Leitfaden für Patienten und Arzthelferinnen: Adipositas als hormonelle Erkrankung: Vorkommen, Diagnostik und Therapie

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1 Inhaltsverzeichnis Leitfaden für Patienten und Arzthelferinnen: als hormonelle Erkrankung: Vorkommen, Diagnostik und Therapie Definition und Messung... 4 Häufigkeit (Prävalenz)... 6 Normale Regulation der Energie-Balance... 6 Der Energieverbrauch umfasst die folgenden Anteile (s. Abb. 8):... 8 Die Fettzelle (Adipozyt) und das Fettgewebe... 9 Ursachen der Rolle der Gene versus Umwelt Spezifische genetische Syndrome Cushing-Syndrom (Hyperkortisolismus, Nebennieren-Überfunktion) Schilddrüsen-Unterfunktion (Hypothyreose) Insulinom (vermehrte Insulinausschüttung aus der Bauchspeicheldrüse) Kraniopharyngiome und andere Krankheiten mit Beteiligung des Hypothalamus Krankheitsursache (Pathogenese) der allgemeinen Was ist der Stand bzgl. Nahrungsaufnahme bei? (Essen Adipöse mehr als Dünne?) Was ist der Stand bzgl. des Energieverbrauchs bei? Leptin bei typischer Pathologische Konsequenzen der Insulin-Resistenz und Typ 2 Diabetes Mellitus Fortpflanzungsstörungen Kardiovaskuläre Krankheiten Lungenkrankheiten Gallensteine Krebs Knochen-, Gelenk- und Hautkrankheiten Untersuchung (Diagnostik) der Befragung Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 1 von 51

2 Körperliche Untersuchung (BU, Größe, Gewicht, BMI, Fettverteilung etc.) Laboruntersuchungen Allgemeinlabor Zusammenstellung notwendiger Untersuchungen: Hormonlabor Speziallabor Untersuchungstechniken (Diagnostik) Therapie der Lebensstiländerung Diätetische Therapie der Ernährungstherapie (Stufe 1-4) Stufe 1: Alleinige Reduktion des Fettverzehrs Stufe 2: Mäßig energiereduzierte Mischkost Stufe 3: Mahlzeitenersatz mit Formulaprodukten Stufe 4: Formuladiät Andere Kostformen zur Gewichtsreduktion: Kostformen mit niedrigem glykämischen Index: Bewegungstherapie Verhaltenstherapie Gewichtsreduktionsprogramme Kommerzielle Gewichtsreduktionsprogramme Sonstige evaluierte Gewichtsreduktionsprogramme Medikamentöse Therapie Andere pharmazeutische Strategien für die Therapie der Peripher wirksame pharmakologische Möglichkeiten der -Therapie Zentral wirksame pharmakologische Möglichkeiten der -Therapie Serotonin (5-HT 2C )-Agonisten Kombinationspräparat Phentermin/Topiramat Kombinationspräparat Bupoprion/Naltrexon Wiederaufnahme (Reuptake)-Hemmer Darmhormone bei der Behandlung der Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 2 von 51

3 Leptin Peptide Tyrosine Tyrosine (PYY) Pankreatisches Polypeptid Amylin Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) Oxyntomodulin Cholecystokinin (CCK) Ghrelin Chirurgische Therapie der (nach Leitlinien DGE, DAG 2007) Chirurgische Therapie Langfristige Gewichtsstabilisierung Vor- und Nachteile einer Gewichtsreduktion Vorteile einer Gewichtsreduktion Senkung der Mortalität: Diabetes mellitus Typ 2: Nachteile einer Gewichtsreduktion Versorgungsaspekte Blick in die Zukunft Literatur: Informationen Adressen im Internet: Software Informationen Gewichtsabnahmeprogramme Diäten Organisationen Schwerpunkt Foren und Communities Fachzeitschriften Weiterführende Informationen und Links Abkürzungen: Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 3 von 51

4 Definition und Messung Übergewicht () bedeutet einen übermäßigen Anteil an Fettgewebe. Dies ist nicht gleichbedeutend mit erhöhtem Körpergewicht, denn schlanke, aber sehr muskulöse Individuen können übergewichtig sein, gemessen an numerischen Standards, ohne aber einen erhöhten Fettanteil zu haben. Eine medizinisch bedeutsame Unterscheidung zwischen schlank und fett ist deshalb effektiver definiert durch die Verbindung mit Erkrankungen (Morbidität) oder Sterblichkeit (Mortalität). Eine indirekte Messung der ist der Body Mass Index (BMI), errechnet aus Gewicht/Größe 2 (in kg/m 2 ) (s. Abb. 1). Andere Möglichkeiten der Messung der sind die Anthropometrie (Hautfalten Dicke, Bauchumfang), die Messung der Körperzusammensetzung wie Densitometrie (Unterwasser-Wiegen oder DXA), Computer- Tomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie (MRT), oder bioelektrische Impedanz (BIA). Die gebräuchlichsten Methoden sind DXA, CT und BIA. BMI`s für die gemittelte Größe und Gewicht von gesunden Männern und Frauen liegen zwischen kg/m 2 (Metropolitan Life Tabellen), bei gleichem BMI haben Frauen ca. 15% mehr Körperfett als Männer. Das macht physiologisch Sinn, denn die Fruchtbarkeit ist am besten bei normalem Fettanteil, deutlich beeinträchtigt bei zu wenig oder zu viel Fettanteil. Basierend auf Daten von substantieller Krankheit (Morbidität), wird ein BMI von 30 meist als Schwelle für Übergewicht bei Männern und Frauen benutzt. Große epidemiologische Studien zeigen, dass insgesamt die Stoffwechsel-, Krebs- und kardiovaskuläre Morbidität schon zu steigen beginnt (allerdings langsam), wenn BMI s 25 liegen und unterstreichen damit, dass der Schwellenwert (Cut-off) für Übergewicht erniedrigt werden sollte. Meist wird die Bezeichnung Übergewicht (eher als Fettsucht) benutzt, um Individuen mit BMI zwischen 25 und 30 zu beschreiben. Ein BMI von 25 bis 30 sollte als medizinisch signifikant erhöht und als dringender Anlass für eine therapeutische Intervention bezeichnet werden, besonders bei bestehenden Risikofaktoren, die durch beeinflusst werden, wie Hochdruck (Hypertonie), erhöhte Fettwerte (Hyperlipidämie) und pathologischer Zuckerstoffwechsel, d.h. Glukoseintoleranz (Vorstufe oder Prä-Diabetes)(s. Abb.2). Abb. 1: Nomogramm für die Bestimmung des Body Mass Index. Zur Benutzung sollte ein Lineal zwischen dem Körpergewicht (ohne Kleider) in Kilogramm auf der linken Linie und der Größe (ohne Schuhe) in Zentimetern auf der rechten Linie gelegt werden. Der Body Mass Index wird abgelesen von der mittleren Scala in metrischen Einheiten. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 4 von 51

5 Abb. 2: BMI mit Referenzgewicht und Verbindung zu erhöhtem Risiko. Der Bereich zwischen BMI als Normbereich ist eng, denn bereits unterhalb und oberhalb beginnt ein deutlich steigendes Risiko sowohl bei Über- wie bei Untergewicht Die Verteilung des Fettgewebes an unterschiedlichen Speicherstellen des Körpers hat entscheidende Bedeutung für die Morbidität. Speziell intraabdominelles (in der Bauchhöhle) und abdominelles subkutanes Fett (Bauchwandfett) haben mehr Krankheits-Bedeutung als subkutanes Fett in den Pobacken und unteren Extremitäten. Diese Unterscheidung wird durch die Messung des Bauch-Hüft-Verhältnisses bestimmt, das ab einem Verhältnis >0.9 bei Frauen und >1.0 bei Männern krankhaft erhöht ist. Neuere Studien haben die Bedeutung des Bauchumfangs als signifikanteren Risikofaktor als der BMI belegt. Viele der wichtigsten Komplikationen der, wie verminderte Insulinwirkung (Insulinresistenz), Diabetes, Hochdruck, erhöhte Blutfettwerte (Hyperlipidämie) und erhöhte männliche Hormone (Hyperandrogenämie) bei Frauen, sind stärker mit intraabdominellem und/oder Oberkörper-Fett als mit allgemeiner verbunden. Der Mechanismus der dieser Verbindung zugrunde liegt, ist unklar, kann aber damit zu tun haben, dass intraabdominelle Fettzellen (Adipozyten) stärker fettabbauend (lipolytisch) und mit der Produktion von Regulationsfaktoren stärker aktiv sind als die Zellen anderer Fettdepots. Die Freisetzung von freien Fettsäuren in den Leberkreislauf hat gegensätzliche Stoffwechselwirkungen, speziell auf die Leber. Auch die Regulationsfaktoren wie Adipokine oder Zytokine, sezerniert von den abdominellen Adipozyten, spielen eine zusätzliche Rolle bei den allgemeinen Komplikationen der, sind aber ein Bereich der aktuellen Forschung (s. Abb. 3) Abb. 3: Bauchumfang, BMI und erhöhtes Krankheitsrisiko* Krankheitsrisiko Relativ zum Normalgewicht und Bauchumfang für Typ 2 Diabetes, Hypertonie und kardiovaskuläre Krankheiten, hier zeigt sich, dass eine erhöhter Bauchumfang ein deutlich erhöhtes Risiko bedingt. Quelle: Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 5 von 51

6 Häufigkeit (Prävalenz) Die Daten des statistischen Bundesamtes 2010 zeigen, dass jeder 2. Bundesbürger übergewichtig ist. Deutschland gehört in Europa inzwischen zu den führenden Staaten (s. Abb.4). Die Daten der National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES, USA) zeigen, dass der prozentuale Anteil der amerikanischen Erwachsenen mit (BMI > 30) von 14.5% (von 1976 und 1980) auf 30.5% (von 1999 und 2000) angestiegen ist. Circa 64% des U.S. Erwachsenen 20 Jahre waren übergewichtig (definiert als BMI > 25) zwischen 1999 und Extreme (BMI 40) war auch angestiegen und lag bei 4.7% der Bevölkerung. ist häufiger bei Frauen und Armen; die Häufigkeit bei Kindern steigt auch in beunruhigender Geschwindigkeit (s. Abb. 10). Die ansteigende Häufigkeit medizinisch signifikanter bekommt inzwischen wegen der Folgekosten auch politisch große Aufmerksamkeit. Abb. 4: Vergleich der -Häufigkeit in Europa: Deutschland führt sowohl bei Männern wie auch bei Frauen die europäische Rangliste an. Anteil (%) der erwachsenen Bevölkerung, Rangfolge nach Kombination von Übergewicht und (BMI >25 kg/m²), Stand: 4/07, Quelle: Internat. Society for the Study of Obesity) Normale Regulation der Energie-Balance Es ist gut belegt, dass das Körpergewicht durch hormonelle und zentralnervöse Komponenten reguliert wird, welche die Auswirkungen von Energie-Aufnahme und -Verbrauch beeinflussen. Dieses komplexe Regulationssystem ist notwendig, weil schon ein geringes Ungleichgewicht zwischen Energieaufnahme und -Verbrauch große Auswirkungen auf das Körpergewicht haben kann. So würde sich z.b. ein 0.3% positives Überwiegen der Energieaufnahme über 30 Jahre in einer 9kg Gewichtszunahme auswirken. Die genaue Regulation der Energiebalance kann nicht einfach durch Kalorien-Zählen in Relation zur körperlichen Aktivität gemessen werden. Denn die Körpergewichts- Regulation oder Fehlregulation hängt von einer komplexen Steuerung hormoneller und zentralnervöser Signale ab. Änderungen eines stabilen Gewichts durch verstärkte Überernährung oder Nahrungsentzug verursachen physiologische Veränderungen, welche diesen Änderungen entgegenwirken: bei Gewichtsverlust steigt der Appetit und der Energieverbrauch sinkt; bei Überernährung fällt der Appetit und der Energieverbrauch steigt. Dieser Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 6 von 51

