir Trough (ng/ml) 300/100 mg ATV/RTV + rifampin 300/200 mg ATV/RTV + rifampin 100, /200 mg ATV/RTV + rifampin 400 mg ATV 300/100 mg ATV/RTV 10, Time (h) Burger D, et al., CROI 2005, Abstract 657.

18 Auch pharmakokinetisch primär ungünstige Kombinationen sind unter Einsatz eines TDM durchführbar! LPV/RTV 400/100 mg bid (n = 19) Lopinavir-Talspiegel ohne und mit Rifampicin LPV/RTV 400/400 mg bid (n = 9) or 800/200 mg bid (n = 10) + Rifampicin Lopinavir (µg/ml) Study Day La Porte et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:

19 Interaktion zwischen Atazanavir + Omeprazole N = 48 HIV- subjects ATV exposures substantially reduced by coadministration with OMP Not corrected by increased ATV dose or 8 oz cola OMP exposures not significantly altered Do not coadminister Atazanavir Trough (ng/ml) 10,000 ATV/RTV 300/100 ATV/RTV 300/ mg omeprazole ATV/RTV 300/ mg omeprazole + cola ATV/RTV 400/ mg omeprazole Time (h) Agarwala S, et al., CROI 2005, Abstract 658.

20 PIs und Säureblocker Die Einzelsubstanzen verschiedener Medikamentenklassen verhalten sich bezüglich der Interaktionen untereinander unterschiedlich! SQV möglich IDV kontraindiziert/größte Vorsicht ATV or ATV/r kontraindiziert fapv möglich LPV/r möglich TPV/r Vorsicht

21 Drug-Drug Interaktionen mit Double-Boosted PIs PI 1 PI 2 Low-dose Ritonavir Interaktionen sind schwierig vorauszusagen!

22 CYP/P-GP-Inhibition und Induktion Drug Enzym Inhibition Enzym Induktion Atazanavir ++ Delavirdine ++ Efavirenz Fosamprenavir + ++ Indinavir ++ Lopinavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir Nelfinavir ++ + Nevirapine ++ Ritonavir Saquinavir [2] Darunavir/r +++ Etravirine Maraviroc Raltegravir r Elvitegravir/r ++ Modified from: Flexner CW.

23 Pharmakokinetik antiretroviraler Medikamente Nukleosidische RT-Inhibitoren Charakteristika Zuverlässige intestinale Resorption Geringe mikrosomale Metabolisierung in der Leber Geringes Interaktionspotenzial Schlechte Korrelation zwischen Plasmakonzentration und antiviralem Effekt (intrazelluläre Umwandlung zum aktiven Triphosphat)

24 Pharmakokinetik antiretroviraler Medikamente Nicht nukleosidische RT-Inhibitoren Charakteristika Zuverlässige intestinale Resorption Lange Plasma-Halbwertszeit Hohe mikrosomale Metabolisierung in der Leber Erhebliches Interaktionspotenzial

25 Medikamenteninteraktionen bei HAART Protease-Inhibitoren Charakteristika Unzuverlässige intestinale Resorption Kurze Plasma-Halbwertszeit Sehr hohe mikrosom. Metabolisierung in der Leber Sehr hohes Interaktionspotenzial Große intra- und interindividuelle Varianz der Plasmakonzentrationen

26 Therapeutic Drug Monitoring unter ART Konzentrations-kontrollierte verglichen mit konventioneller antiretroviraler Therapie Koncentrationskontrollierter Arm Konventionell dosierter Arm C. Fletcher et al., AIDS 2002, 16:

27 Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) von Protease-Inhibitoren (PI) und Nicht-Nucleosidischen Reverse Transcriptase-Inhibitoren (NNRTI) Unzureichende Adhärenz Gestörte intestinale Resorption, eingeschränkte Leberfunktion Multimedikation (Interaktionen) Unzureichender Therapieeffekt HAART bei Kindern, HAART während der Schwangerschaft PI-/NNRTI-assoziierte Nebenwirkungen once daily Regime, klinische Studien, neue Substanzen Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universität Würzburg, Infektiologie

28 Infektiologie Würzburg Therapeutisches Drug Monitoring Angestrebte Talspiegel C min * Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universität Würzburg, Infektionslabor Gebäude D 20, Prof. Dr. Klinker/PD Dr. Langmann, Josef-Schneider-Str. 2, Würzburg Tel.: , Fax PI/NNRTI IDV NLF APV SQV TPV ATV LPV TPV DRV NVP EFV * Bei Therapie von HI-Wildvirus Untere Grenze (ng/ml) µg/ml Obere Grenze (ng/ml) µg/ml Juni 2008

29 Therapeutisches Drug Monitoring Qualitätssicherung

30 Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) antiretroviraler Substanzen Therapeutisches Drug Monitoring ermöglicht eine Orientierung über die individuellen Wirkspiegel einzelner Medikamente und damit einen wertvollen Informationsgewinn für die Therapieführung. Die Interpretation von Plasmakonzentrationen erfordert immer eine Gesamtbetrachtung des Krankheitsgeschehens, der Komedikation, der (mutmaßlichen) Therapieadhärenz und der Resistenzsituation. Jede Neueinführung von Substanzen erfordert eine kontinuierliche Weiterentwicklung von TDM sowohl in der klinischen Routine als auch in der klinisch-pharmakologischen Forschung