7 Kompensationsmechanismus versagt aber häufig, so dass sich dann entwickelt, wenn Nahrung im Überschuss vorhanden ist und körperliche Aktivität begrenzt ist. Der wichtigste Regulator dieser anpassenden Veränderungen ist das Hormon Leptin, das von Fettzellen (Adipocyten) abstammt und über zentralnervöse Regelkreise (hptsl. im Stammhirn = Hypothalamus) den Appetit, den Energieverbrauch und neuroendokrine Funktionen (Fruchtbarkeit, Osteoporose, Körperzusammensetzung etc.) beeinflusst (s. unten). Der Appetit wird durch viele Faktoren beeinflusst, die durch das Gehirn, am wichtigsten innerhalb des Hypothalamus (s. Abb. 5) geregelt werden. Signale, die in das hypothalamische Zentrum gelangen, umfassen zuführende Nerven, Hormone und hormonell wirksame Abbaustoffe (Metaboliten). Die Informationen des 10. Hirnnerven (N. vagus) sind besonders wichtig, da der Nerv direkt Informationen aus dem Darm übermittelt, wie z.b. Magen-, Darm-Füllung, -Dehnung und Nährstoff-Anteile an Kohlenhydraten, Fetten und Eiweißen (sog. Nutrient-Sensing, s. Abb. 6). Faktoren der Appetit-Regulation durch Wirkung auf die zentralen Nervenverbindungen Psychologische Faktoren zuführende Nerven (Vagus) Zentrale Regulatoren des Appetits Anstieg Abnahme (Orexine) (Anorexine) NPY -MSH MCH CART AgRP GLP-1 Orexin Serotonin Endocannabinoide Darm-Hormone: CCK Ghrelin PYY Metaboliten: Zucker Ketone Kulturelle Faktoren Hormone: Leptin Insulin Cortisol Abb. 5: die Faktoren, die den Appetit durch Effekte auf zentralnervöse Regelkreise steuern. Einige Faktoren, die den Appetit erhöhen oder hemmen, sind dargestellt: NPY (Neuropeptid Y); MCH (Melanin-konzentrierendes Hormon, AgRP (Agouti-related Peptid); MSH (Melanocytenstimulierendes Hormon); CART ( Cocain- und Amphetamin-related Transcript); GLP-1 (Glucagon-related Peptid-1); CCK (Cholecystokinin), PYY (Peptid Tyrosin-tyrosin), - MSH ( -Melanocyten-stimulierendes Hormon). Abb. 6 die Nervenverbindungen des Nervus vagus: vom Magen, Der Lungen und vom Herzen ins Gehirn Hormonelle Signale werden über Leptin, Insulin, Cortisol und Darm-Hormone an das Gehirn übermittelt (s. Abb.7). Zu den Darmhormonen gehören Ghrelin, das im Magen gebildet wird und den Appetit stimuliert, sowie Peptid YY (PYY= Peptid Tyrosin-Tyrosin) und Cholecystokinin. Die Darmhormone werden im Dünndarm ausgeschüttet und signalisieren an das Gehirn durch direkte Wirkung auf die hypothalamischen Kontrollzentren und/oder durch den Vagusnerven. Abbauprodukte wie Zucker (Glucose), können den Appetit beeinflussen, wie bei Hunger durch Unterzucker (Hypoglykämie). Aber Zucker (Glucose) ist normalerweise nicht einer der hptsl. Regulatoren des Appe- Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 7 von 51

8 tits. Die verschiedenen hormonellen und zentralnervösen Signale wirken durch Beeinflussung der Bildung und Freisetzung verschiedener hypothalamischer Hormone (Neurotransmitter wie z.b. Neuropeptid Y (NPY), Agoutirelated Peptid (AgRP), -Melanocyten-stimulierendes Hormon ( -MSH) und Melanin-konzentrierendes Hormon (MCH). Diese Hormone sind verbunden mit zentralnervösen Regelkreisen (Serotonin-, Katecholamin-, Endocannabinoid- und Opioid-signalisierende Wege, s. Abb.5). Auch psychologische und kulturelle Faktoren spielen eine Rolle bei der Regulation des Appetits. Neben den seltenen genetischen Syndromen des Leptin-Mangels, Defekten seines Rezeptors oder des Melanocortin-Systems, sind die spezifischen Defekte des komplexen Appetit- Kontroll-Netzwerks nicht gut definiert, welche die üblichen Formen einer bedingen könnten. Abb. 7: Steuerungskreis des ZNS für Sättigungs- und Essenszyklen Der Steuerungskreis setzt sich zusammen aus den peripheren Organen wie Leber, Muskel, Fettgewebe, Pankreas und Magen-Darm, die sowohl hemmende wie stimulierende Verbindungen zum Gehirn, besonders zum Hypothalamus haben. Dies erfolgt sofort mit der Nahrungsaufnahme über den N. vagus zum Gehirn, dann melden die Darmhormone Appetit- oder Sättigungssignale. Diese Signale (orexigene oder anorexigene Mediatoren) werden vom Gehirn bearbeitet und über die Nährstoff-Sensoren (Blutzucker; Eiweiß, Fett) verarbeitet. Gleichzeitig erfolgt die Steuerung des Energiehaushalts über Leptin, das den Verbrauch und/oder Speicherung reguliert. Die Vielzahl der sowohl hemmenden wie stimulierenden Faktoren dürfte dazu notwendig sein, dass die vielen Einflüsse aus der Umwelt, Psyche und dem Körper gesteuert werden können. Der Energieverbrauch umfasst die folgenden Anteile (s. Abb. 8): Ruhe- oder basale metabolische Rate; die Energiekosten der Nahrungs-Verstoffwechselung und Speicherung; der thermische Effekt von Bewegung; und der anpassungsfähige Wärmehaushalt (adaptive Thermogenese), der sich unterschiedlich anpasst in Antwort auf chronische Kalorienaufnahme (steigend mit ansteigender Aufnahme) und umgekehrt. Die basale Stoffwechselrate macht etwa ~70% des täglichen Energieverbrauchs aus, wohingegen aktive körperliche Bewegung nur 5 10% bewirkt. Damit ist diese signifikante Komponente des täglichen Energieverbrauchs eng begrenzt. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 8 von 51

9 Überernährung Eukalorische Ernährung Eukalorische Ernährung Überernährung Patientenleitfaden Tägliche Energie- und Nahrungsbalance Energieaufnahme (kcal/d) Energie-Speicher > kcal Kohlenhydrate kcal Protein kcal Fett kcal tgl. Oxidation (% Speicher) 50% 70% 1,3% 1,9% <1% <1% Abb. 8: Die tgl. Energie- und Nahrungsbalance eines 70-kg Mannes (20% Körperfett) in Relation zu Makronährstoff Energiespeichern, Aufnahme und Oxidation. Jede Makronährstoff Aufnahme und Oxidation bei 2,500 kcal/d Standard Amerikanischer Diät (Zusammensetzung 40% Fett, 40% Kohlenhydrate, 20% Eiweiß) ist links als absolute Aufnahme in kcal und rechts als Prozent des jeweiligen Nahrungsspeichers. Weil Kohlenhydrat- und Eiweiß-Aufnahme und Oxidations-Raten genau auf einer tgl. Basis reguliert sind, betreffen alle Differenzen zwischen Energieaufnahme und Verbrauch deshalb hptsl. die Körperfettspeicher. Während Überernährung (in Rot) ist die Oxidation von Kohlenhydraten und Eiweiß erhöht, um für die erhöhte Aufnahme zu kompensieren im Ausgleich zur Fettaufnahme. Aber die erhöhte Oxidation ist nicht ebenso gekoppelt mit der Aufnahme. Wenn weiter Fett- Kilokalorien gespeichert werden, weiten sich die Fettspeicher aus und das Gewicht nimmt zu Genetische Modelle bei Mäusen zeigen, dass Veränderungen (Mutationen, Gen-Deletion, -Knockout Modelle) von bestimmten Genen (z.b., gezielte Entfernung des Insulinrezeptors im Fettgewebe) vor schützen, wahrscheinlich durch erhöhten Energieverbrauch. Eine sich anpassende Wärmeproduktion gibt es im braunen Fettgewebe (BAT), das eine wichtige Rolle beim Energiestoffwechsel vieler Säugetiere spielt. Beim Menschen gibt es das sog. braune Fettgewebe nur beim Neugeborenen. Im Gegensatz zum weißen Fettgewebe, das als Energiespeicher in der Form von Fetten benutzt wird, verbraucht das braune Fettgewebe die gespeicherte Energie als Wärme. Ein Eiweiß des Energielieferanten der Zelle (mitochondriales uncoupling protein = UCP-1) im BAT wandelt einen Ionengradienten in der Atmungskette in Energie um und setzt diese als Wärme frei. Die Stoffwechsel-Aktivität des BAT wird durch eine zentrale Wirkung von Leptin verstärkt, vermittelt durch das sympathische Nervensystem, womit das BAT stark innerviert ist. BAT-Mangel verursacht bei Nagetieren und Diabetes. Stimulation des BAT mit einem spezifischen Wirkstoff ( 3 adrenerger Wirkstoff=Agonist) schützt gegen Diabetes und. Obwohl BAT auch beim älteren Menschen vorkommt (besonders beim Neugeborenen), ist seine physiologische Rolle noch nicht ausreichend geklärt. Die Fettzelle (Adipozyt) und das Fettgewebe Fettgewebe ist zusammengesetzt aus den Fett-speichernden Zellen und einem Bindegewebs-/Gefäß-Anteil, der aus anderen Zellen (Präadipozyten, Makrophagen) besteht. Die Fettmasse steigt durch Vergrößerung der Fettzellen durch Fettablagerung in der Zelle (Hypertrophie) sowie durch einen Anstieg der Adipozyten-Zahl (Hyperplasie). Fettgewebe bei ist auch durch eine erhöhte Anzahl von Abwehrzellen (Makrophagen) gekennzeichnet. Der Vorgang, wodurch Fettzellen aus den Vorläufer-Fettzellen (Präadipozyten) entstehen, erfordert eine abgestimmte Serie von Entwicklungsschritten, vermittelt durch eine Kaskade von spezifischen genetischen Faktoren (Transkriptionsfaktoren). Einer der wichtigsten Transkriptionsfaktoren ist der peroxisome proliferatoractivated receptor (PPAR ), ein Rezeptor im Zellkern, an den die Antidiabetes-Medikamente Thiazolidine (Rosiglitazon, Pioglitazon) als Insulinsensitizer (Verbesserung der Insulinwirkung) binden, was für die Behandlung des Typ 2 Diabetes genutzt wird. Obwohl die Fettzellen lange nur als ein Fettspeicher angesehen wurden, sind sie auch endokrin aktive Zellen, die eine Vielzahl von Substanzen zur Stoffwechsel-Regulation bilden (s. Abb.9). Diese sind das Energiebalance regulierende Hormon Leptin, Zytokine (Immun- oder Entzündungsfaktoren) wie der Tumornekrose Faktor (TNF ) und Interleukin (IL)-6, Komplement Faktoren wie Faktor D (bekannt als Adipsin), Gerinnungs- (prothrombotisch) wirksame Faktoren wie Plasminogen-Aktivator Inhibitor I (PAI-1), und eine Substanz des Blutdruck- Regulationssystems, Angiotensinogen als Vorläufer von Angiotensin, dem eigentlich Blutdruck wirksamen Hor- Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 9 von 51

10 mon. Adiponectin, ein Fettzell-Protein, dessen Spiegel bei vermindert sind, verstärkt die Insulinempfindlichkeit und Fettabbau und hat Gefäß-schützende Effekte. Demgegenüber können Resistin und RBP4 (Retinolbindendes Protein 4), deren Spiegel bei erhöht sind, die Insulin-Gegenwirkung (Insulinresistenz) erhöhen. Diese und andere noch nicht identifizierte Faktoren spielen eine Rolle beim Stoffwechsel der Fett- Homöostase, Insulinsensitivität, Blutdruck-Kontrolle, Gerinnung und Gefäßschutz, sie tragen wahrscheinlich insgesamt bei zur -bezogenen Pathologie. Von Fettzellen freigesetzte Faktoren, die, periphere Wirkungen haben Komplement-Faktoren: Faktor D Adipsin Andere Faktoren: PAI-1 Angiotensinogen RBP4 Fettzelle (Adipocyt) Hormone: Leptin Adiponectin Resistin Zytokine: TNF- Interleukin 6 Abb. 9: Faktoren, die von der Fettzelle (Adipozyt) ausgeschüttet werden und die in peripheren Geweben wirken können. Die lange als inaktiv geltenden Fettzellen haben, wie hier zu sehen ist, eine vielfältige Bildung von Substanzen, die allerdings überwiegend negative Wirkungen auf die Gerinnung (Thromboseförderung), auf Gefäße (Arteriosklerose), auf den Blutdruck (Hochdruck) und auf die Körperzusammensetzung (Leptin). Komplement-Faktoren (Abwehrfunktion), PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor); Angiotensinogen (Blutdruck regulierendes Enzym), TNF (Tumor Necrosis Factor); RBP4 (retinal binding protein 4), Enzyme (Fermente), 11ß-HSD 1 (11ß-Hydroxysteroidde-hydrogenase -1) Enzyme: Aromatase 11ß-HSD 1 Substrate: Freie Fettsäuren Glyzerol Ursachen der Obwohl die grundlegenden Stoffwechselwege der Regulation der Energiebalance erklärbar sind, bleiben die Ursachen der unklar. Zum Teil spiegelt dies die Tatsache wieder, dass eine unterschiedliche Gruppe von Krankheiten ist. Einesteils erscheint die Pathophysiologie der einfach: ein chronischer Überschuss der Nahrungsaufnahme bezogen auf den Grad des Energieverbrauchs. Andernteils, bedingt durch die Komplexität der neuroendokrinen und Stoffwechsel-Systeme, welche die Energieaufnahme, -Speicherung und Verbrauch steuern, ist es schwierig, alle relevanten Parameter (wie Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch) im Zeitverlauf beim Menschen zu quantifizieren. Rolle der Gene versus Umwelt wird häufig in Familien gefunden, die Erblichkeit von Körpergewicht ist ähnlich wie für die Körpergröße. Die Erblichkeit folgt meist nicht den Mendel`schen Gesetzen, sondern es ist schwierig zwischen der Rolle der Gene und den Umwelt-Faktoren zu unterscheiden (s. Abb. 10). Adoptierte ähneln eher ihren biologischen als den Adoptiveltern in Bezug auf, was genetische Einflüsse stark unterstützt. In ähnlicher Weise haben eineiige Zwillinge sehr ähnliche BMIs, unabhängig ob sie zusammen oder getrennt aufwachsen, und ihre BMIs sind stärker miteinander korreliert als die von zweieiigen Zwillingen. Diese genetischen Effekte scheinen sich auf die Energie-Aufnahme und den Verbrauch zu beziehen. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 10 von 51

11 Populationsverteilung (%) Patientenleitfaden Genetische Formen der Normale genetische Veranlagung Genetische Prädisposition Einzel-Gen- Mutation Normale Energieaufnahme & -Verbrauch hohe Energieaufnahme hohe Energieaufnahme & niedriger Energieverbrauch Abb. 10: genetische Formen der : die von einzelnen Genen bedingte (rot) ist sehr selten, die genetische Prädisposition (Veranlagung, blau) mit vielen genetischen Faktoren dagegen häufig (vermutlich 30-50% genetische Beteiligung), den dazwischen liegenden breiten Raum füllen die Gewichtsveränderungen (grau), die durch Energie-Zufuhr u/o Verbrauch bedingt sind. Body Mass-Index (kg/m²) Was auch immer die Rolle der Gene betrifft, es ist klar, dass die Umwelt eine Schlüsselrolle bei der spielt, wie durch die Tatsache gezeigt wird, dass Hunger die selbst bei den meisten gefährdeten Personen verhindert. Zusätzlich ist der akute Anstieg der -Prävalenz in den USA viel zu schnell, um durch Änderungen des genetischen Pools bedingt zu sein. Besonders ist der weltweite Anstieg von Übergewicht bei Kindern erschreckend (s. Abb. 11). Zweifellos beeinflussen Gene die Empfänglichkeit für als Folge von spezifischen Diäten und von Erreichbarkeit der Nahrung. Kulturelle Faktoren sind ebenso wichtig sie beziehen sich sowohl auf die Erreichbarkeit und die Zusammensetzung von Diäten als auch auf Änderungen des Ausmaßes von körperlicher Ertüchtigung. Bei den industriell entwickelten Ländern ist häufiger bei armen Frauen, wohingegen bei unterentwickelten Ländern die reicheren Frauen häufiger übergewichtig sind. Bei Kindern korreliert zu einem gewissen Grad mit der Dauer des Fernsehens, den Ernährungs- und Bewegungsgewohnheiten. Obwohl die Rolle der Diätzusammensetzung bei weiter für Kontroversen sorgt, scheint eine fettreiche Diät die zu fördern, speziell wenn sie mit Diäten reich an einfachen (im Gegensatz zu komplexen) Kohlenhydraten kombiniert wird. Zusätzlich können Umgebungsfaktoren zu der ansteigenden -Häufigkeit beitragen. Epidemiologische Korrelationen wie experimentelle Daten lassen vermuten, dass Schlafentzug vermehrt zu einer führt. Weniger gut belegt sind beim Menschen Änderungen der Darmflora mit der Folge, die Energiebalance zu ändern, und eine evtl. Rolle für -fördernde virale Infektionen. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 11 von 51

12 -Prävalenz bei Kindern Ebbeling CB et al. Global increase in prevalence of childhood obesity. Lancet 2002 Abb. 11: bei Kindern: die Häufigkeit der bei Kindern nimmt Zeit-verzögert zu der der Erwachsenen und regional damit übereinstimmend zu. Spezifische genetische Syndrome Seit vielen Jahren ist bekannt, dass bei Nagetieren durch eine Anzahl bestimmter genetischer Veränderungen (Mutationen) verursacht wird, die sich über das Genom verteilen. Die meisten dieser monogenetischen Mutationen haben sowohl eine Freßsucht (Hyperphagie) wie verminderten Energieverbrauch zur Folge, was eine physiologische Verbindung zwischen diesen beiden Parametern der Energiebalance vermuten läßt. Die Identifikation des -Gens (ob-gen)-mutation bei genetisch adipösen (ob/ob)-mäusen ist ein wichtiger Durchbruch in diesem Bereich. Die ob/ob Maus entwickelt eine schwere, Insulinresistenz und Freßsucht sowie einen effizienten Stoffwechsel (sie wird fett, selbst wenn sie die gleiche Anzahl an Kalorien ißt wie schlanke Geschwister). Das Produkt des ob-gens ist das Hormon Leptin, der Name kommt aus dem Griechischen leptos, was dünn bedeutet. Leptin wird von den Fettzellen ausgeschüttet und wirkt vornehmlich über den Hypothalamus. Der Produktionswert stellt einen Index für die Fett-Energiespeicher dar (s. Abb.12). Hohe Leptin-Werte vermindern die Nahrungsaufnahme und steigern den Energieverbrauch. Eine andere Maus-Gen-Mutante, die db/db-maus, die gegen Leptin resistent ist, hat eine Mutation des Leptin-Rezeptors und entwickelt ein ähnliches Syndrom. Das OB-Gen ist auch beim Menschen vorhanden und wird im Fettgewebe exprimiert. Verschiedene Familien mit krankhafter, früh-kindlicher, verursacht durch inaktivierende Mutationen von Leptin oder dem Leptin- Rezeptor, wurden beschrieben, und zeigen damit die biologische Relevanz von Leptin beim Menschen. Die bei diesen Personen beginnt kurz nach der Geburt, ist ausgeprägt und verbunden mit neuroendokrinen Abnormalitäten. Die auffallendste davon ist der Sexualhormonmangel (Hypogonadismus), der durch die Therapie mit Leptin normalisierbar ist. Eine zentrale Schilddrüsen-Unterfunktion (Hypothyreose) und Wachstumsverzögerung sind im Mausmodell vorhanden, aber das Vorkommen bei Menschen mit Leptin-Mangel ist weniger klar. Bis jetzt gibt es keine Hinweise, dass genetische Veränderungen (Mutationen oder Polymorphismen) von Leptin oder Leptinrezeptor-Genen eine wichtige Rolle bei den üblichen Formen der spielen. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 12 von 51

13 Abb. 12: das physiologische System reguliert von Leptin. Steigende oder fallende Leptin- Spiegel beeinflussen über den Hypothalamus den Appetit, den Energieverbrauch und die neuroendokrine Funktion und durch periphere Wirkungen auch das Immunsystem Mutationen verschiedener anderer Gene verursachen beim Menschen eine schwere (s. Tab. 1); jedes dieser Syndrome ist selten. Genetische Veränderungen (Mutationen) in dem Gen, das Proopiomelanocortin (POMC) kodiert, verursacht schwere durch die fehlende Synthese von -MSH, ein wichtiges Neuropeptid, das den Appetit im Stammhirn (Hypothalamus) hemmt. Das Fehlen von POMC verursacht auch eine Nebennierenunterfunktion wegen des fehlenden Hypophysenhormons ACTH (adrenocorticotropen Hormon), sowie eine blasse Haut und rotes Haar wegen des fehlenden -MSH. Proenzym Convertase 1 (PC-1) Mutationen werden auch als Ursache für die angesehen wegen der verhinderten Synthese von -MSH aus der Vorläufer- Substanz (Peptid POMC). -MSH bindet an den Typ 4 Melanocortin-Rezeptor (MC4R), ein wichtiger hypothalamischer Rezeptor, der den Appetit hemmt. Funktionsverlust-Veränderungen (heterozygote Mutationen) dieses Rezeptors sind für ca. 5% der schwerengenetischen verantwortlich. Diese fünf genetischen Defekte beschreiben die Steuerung, womit Leptin (durch Stimulation von POMC und Erhöhung von -MSH) die Nahrungsaufnahme vermindert und das G ewicht konstant hält (s. Abb.13). Tabelle 1: einige der seltenen, spezifisch genetischen Syndrome assoziiert mit zeigen die vielfältigen genetischen Möglichkeiten, die zu einer führen. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 13 von 51

14 Abb. 13: ein zentraler Weg, worüber Leptin den Appetit und das Körpergewicht reguliert. Leptin signalisiert über Proopiomelanocortin (POMC) Neurone in den Hypothalamus, um eine erhöhte Produktion von -Melanocyten-stimulierendem Hormon ( -MSH) zu induzieren, was das prozessierende Enzym PC-1 (proenzyme convertase 1) erfordert. -MSH wirkt als ein Agonist auf Melanocortin-4 Rezeptoren und hemmt den Appetit. Das Neuropeptid e AgRp (Agoutirelated peptide) wirkt als ein Antagonist auf diesen Rezeptor. Mutationen, die beim Menschen verursachen, sind durch die grünen Pfeile bezeichnet Zusätzlich zu diesen menschlichen -Genen zeigen Studien bei Nagetieren verschiedene andere Gen- Kandidaten für hypothalamische Vermittler der menschlichen oder Schlankheit. Das tub-gen kodiert ein hypothalamisches Peptid (kurzkettige Eiweißsubstanz) mit unbekannter Funktion, Mutationen dieses Gens verursachen eine spät einsetzende. Das fat-gen kodiert die Carboxypeptidase E, ein Peptidverarbeitendes Enzym, das gezielt einzelne kurzkettige, hormonell wirksame Teile aus dem Vorläufer-Peptid herstellt (prozessiert). Mutationen dieses Gens sollen die durch Unterbrechung der Produktion von einem oder mehreren zentralnervös wirksamen Substanzen (Neuropeptiden) verursachen. Agouti-related Peptid (AgRP) wird zusammen mit Neuropeptid Y (NPY) in Nervenbahnen von Hypothalamus-Kernen (Nucleus arcuatus) hergestellt. AgRP hemmt die -MSH Wirkung an MC4 Rezeptoren, die Überexpression von AgRP verursacht. Im Gegensatz dazu ist eine Maus schlank mit Mangel an Peptid Melanocyten-konzentrierendes Hormon (MCH), dessen Gabe die Nahrungsaufnahme fördert. Eine Anzahl von komplexen menschlichen Syndromen mit definierter Vererbung sind mit verbunden (s. Tab. 1). Obwohl spezifische Gene derzeit nicht definiert sind, wird deren Identifikation wahrscheinlich das Verständnis für die eher allgemeinen Formen der menschlichen erhöhen. Beim Prader-Willi Syndrom ist die mit Kleinwuchs verbunden, und mit mentaler Verzögerung, Sexualhormon-Mangel (Hypogonadismus), niedrigem Blutdruck (Hypotonie), kleinen Händen und Füssen, Fisch-artigem Mund und Freßsucht (Hyperphagie). Die meisten Patienten haben einen Chromosom 15 Verlust (Deletion). Die verminderte Expression des signaling-proteins Necdin könnte eine wichtige Ursache für die fehlerhafte hypothalamische neurale Entwicklung bei dieser Krankheit sein. So ist das Bardet-Biedl Syndrom (BBS) eine genetisch heterogene Krankheit, charakterisiert durch, mentale Verzögerung, Retinitis pigmentosa, Nieren- und Herz-Fehlbildungen, überzählige Finger (Polydactylie) und Sexualhormonmangel (Hypogonadismus). Cushing-Syndrom (Hyperkortisolismus, Nebennieren-Überfunktion) Obwohl adipöse Patienten meist eine Stamm-betonte haben, mit Hochdruck und pathologischem Zuckerstoffwechsel (Glukoseintoleranz), fehlen hier aber andere spezifische Befunde des Cushing-Syndroms (Stammfettsucht, Hautdehnungsstreifen =Striae, Hochdruck, Diabetes, Osteoporose, Muskelatrophie). Trotzdem ist eine Diagnose eines möglichen Cushing-Syndroms häufig erschwert. Denn die Cortisol-Produktion und Urin- Cortisol-Abbaustoffe (17OH-Steroide) können bei einfacher erhöht sein. Im Gegensatz zum Cushing- Syndrom sind aber die Cortisol-Spiegel im Blut oder Urin im Nüchternzustand und nach Stimulation (CRH, ACTH) normal. kann mit exzessiver lokaler Reaktivierung von Cortisol im Fett durch die 11 -Hydroxysteroid Dehydrogenase 1 verbunden sein, ein Enzym, das das inaktive Cortison zu aktivem Cortisol umbaut. Hier ergeben sich evtl. neue medikamentöse Therapie-Möglichkeiten. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 14 von 51

15 Schilddrüsen-Unterfunktion (Hypothyreose) Die Möglichkeit einer Hypothyreose sollte berücksichtigt werden, ist aber eher eine seltene Ursache für. Eine Hypothyreose kann leicht durch die Bestimmung des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) gesichert werden. Die Gewichtszunahme bei Hypothyreose ist größtenteils durch das Myxödem bedingt. Insulinom (vermehrte Insulinausschüttung aus der Bauchspeicheldrüse) Patienten mit Insulinom nehmen oft Gewicht zu als Folge von Überernährung um Unterzucker-Symptome zu vermeiden. Das erhöhte Substrat plus hohe Insulinspiegel fördern die Energiespeicherung als Fett. Dies kann bei einigen Individuen ausgeprägt, bei den meisten gering ausgeprägt sein. Kraniopharyngiome und andere Krankheiten mit Beteiligung des Hypothalamus Tumoren, Trauma, Entzündung oder hypothalamische Fehlfunktion der Systeme, die Sättigung, Hunger und Energieverbrauch kontrollieren, können unterschiedliche Schweregrade einer verursachen. Es ist eher ungewöhnlich, eine diskrete anatomische Ursache für diese Störungen zu finden. Eine geringe hypothalamische Fehlfunktion ist wahrscheinlich eine eher übliche Ursache für eine, als dass ein positiver Befund mit einer der gängigen bildgebenden Techniken dokumentiert werden kann. Wachstumshormon (hgh), das eine Fett-freisetzende Aktivität hat, ist bei vermindert und ist erhöht bei Gewichtsverlust. Trotz niedriger Wachstumshormonspiegel ist die Insulin-like growth factor (IGF) 1 (Somatomedin) Produktion normal. Das bestätigt, dass die hgh-unterdrückung eine kompensatorische Antwort auf angestiegene Nahrungszufuhr ist. Krankheitsursache (Pathogenese) der allgemeinen kann die Folge von erhöhter Energieaufnahme, vermindertem Energieverbrauch, oder einer Kombination von beidem sein. Deshalb sollte die Abklärung der Ursache einer die Bestimmung beider Parameter umfassen. Aber es ist nahezu unmöglich, eine direkte und genaue Bestimmung der Energieaufnahme bei freilebenden Individuen durchzuführen, und besonders untertreiben Adipöse häufig die Aufnahme. Bestimmungen des chronischen Energieverbrauchs sind erst kürzlich möglich geworden, durch Verwendung doppelt radioaktivmarkiertem Wasser oder Stoffwechsel-Zellen. Bei Personen mit stabilem Gewicht, Körperzusammensetzung und Energieaufnahme ist der Verbrauch berechenbar. Diese Techniken erlauben die Bestimmung der Energieaufnahme bei freilebenden Individuen. Das Ausmaß des Energieverbrauchs ist unterschiedlich bei bekannter, während der Perioden von Gewichtszunahme oder -Verlust, und im vor- oder nach-adipösen Zustand. Studien, die dieses Phänomen nicht berücksichtigen, sind nicht leicht zu interpretieren. Es gibt andauerndes Interesse am Konzept eines Körpergewicht- "Sollwerts". Diese Idee wird unterstützt durch physiologische Mechanismen, angeordnet um ein Sensing-System im Fettgewebe, das die Fettspeicher erfasst und einen Rezeptor oder "Adipostat", der sich in den hypothalamischen Zentren befindet. Wenn die Fettspeicher leer sind, ist das Adipostat-Signal niedrig, und der Hypothalamus antwortet auf stimulierenden Hunger und abnehmenden Energieverbrauch mit Energiespeicherung. Wenn im Gegensatz die Fettspeicher voll sind, ist das Signal verstärkt, und der Hypothalamus antwortet mit abnehmendem Hunger und zunehmendem Energieverbrauch. Die Entdeckung des ob-gens, und seinem Produkt Leptin, und des db-gens, dessen Produkt der Leptin-Rezeptor ist, unterstützt wichtige Elemente einer genetischen Basis für dieses physiologische Konzept (siehe oben, und s. Abb. 14). Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 15 von 51

16 Abb. 14: Die Klonierung des ob-gens und die Charakterisierung von Leptin haben gezeigt, dass der Körperfett-Gehalt unter homöostatischer Kontrolle ist. Die Daten zeigen, dass Leptin das afferente Signal bei der Feedback-Regulation der Fettmasse ist. Nature 404, , 2000 Was ist der Stand bzgl. Nahrungsaufnahme bei? (Essen Adipöse mehr als Dünne?) Diese Frage hat viele Diskussionen hervorgerufen, bedingt durch die methodischen Schwierigkeiten bei der Messung der Nahrungsaufnahme. Denn viele adipöse Personen glauben, dass sie kleine Mengen an Nahrung verzehren, und diese Behauptung wurde häufig durch die Ergebnisse der Fragebögen zur Nahrungsaufnahme unterstützt. Es hat sich aber gezeigt, dass mit den empfohlenen mehreren kleinen Mahlzeiten eher mehr gegessen wurde, als bewußt war. Heute ist es zusätzlich bewiesen, dass der mittlere Energieverbrauch ansteigt, wenn die Individuen dicker werden, hauptsächlich bedingt durch die Tatsache, dass die metabolisch aktive Muskelmasse ansteigt mit der. Nach den thermodynamischen Gesetzen und wegen nicht mehr wirksamen Regulation der Körperzusammensetzung müssen adipöse Personen deshalb mehr essen als eine durchschnittlich dünne Person, um das angestiegene Gewicht zu halten. Es kann aber auch sein, dass ein Teil der Individuen, die für prädisponiert sind, die Fähigkeit haben, dick zu werden, ohne einen absoluten Anstieg des Kalorienverbrauchs. Was ist der Stand bzgl. des Energieverbrauchs bei? Der mittlere tägliche Energieverbrauch ist höher bei adipösen als bei dünnen Personen, wenn er bei stabilem Gewicht gemessen wird. Aber der Energieverbrauch fällt, wenn das Gewicht abnimmt, bedingt durch eine Abnahme der fettfreien (lean-body) Masse und der verminderten Aktivität des sympathischen Nervensystems. Wenn das Gewicht reduziert ist bis nahe zum Normalgewicht und für eine Weile stabil bleibt, zeigen (einige) adipöse Individuen einen niedrigeren Energieverbrauch als (einige) dünne Individuen. Es gibt also eine Tendenz für diejenigen, die als Kinder adipös werden, oder für Kinder, die einen niedrigeren Ruhe-Energieverbrauch haben, als diejenigen, die dünn bleiben. Die physiologische Basis für variable Raten an Energieverbrauch (bei einem bestimmten Körpergewicht und Grad an Energieaufnahme) ist grundsätzlich unbekannt. Eine Mutation des menschlichen 3-adrenergen Rezeptors kann verbunden sein mit erhöhtem Risiko für und/oder Insulinresistenz bei bestimmten (aber nicht allen) Bevölkerungen. Ähnliche Substanzen (Homologa) des BAT- (braunes Fettgewebe) uncoupling-proteins (sog. UCP-2 und UCP-3), wurden bei Nagern wie bei Menschen gefunden. UCP-2 wird weit verbreitet gebildet, wohingegen UCP-3 hauptsächlich im Skelettmuskel gebildet wird. Diese Proteine können bei der gestörten Energiebalance eine wichtige Rolle spielen. Eine Komponente des Wärmehaushalts (Thermogenese, s. Abb. 15), die sogenannte nonexercise activity thermogenesis (NEAT), wurde mit verbunden. Es ist die Thermogenese, die körperliche Aktivitäten begleitet, anders als gelegentliche Bewegung, wie die Aktivitäten des täglichen Lebens, wie Herumlaufen, spontane Muskelkontraktionen und Körperhaltung. NEAT beansprucht etwa 2/3 des angestiegenen täglichen Energieverbrauchs, Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 16 von 51

17 induziert durch Überernährung. Die große Variation der Fettspeicherung bei überernährten Individuen ist vorbedingt durch den Grad an NEAT-Stimulation. Die molekulare Basis für NEAT und seine Regulation ist allerdings nicht bekannt. Abb. 15: die Energiebalance setzt sich zusammen aus der Energieaufnahme (Nahrung) und dem Energieverbrauch, der wiederum sich hauptsächlich aufbaut aus dem Ruheumsatz (70%), der Wärmeproduktion (15%) und dem bewegungs-abhängigen Verbrauch (15%), d.h. der beeinflussbare Teil durch Bewegung ist mit 15% eher gering. Leptin bei typischer Der größte Teil der adipösen Personen hat erhöhte Leptin-Spiegel, zeigt aber keine Mutationen von Leptin oder seinem Rezeptor. Sie haben anscheinend eine Form einer funktionellen "Leptin-Resistenz", d.h. Leptin ist erhöht, aber die Wirkung auf die Körperzusammensetzung funktioniert nicht mehr. Daten, die vermuten lassen, dass einige Individuen weniger Leptin pro Fettmasse produzieren als andere oder die eine Form eines relativen Leptin- Mangels haben, der für prädisponiert, sind derzeit widersprüchlich. Der Mechanismus für die Leptin- Resistenz und ob diese durch einen Anstieg der Leptin Spiegel überwunden werden kann, ist noch nicht bekannt. Einige Daten lassen vermuten, dass Leptin die Bluthirnschranke nicht wirksam durchdringen kann, wenn die Spiegel steigen. Es ist auch durch Studien an Tieren deutlich geworden, dass Leptin-Signaling Inhibitoren, wie SOCS3 und PTP1b, d.h. die Wirkungsübertragung von Leptin ist gehemmt, bei dem Leptin-resistenten Zustand beteiligt sind. Pathologische Konsequenzen der hat schwere Folgen für die Gesundheit. ist verbunden mit einem Anstieg an Sterblichkeit (Mortalität), mit einem um % erhöhten Risiko an Sterblichkeit (Mortalität) aller Ursachen verglichen mit normal-gewichtigen Personen, meist durch Herz-Kreislauf bedingte Ursachen. und Übergewicht sind zusammen die zweite führende Ursache für vermeidbaren Tod in den USA, mit 300,000 Todesfällen pro Jahr (s. Abb. 17). Die Sterblichkeitsraten steigen, wenn ansteigt, besonders wenn mit vermehrtem Bauch- (intraabdominellem) Fett verbunden ist (siehe oben). Die Lebenserwartung eines gering adipösen Individuums kann um 2 5 Jahre, und die eines 20- bis 30-Jahre alten Mannes mit einem BMI> 45 um 13 Jahre verkürzt sein (s. Abb. 16). Es ist aber auch deutlich, dass das Ausmaß, wodurch bestimmte Organsysteme durch beeinträchtigt sind, durch die Empfänglichkeit von Genen beeinflusst wird, die in der Bevölkerung unterschiedlich sind. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 17 von 51

18 Verlust an Lebensjahren durch Verlust an Jahren Alter in Jahren Männer Frauen Fontaine, 2007 BMI Abb. 16: Verlust an Lebensjahren (linke Skala) für Frauen und Männer unterschiedlicher Altersgruppen (gestaffelte Balken in Blautönen) durch für Männer und Frauen unterschiedlicher Gewichtsgruppen (BMI, basale Skala). Je größer der BMI und jüngeres Alter desto größer ist das Risiko für Verlust an Lebensjahren. Volkskrankheiten: prozentuale Steigerung von heute bis 2030/50 +22% +22% +23% +26% +31% +40% +31% +43% Diabetes mellitus Osteoporose Darmkrebs* Glaukom +75% +88% +113% +149% +42% +42% +53% +68% Herzinfarkt* Femurfraktur Demenz* Pneumonie** Bis 2030 Bis 2050 *jhrl. Neuerkrankungen, **ambulant erworben Quelle: Fritz Beske Institut 2009 Abb. 17: prozentuale Zunahme von Volkskrankheiten von heute bis 2030 (%, schwarz) bzw (%, rot). Insulin-Resistenz und Typ 2 Diabetes Mellitus Erhöhte Insulinspiegel (Hyperinsulinämie) und verminderte Insulinwirkung (Insulinresistenz) sind bedeutsame Befunde bei, ansteigend mit Gewichtszunahme und abfallend mit Gewichtsabnahme. Die Insulinresistenz ist stärker mit Bauchfett (intraabdominellem Fett) als Fett an anderen Stellen verbunden (s. Abb.18). Die genetischen Verbindungen zwischen und verminderter Insulinwirkung in Organen wie Fett, Muskel und Leber werden seit vielen Jahren gesucht. Die wichtigsten Faktoren in der Forschung sind: Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 18 von 51

19 1) Insulin selbst, wegen Auslösung der Rezeptor-Runterregulation (Downregulation); 2) freie Fettsäuren, die erhöht sind und die Insulin Wirkung beeinträchtigen können; 3) intrazelluläre Fettanhäufung; und 4) verschiedene Peptide sog. Adipokine, produziert von den Fettzellen (Adipocyten). Die Zytokine TNF- und IL-6, RBP4, und die "Adipokine" Adiponectin und Resistin, die alle von den Fettzellen produziert werden, zeigen eine veränderte Bildung in adipösen Fettzellen (Adipocyten), und können die Insulin- Wirkung verändern. Trotz nahezu allgemein verminderter Insulinwirkung ( Insulinresistenz) entwickeln die meisten adipösen Personen keinen Diabetes, vermutlich weil der Beginn des Diabetes eine Interaktion zwischen der -verursachten Insulinresistenz und anderen Faktoren bewirkt, die für Diabetes prädisponieren, wie eine verminderte Insulinsekretion. Allerdings gilt das nicht für adipöse Personen mit positiver Familienanamnese (hier besteht ein 30-60% erhöhtes Diabetesrisiko) oder für Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes (hier besteht ein 30-60% erhöhtes Risiko selbst einen Typ2 Diabetes zu bekommen oder 30% Risiko für das Kind, später Diabetes zu bekommen). ist aber ein Hauptrisikofaktor für Diabetes, und etwa 80% der Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus sind adipös. Gewichtsverlust und Bewegung, selbst bei geringem Ausmaß, sind mit erhöhter Insulinempfindlichkeit (Insulinsensitivität) verbunden und verbessern immer den Blutzucker bei Diabetes. und metabolisches Syndrom Prä-Diabetes nü BZ >100< Mio. Metabolisches Syndrom Mindestens 3 der folgenden: Bauchumfang >102(M), >88cm (F) Trigylzeride >150 mg/dl HDL <40 (M), <50 mg/dl(f) Blutdruck >130/80 mmhg nüchtern BZ >100 mg% Diabetes nü BZ > Mio. Der Phänotyp der Überlebens- Gene in einer Umgebung des Überflusses Abb. 18:, Hochdruck und Diabetes als Teile des metabolischen Syndroms BMI >30 39 Mio. Prävalenzdaten stammmen von erwachsener US-Bevölkerung 2000 Census (198 Mio) Prevalence of the metabolic syndrome among US adults JAMA 2002, 287, 10 Thr continuing epidemic of obesity and diabetes in the US, JAMA 2001, 296, 10 Fortpflanzungsstörungen bei Mann und Frau ist mit Störungen der Fortpflanzung (Reproduktion) verbunden. Männlicher Sexualhormonmangel (Hypogonadismus) ist häufig mit vermehrter Fettansammlung und häufig mit einer eher weiblichen Fettverteilungsform verbunden. Bei Männern >160% idealem Körpergewicht sind Testosteron und Sexualhormon bindendes Globulin (SHBG) oft vermindert, und die Östrogen Spiegel (entstanden durch die Umformung von Testosteron und der männlich wirksamen Nebennieren-Hormone =Androgene im Fettgewebe) erhöht. Eine Gynäkomastie (Brustvergrößerung) kann deshalb vorhanden sein. Aber die Maskulinisierung, Libido, Potenz und Samenbildung sind bei den meisten Männern erhalten. Auch das sogenannte freie oder nicht an SHBG gebundene, damit biologisch wirksame Testosteron kann bei krankhaft adipösen Männern mit Gewicht >200% des idealen Gewichts vermindert sein. ist bei Frauen häufig verbunden mit Zyklusstörungen, besonders bei Frauen mit im Oberkörper- oder Bauchbereich. Häufige Befunde sind eine erhöhte Androgen-Produktion, vermindertes SHBG und erhöhter peripherer Umbau von Östrogen zu Androgenen. Adipöse Frauen mit seltener Blutung (Oligomenorrhoe) haben häufig ein sog. polyzystisches Ovar-Syndrom (PCOS), verbunden mit vielen kleinen Zysten an den Eierstöcken, fehlendem Eisprung (Anovulation), Akne und vermehrter, teils vermännlichender Behaarung (Hirsutismus) wegen vermehrten männlichen Hormonen aus dem Eierstock (ovarielle Hyperandrogenämie) oder aus den Nebennieren (adrenale Hyperandrogenämie). 40% dieser Frauen mit PCOS sind adipös. Die meisten Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 19 von 51

20 nicht adipösen Frauen mit PCOS sind aber auch Insulin-resistent, was bestätigt, daß verminderte Insulinwirkung (Insulinresistenz), erhöhte Insulinspiegel (Hyperinsulinämie) oder die Kombination von beidem ursächlich oder anteilig zu der ovariellen Pathophysiologie des PCOS beitragen, bei adipösen wie dünnen Individuen. Bei adipösen Frauen mit PCOS führt Gewichtsabnahme oder Behandlung mit Insulin-Empfindlichkeit verstärkenden (- sensitizing) Medikamenten (Metformin, Glitazone) häufig zu normaler Menstruation, Gewichtsabnahme und Rückgang der vermehrten Behaarung oder Schwangerschaft bei früher unerfülltem Kinderwunsch. Der erhöhte Umbau von Androgenen (z.b. Androstendion) zu Östrogen, der zu einem größeren Anteil bei Frauen mit im unteren Körperbereich vorkommt, kann zu dem erhöhten Auftreten von Uteruskrebs bei postmenopausalen Frauen mit führen. (s. Abb. 19) Klinische Komplikationen der Lungenkrankheiten Abnormale Funktion Obstruktive Schlafapnoe Hypoventilationssyndrom Nicht-alkoholische Fettleber Steatose-Hepatitis Zirrhose Gallenblasen-Krankheit Gynäkologische Abnormalitäten Menstruationsstörungen Infertilität PCO-Syndrom Osteoarthritis Haut Gicht Idiopathische intrakranielle Hypertonie Schlaganfall Katarakt Koronare Herzkrankheit Diabetes Dyslipidämie Hypertonie Schwere Pankreatitis Krebs Brust, Uterus, Cervix, Colon, Ösophagus, Pankreas Niere, Prostata Phlebitis Venöser Stau Abb. 19: klinische Komplikationen der, betreffen alle Organsysteme mit schweren, teils tödlichen Folgen. Kardiovaskuläre Krankheiten Die Untersuchung (Framingham-Studie) des Zusammenhangs von, erhöhten Fettwerten und Herzkreislaufrisiken ergab, dass ein unabhängiger Risikofaktor für die 26-Jahre Wahrscheinlichkeit für Auftreten von Herzkreislauf-Krankheiten bei Männern und Frauen war (inclusive koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und Herzinsuffizienz). Das Bauch-/Hüftumfang Verhältnis kann der beste Prädiktor für diese Risiken sein. Wenn die zusätzlichen Effekte von Hochdruck und pathologischem Zuckerstoffwechsel (Glucose- Intoleranz) verbunden mit eingeschlossen werden, sind die negativen Auswirkungen der noch mehr ersichtlich (s. Abb.19, 20). Der Effekt der auf kardiovaskuläre Sterblichkeit bei Frauen kann bereits bei einem BMI von 25 gesehen werden., besonders Bauchfettsucht, ist verbunden mit einem Arterioskleroseverursachenden (atherogenen) Fettprofil, mit erhöhtem low-density Lipoprotein (LDL) Cholesterin, very low Density Lipoprotein (VLDL) und Triglyceriden; und mit vermindertem high-density Lipoprotein Cholesterin (HDL) und verminderten Spiegeln des Gefäß-schützenden Adipokins - Adiponectin. ist meistens mit Hochdruck verbunden. Die Blutdruckmessung beim Adipösen erfordert die Benutzung größerer Manschetten, um Fehlmessungen zu vermeiden. Der -bedingte Hochdruck ist verbunden mit erhöhtem Gefäßwiderstand und Herzleistung, erhöhter Aktivität (Tonus) des sympathischen Nervensystems, erhöhter Salz-Empfindlichkeit, und Insulin-vermittelter verminderter Salzausscheidung. Diese ist häufig für schon eine geringe Gewichtsabnahme empfindlich. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 20 von 51

21 Abb. 20: Ein ansteigender Body- Mass Index (BMI kg/m2), bereits im Normalbereich des BMI (21 bis 24.9), ist verbunden mit einem erhöhten Risiko für Typ 2 Diabetes, Hochdruck, koronarer Herzkrankheit und Gallensteinen. Die Abbildung A zeigt Daten für Frauen der Nurses' Health Study, 30 bis 55 Jahre alt, die bis zu 18 Jahre beobachtet wurden. Die Abbildung B zeigt Daten für Männer der Health Professionals Follow-up Study, 40 bis 65 Jahre alt, die bis zu 10 Jahre beobachtet wurden. Willett, WC, Dietz, WH, Colditz, GA. Guidelines for healthy weight. N Engl J Med 1999; 341:427. Lungenkrankheiten kann mit einigen Lungenkrankheiten verbunden sein. Diese sind eine verminderte Thoraxbeweglichkeit, erhöhter Atmungsaufwand, vermehrte Atemzüge pro Minute wegen erhöhter Stoffwechsel- Rate und verminderter Lungenfunktion (funktionelle Residualkapazität und exspiratorisches Reservevolumen). Schwere kann mit Schlafstörungen, Schnarchen und Atemstillständen (obstruktive Schlafapnoe und "-Hypoventilationssyndrom") verbunden sein, mit abgeschwächter Reaktion der Atemfunktion, d.h. schädlichem Sauerstoffmangel und Anstieg von Kohlendioxid (hypoxische und hyperkapnische ventilatorische Antwort). Schlafapnoe kann zu asthmatisch eingeschränkter Lungenfunktion (obstruktiv am häufigsten), zentral, oder gemischt sein und ist verbunden mit Hochdruck. Hauptrisiko sind Herzrhythmusstörungen und Herzstillstand bedingt durch Sauerstoffmangel. Gewichtsverlust (10 20 kg) kann eine substantielle Verbesserung bringen, wie auch ein deutlicher Gewichtsverlust nach Magen-Bypass oder bariatrischer Magen-Darm-Chirurgie. Eine Beatmungstechnik mit kontinuierlich positivem Atemwegs-Druck (CPAP) wurde mit einigem Erfolg eingesetzt. Gallensteine ist verbunden mit verstärkter Gallensekretion von Cholesterin, Überkonzentration von Galle und einer höheren Häufigkeit von Gallensteinen, besonders Cholesterin-Gallensteine (s. Abb. 9). Eine Person 50% über dem Idealgewicht hat eine ca. 6fach erhöhte Häufigkeit an klinisch symptomatischen Gallensteinen mit Gallenkoliken und/oder Gallenblasenentzündung. Paradoxerweise erhöht Fasten die Übersättigung der Galle durch Abnahme der Fett (Phospholipid)-Komponente. Die Fasten-verursachten Gallensteine (Cholecystitis) sind eine Komplikation extremer Diäten. Krebs bei Männern ist verbunden mit höherer Sterblichkeit durch Krebs, einschließlich Karzinomen der Speiseröhre (Ösophagus), des Dickdarms (Kolon), des Enddarms (Rectum), der Bauchspeicheldrüse (Pankreas), der Leber und Prostata. bei Frauen ist verbunden mit höherer Sterblichkeit durch Krebs der Gallenblase, Gallenwege, Mamma, Gebärmutter-Schleimhaut (Endometrium), -Hals (Cervix) und Eierstöcke (Ovarien). Letztere können verursacht sein durch erhöhte Umbauraten von Androgenen (Androstendion) zu Östron im Fettgewebe bei adipösen Personen. Es wurde kürzlich vermutet, dass für 14% an Krebstoten bei Männern und 20% bei Frauen in den USA verantwortlich ist. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 21 von 51

22 Knochen-, Gelenk- und Hautkrankheiten ist verbunden mit einem erhöhten Risiko für Gelenkentzündungen (Osteoarthritis), zweifellos bedingt durch die Belastung mit zusätzlichem Gewicht und Gelenk-Fehlbelastung. Die Häufigkeit der Gicht kann ebenso erhöht sein. Unter den Hautproblemen verbunden mit ist häufig eine bräunliche Hautverfärbung (Acanthosis nigricans), manifestiert durch vermehrte Pigmentierung und Verdickung der Hautfalten im Nacken, Ellbogen, und Zwischenfinger-Bereichen. Die Acanthosis spiegelt den Schweregrad der zu Grunde liegenden verminderten Insulinempfindlichkeit (Insulinresistenz) wider und geht mit Gewichtsabnahme zurück. Die Verletzlichkeit der Haut kann erhöht sein, besonders in den Hautfalten, und erhöht das Risiko für Pilz- und Bakterieninfektionen. Auch eine venöse Stauung und Ausbildung von Krampfadern sowie Venen Entzündung oder Verstopfung (Thrombose) ist erhöht bei. Untersuchung (Diagnostik) der Befragung (Eigen-, Familien- und Psychosozial-Anamnese, Lebensstil) Für alle weiteren Maßnahmen ist eine genaue Befragung von wichtiger Bedeutung, denn der Beginn, Verlauf und das Ausmaß von Gewichtsänderungen, die familiäre Belastung und persönliche oder berufliche Veränderungen haben alle einen entscheidenden Einfluss (s. Tab. 2). Starke Gewichtsschwankungen wie bei Bulimie oder Anorexie dürfen nicht übersehen werden. Daneben spielen bei Frauen die pubertäre Entwicklung, Schwangerschaften oder Zyklusstörungen eine wichtige Rolle. Störungen der Sexualhormone haben eine starke Wirkung auf die Gewichtsentwicklung, beim Mann wie bei der Frau. Entscheidend ist weiter die Ernährungs- und Bewegungs- Befragung. Neben der Kalorienmenge ist die Zahl und Zeitpunkt der Mahlzeiten, die Zusammensetzung aus Fetten, Eiweiß und Kohlenhydraten wichtig. Speziell die zusätzlichen Mahlzeiten oder Vorliebe für Süßigkeiten müssen genau erfragt werden (Ernährungs-Protokoll). Die tägliche Bewegung und das Ausmaß an sportlicher Ertüchtigung sind bzgl. des Kalorienverbrauchs im Vergleich zur Zufuhr ein häufig positiver Grund. Bewegungsbehinderungen oder allgemeine Erkrankungen mit verminderter Belastbarkeit (Herz-, Lungen-, Nerven-, Blut- und Gelenk- Erkrankungen) müssen genau erfragt werden. Eine der wichtigsten Ursachen von Gewichtszunahme ist die Einnahme von Medikamenten, insbesondere von Psychopharmaka, Hormonen (Kortison, Sexualhormone, Insulin) und Schlaf- oder Beruhigungsmitteln. Psychische und berufliche Belastungen sind ein häufiger Grund für Gewichtsveränderungen. Hauptpunkte der Anamnese eines übergewichtigen Patienten Medizinische Vorgeschichte, Risikofaktoren und bekannte Komplikationen durch Nachfrage zu Schnarchen und Schläfrigkeit tagsüber Körpergewicht Vorgeschichte (Kernfragen für Gewichtszunahme: Pubertät, Beruf, Heirat, Schwangerschaften, Alter bei Menopause, Unfälle mit Perioden von Bewegungseinschränkung etc.) Vorgeschichte früherer Behandlungen wegen (mit Erfolg und Mißerfolg) Familiengeschichte bzgl. Adipostas, damit verbundene Krankheiten und Risikofaktoren (wie Typ 2 Diabetes, Hochdruck, frühzeitige koronare Herzkrankheit und Gallensteine) Ernährungsanamnese bzgl. Eßverhalten, Alkoholgebrauch Körperliche Aktivität und Lebensstil Relevante Sozialanamnese und Zigarettenrauchen Medikamenten-Anamnese: Medikamente verbunden mit Gewichtszunahme wie Phenothiazine, Trizyklische Antidepressiva, Antiepileptika, Lithium, anabole und Glucocorticoid-Steroide Bei Frauen Blutungsanamnese (unregelmäßige Blutungen mit polyzystischem Ovarsyndrom) Tab: 2: wichtige Fragen nach den Ursachen von Übergewicht Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 22 von 51

23 Körperliche Untersuchung (BU, Größe, Gewicht, BMI, Fettverteilung etc.) Die körperliche Untersuchung sollte neben Gewicht, Größe und Blutdruck unbedingt den Bauchumfang messen, der neben dem BMI die höchste Aussagekraft für kardiovaskuläres Risiko hat. Wegen der Schilddrüse sollte der Hals getastet, Herz und Lunge abgehört und der Bauch abgetastet werden. Neben der Fettverteilung (allgemeine, Stamm- oder Bauch-Fettsucht, Dehnungsstreifen = Striae) sollte die Körper- und Genitalbehaarung sowie die sekundären Geschlechtsmerkmale untersucht werden, um Zeichen eines Sexualhormonmangels auszuschließen. Typische Hautveränderungen wie Xanthome (gelbliche Fettablagerungen an Oberlidern, Dehnungsseiten der Gelenke), Fettgeschwulste (Lipome) und ein Fettring in der Pupille (Arcus lipoides) würden auf Störungen des Fettstoffwechsels hinweisen. Augenhintergrundveränderungen wären mit Hochdruck oder Diabetes begründet (s. Tab. 3). Checkliste für die Untersuchung eines adipösen Patienten Untersuchung Größe, Gewicht (BMI), Bauchumfang Halsumfang Blutdruck Irgendein Hinweis für Herzklappen Erkrankung Irgendein Hinweis für Lungen-Hochdruck, Cor pulmonale oder Herzinsuffizienz Befunde bei erhöhten Fettwerten (Hyperlipidämie) Zeichen einer Schilddrüsen-Erkrankung Augenbefunde bei Diabetes oder chronischem Hochdruck Laboruntersuchungen Nüchtern Blutzucker Nüchtern Fettwerte Urin-Test auf Zucker und Eiweiß Freies Thyroxin und TSH Tab. 3: körperliche und Labor- Untersuchungen beim übergewichtigen Patienten Laboruntersuchungen Im Allgemeinen sind die Laboruntersuchungen ausreichend durch das Allgemeinlabor abgedeckt Allgemeinlabor Neben dem Blutbild (rote, weisse Blutkörperchen, Plättchen) sind die BZ- und evtl. HbA1c-Werte (bei familiärer Belastung, BZ-Grenzwerten), die Leber- (GGT) und Nierenwerte (Kreatinin), Harnsäure und Blutfettwerte (Cholesterin, HDL, LDL und Triglyzeride) erforderlich. Der basale SD-Werte TSH gehört mit zum Basislabor. Ebenso wäre ein Urin-Status auf Eiweiß, Zucker und Zellen notwendig. Zusammenstellung notwendiger Untersuchungen: Körpergröße und gewicht, Taillenumfang, Blutdruck, Bioimpedanzanalyse Klinische Untersuchung Nüchternblutzucker, oraler Glukosetoleranztest (s. DDG-LeitLinie) Gesamt-, HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyzeride Harnsäure Kreatinin, Elektrolyte Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 23 von 51

24 TSH, evtl. andere endokrinologische Parameter (z.b. Dexamethason-Hemmtest zum Ausschluss eines Cushing-Syndroms) Mikroalbuminurie bzw. Albumin/Kreatinin-Ratio im Urin EKG, Ergometrie, Herzecho, 24-h-Blutdruck-Messung, Schlafapnoe-Screening Oberbauchsonographie, Doppler-Sonographie außerhalb von Studien ist es gegenwärtig nicht indiziert, Leptin, Ghrelin, Adiponektin etc. zu messen Fakultative Untersuchungen, sie dienen dazu, Komorbiditäten zu erfassen und Kontraindikationen für Therapiemaßnahmen zu erkennen. Bei begründetem Verdacht auf eine syndromale (z.b. Prader-Willi-Syndrom) oder andere monogenetische Form (z.b. MC 4-Rezeptor-Gendefekt) der kann eine molekulargenetische Diagnostik sinnvoll sein, sofern sie nicht bereits im Kindes- oder Jugendalter erfolgt ist (AGA, 2002). Hierzu sollte mit einem spezialisierten Zentrum Kontakt aufgenommen werden. Hormonlabor Die Abklärung der Schilddrüsenfunktion wäre mit der Bestimmung von TSH, sowie die nüchtern Cortisolwerte zum Ausschluß einer Nebennieren-Überfunktion (Hyperkortisolismus) ausreichend. Die Bestimmung der Sexualhormone wäre nur bei V.a. einen Hormonmangel indiziert oder bei Frauen mit Zyklusstörungen oder Zeichen vermehrter männlicher Hormone (vermehrte Behaarung, Vermännlichung etc.). Speziallabor Diese Untersuchungen sind speziellen Fragestellungen vorbehalten und nur geeignet, im Einzelfall Fragen bzgl. erhöhter Risiken zu beantworten wie Familiäre Fettstoffwechselstörung mit erhöhtem Arteriosklerose-Risiko (Lipoprotein a, Apo-Lipoprotein A/B) Hyperhomocysteinämie Sogenannte Bio-Marker, wie Proinsulin, Adiponectin, Resistin etc. sind zwar in der Forschung wichtig, haben aber noch keine gesicherte Aussage in der praktischen Diagnostik. Untersuchungstechniken (Diagnostik) Ultraschall-Untersuchungen der Blutgefäße (Duplex-, Doppler-Sonografie) auf Wandveränderungen (Innenwanddicke=Intima-Media Dicke, Kalkschollen, Verengungen), Ultraschall-Untersuchungen der Organe (Leber, Nieren, Schilddrüse, Herz) Messung der Körperzusammensetzung (Body Composition bzgl. Fett- und Muskelanteil) durch Dualionenabsorptiometrie (DXA), Körperwiderstandsmessung (BIA), Computertomografie (CT) Lungenfunktions-Messung zum Ausschluß einer Einschränkung (Asthma, Emphysem, Schlaf-Apnoe) Herzkreislauf-Untersuchungen (EKG, BEKG, Langzeit-EKG/RR, UKG, Stress-Echokardiografie) zum Nachweis einer normalen Herzpump- und Klappenfunktion, zum Ausschluß einer Herzkranzgefäß-Erkrankung oder Rhythmusstörungen oder Hypertonie Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 24 von 51

25 Therapie der Tab. 4: Anleitung zur Auswahl der Therapieform je nach BMI und Begleitkrankheiten Lebensstiländerung Auch wenn die Studien zur Lebensstiländerung nur teilweise auf einer stabilen Nachweis-Basis beruhen, unterstützen viele Politiker die Einführung sozialer Interventionen, um Personen zu motivieren, -fördernde Umgebungsbedingungen und Verhaltensstörungen zu ändern. Solche Bemühungen sind zwar wichtig, scheinen aber nicht ausreichend umsetzbar, wenn man gegen die -Epidemie etwas ausrichten will. Diät und körperliche Ertüchtigung bleiben die Hauptpunkte der medizinischen Behandlung der und sollten mit allen anderen Therapie-Zusätzen verbunden werden. Eine andauernde kalorische Einschränkung (1500 kcal/d für Frauen und 1800 für Männer), unabhängig von der diätetischen Nahrungsmittel-Zusammensetzung oder Diätformen hat ganz ähnliche Effekte auf Gewichtsabnahme, im Bereich von 3 5 kg über 2 Jahre. Eine zusätzliche körperliche Ertüchtigung erleichtert Gewichtsverlust durch erhöhten Energieverbrauch und basale Stoffwechselrate durch eine erhöhte Muskelmasse. Leider führen Lebensstil-Änderungen allein selten zu langzeitiger Gewichtsabnahme, denn die Mehrzahl der diätetisch eingestellten Patienten nimmt innerhalb von 3 5 Jahren wieder auf das Ausgangsgewicht zu. Dies gilt auch für Teilnehmer an Gewichtsabnahme-Studien, denen eine Schulung und intensive Unterstützung angeboten wurde, um eine erneute Gewichtszunahme zu vermeiden. Dies unterstützt die Vorstellung, dass Appetit zwar bewusst kurzzeitig vermindert werden kann, aber langfristig überlagert wird durch einen biologisch bestimmten 'Sollwert'. Diätetische Therapie der (Leitlinien Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Deutsche Gesellschaft 2007) Ernährungstherapie (Stufe 1-4) Die Ernährungstherapie umfasst verschiedene Stufen bzw. Strategien. Der Einstieg in die Ernährungstherapie ist auf jeder Stufe möglich und erfolgt nach Abschätzung des individuellen Risikoprofils sowie Berücksichtigung der individuellen Gegebenheiten. Das gesamte Umfeld sollte in die Ernährungsumstellung einbezogen werden, um die Kurz- und Langzeitcompliance zu verbessern (Cousins et al., 1992 EK Ib). Der Patient muss über die Prinzipien der Ernährungsumstellung gut informiert werden (SIGN 1996; WHO 2000 EK IV). Das erwünschte Energiedefizit kann über folgende Stufen erreicht werden: Stufe 1: Alleinige Reduktion des Fettverzehrs Das tägliche Energiedefizit sollte ca. 500 kcal betragen. Die Fettaufnahme wird auf ca. 60 Gramm pro Tag verringert bei nicht begrenztem Verzehr von Kohlenhydraten. Damit ist eine Gewichtssenkung von durchschnittlich 3,2-4,3 kg in einem Zeitraum von 6 Monaten möglich. Der Gewichtsverlust ist umso größer, je höher das Ausgangs- Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 25 von 51

26 gewicht und der vorherige Fettverzehr sind (Astrup et al., 2000 EK Ia; Popitt et al., 2002 EK Ib). Dieses Konzept ist außerdem geeignet, um nach einer Phase der Gewichtssenkung eine langfristige Stabilisierung des Körpergewichts zu erreichen (Toubro et al., 1997 EK Ib) Stufe 2: Mäßig energiereduzierte Mischkost Es wird ein Energiedefizit von kcal pro Tag angestrebt. Neben einer Fettbegrenzung wird auch der Verzehr von Kohlenhydraten und Eiweiß reduziert. Durch gesteigerten Verzehr von pflanzlichen Produkten wird eine Senkung der Energiedichte bei Erhalt der Sättigung erreicht. Damit gelingt eine Gewichtsreduktion von im Mittel 5,1 kg in einem Zeitraum von 12 Monaten (Hauner et al., 2004 EK Ib). Diese Ernährungsform ist weitgehend nebenwirkungsfrei und auch langfristig wirksam. Sie gilt weiterhin als Standardtherapie der (Anderson et al., 2001 EK Ia). Zur Berechnung des Ruheenergieverbrauchs (GU=Grundumsatz) kann folgende Formel verwendet werden (Müller et al., 2004): Bei einem BMI >25 bis <30 errechnet sich der GU wie folgt: GU (MJ/d) = 0,045 x Körpergewicht (kg) + 1,006 x Geschlecht 0,015 x Alter (J) + 3,407 Bei einem BMI 30 errechnet sich der GU wie folgt: GU (MJ/d) = 0,05 x Körpergewicht (kg) + 1,103 x Geschlecht 0,016 x Alter (J) + 2,924 Geschlecht: weiblich = 0; männlich = 1 Zur Umrechnung von kj auf kcal mit dem Faktor 0,239 multiplizieren. Stufe 3: Mahlzeitenersatz mit Formulaprodukten Formulaprodukte können im Rahmen einer Mahlzeitenersatzstrategie flexibel eingesetzt werden. Dabei werden 1-2 Hauptmahlzeiten pro Tag durch Formulaprodukte (Eiweißgetränk, Riegel etc., ca. 200 kcal pro Mahlzeit) ersetzt. Bei einer täglichen Energiezufuhr von kcal ist nach 3 Monaten ein Gewichtsverlust von durchschnittlich 6,5 kg zu erwarten (Heymsfield et al., 2003 EK Ia; Noakes et al., 2004 EK Ib). In einer Langzeitstudie von Ditschuneit et al. war nach 27 Monaten ein durchschnittlicher Gewichtsverlust von 10,4 kg möglich (Ditschuneit et al., 1999 EK Ib). Auch übergewichtige Patienten mit Typ 2 Diabetes profitieren von diesem Konzept (Williams et al., 1998 EK Ib; Ash et al., 2003 EK Ib). Stufe 4: Formuladiät Formuladiäten mit einer Gesamtenergiemenge von 800 bis 1200 kcal/tag ermöglichen einen Gewichtsverlust von 0,5-2 kg/woche (NIH, 1998 EK IV) über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen. Sehr niedrig kalorische Kostformen (<800 kcal/d) kommen nur bei Personen mit BMI 30 kg/m2 in Frage, die aus medizinischen Gründen kurzfristig Gewicht abnehmen sollen. Eine Formuladiät sollte stets von Bewegungssteigerung begleitet sein. Spätestens nach 12 Wochen sollte eine Umstellung auf eine mäßig hypokalorische Mischkost zur Gewichtserhaltung erfolgen. Eine Mitbetreuung durch Spezialisten ist wegen des erhöhten Nebenwirkungsrisikos angezeigt. Auf eine Trinkmenge von mindestens 2.5 l pro Tag ist unbedingt zu achten. Andere Kostformen zur Gewichtsreduktion: Kohlenhydratarme Kostformen, z.b. die Atkins-Diät, ermöglichen eine rasche Gewichtsabnahme mit anfänglich guter Compliance. Bereits nach 12 Monaten unterscheidet sich der Gewichtsverlauf nicht mehr von dem einer ausgewogenen hypokalorischen Mischkost (Foster et al., 2003; Stern et al., 2004 EK Ib; Dansinger et al., 2005 EK Ib). Wegen der begrenzten Lebensmittelauswahl und anderer Nachteile (kein Abfall des LDL-Cholesterins, fehlende Langzeitdaten) ist dieses Konzept allenfalls für den initialen Gewichtsverlust, nicht aber für eine langfristige Gewichtsabnahme geeignet. Kostformen mit niedrigem glykämischen Index: Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 26 von 51

27 Diäten mit niedrigem glykämischen Index (GI) fokussieren auf den vermehrtenverzehr langsam resorbierbarer Kohlenhydrate mit niedrigem postprandialen Blutzucker- und Insulinanstieg. Die derzeitige Datenlage lässt aber keine Überlegenheit einer Kost mit niedrigem GI gegenüber einer Kost mit hohem GI erkennen (Raben, 2002 EK Ia; Sloth et al., 2004 EK Ib; Raatz, 2005 EK Ib). Es fehlen zu dieser Frage allerdings langfristig angelegte Studien. Extrem einseitige Diäten (z.b. totales Fasten) sind wegen hoher medizinischer Risiken und fehlendem Langzeiterfolg abzulehnen. Bewegungstherapie Durch einen erhöhten Energieverbrauch trägt vermehrte körperliche Aktivität zur Gewichtsabnahme und noch stärker zur Gewichtserhaltung bei. Dieser Effekt ist dem Energieverbrauch weitgehend proportional (Jakicic et al., 2003 EK III). Um messbar das Gewicht zu reduzieren, ist ein zusätzlicher Energieverbrauch von 2500 kcal/woche erforderlich, das entspricht einem Umfang von mindestens 5 Stunden zusätzlicher körperlicher Bewegung pro Woche (Pavlou et al., 1989 EK IIa; Jakicic et al., 2001 EK IV ; Jeffery et al., 2003 EK III), aber möglichst von mindestens 30min täglich. Besonders geeignet ist körperliche Aktivität zur Gewichtserhaltung nach einer Phase der Gewichtsreduktion. Um das Gewicht zu stabilisieren, sind 3-5 Stunden vermehrte Bewegung pro Woche mit einem Energieverbrauch von mindestens 1500 kcal erforderlich (Klem et al., 1997 EK II; Jakicic et al., 2001 EK IV). Eine Steigerung der Alltagsaktivität hat einen ähnlich günstigen Effekt auf die Gewichtsstabilisierung wie ein strukturiertes Bewegungsprogramm (Andersen et al., 1999 EK Ib). Unklar ist, wie Häufigkeit, Dauer und Intensität der Belastung hinsichtlich eines optimalen Gewichtseffekts zu gestalten sind. Die Trainingsintensität sollte sich an einem Herz-Kreislauftraining orientieren und sofern keine Kontraindikationen bestehen - ca. 75% der maximalen Herzfrequenz oder einer errechneten Herzfrequenz, in die auch die Ruheherzfrequenz mit eingeht (z.b. Karvonenformel), erreichen. Die Kombination eines Ausdauertrainings mit einem Krafttraining erhöht die Kraft und halbiert die Abnahme der fettfreien Masse, steigert jedoch nicht den Fettverlust (Ballor et al., 1991 EK Ia; Jakicic et al., 2001 EK IV). Verhaltenstherapie Verhaltenstherapeutische Ansätze können die Patientenmotivation bei der Einhaltung der Ernährungs- und Bewegungsempfehlungen unterstützen: Der Einsatz von Techniken der Verhaltensmodifikation wird vor allem für die langfristige Gewichtsreduzierung bzw. stabilisierung im Rahmen von Gewichtsmanagementprogrammen empfohlen (Jeffery et al, 2000 EK IV; Westenhöfer, 2001 EK IV). Die wichtigsten Elemente sind: Selbstbeobachtung des Ess-, Trink- und Bewegungsverhaltens, z.b. mit einem Ernährungstagebuch, Bewegungsprotokoll Einübung eines flexibel kontrollierten Essverhaltens (im Gegensatz zur rigiden Verhaltenskontrolle) Erlernen von Stimuluskontrolltechniken, um Essreize zu reduzieren Einsatz von Verstärkungsmechanismen (z.b. Loben), um das neue Essverhalten zu stabilisieren und Rückfälle zu vermeiden Soziale Unterstützung - Rückfallprophylaxe/- management Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 27 von 51

28 Gewichtsreduktionsprogramme Kommerzielle Gewichtsreduktionsprogramme Kommerzielle Gewichtsreduktionsprogramme kombinieren meist eine initial sehr niedrig kalorische Kost mit Formulaprodukten, Bewegungssteigerung und Verhaltensmodifikationstraining mit dem Ziel einer langfristigen Ernährungsumstellung. Für die meisten Programme liegen keine systematischen Evaluationen vor. Bei deutlich übergewichtigen Patienten (ab BMI 30) zeigt das 6-monatige Optifast-Programm bei Beachtung der Kontraindikationen eine gute anfängliche Gewichtsabnahme in der Größenordnung von 15-25%, der allerdings eine Wiederzunahme von mehr als 50% des verlorenen Gewichts bei der Mehrheit der Teilnehmer innerhalb von 1-2 Jahren folgt (Tsai et al., 2005 EK IIb). In Deutschland wird eine Weiterentwicklung als Optifast52-Programm angeboten. Das Weight Watchers-Programm ermöglicht bei mäßig adipösen Personen eine mittlere Gewichtsreduktion von 3-4,5 kg (Heshka et al., 2003 EK Ib; Dansinger et al., 2005 EK Ib). Sonstige evaluierte Gewichtsreduktionsprogramme Das DGE-Programm Ich nehme ab ist ein stark verhaltenstherapeutisch ausgerichtetes Selbstmanagementprogramm, um eine mäßige Senkung des Körpergewichts zu erreichen und eine ausgewogene Ernährungsweise zu etablieren. Es wurde für mäßig übergewichtige Personen ohne Komorbiditäten konzipiert. In einer beratergestützten Anwendung führte das Programm nach einem Jahr zu einem mittleren Gewichtsverlust von 2,3 kg (Frauen) und 4,1 kg (Männer) bei gleichzeitiger Verbesserung der Nährstoffzusammensetzung (Scholz et al., 2005 EK Ib). Tab. 5 Gewichtsabnahme- Programme in Deutschland Medikamentöse Therapie Im Mittelpunkt der Gesundheitskrise durch die weltweit zunehmende stand bisher eine Pharmakotherapie, deren Sicherheit, Wirksamkeit und Kosten/Nutzen aber sehr hinterfragt wurde, weil die Nebenwirkungen im Verhältnis zur Wirkung überwiegend waren. Die Erfolge der metabolischen Chirurgie (s. untern) ergaben dagegen viele positive Punkte. Wegen der Entfernung mehrerer Medikamente vom Markt (Rimonabant, Sibutramin etc.) und negativer Kosten-Nutzen Beurteilung sind für eine langzeitige Gewichtstherapie nur noch eine begrenzte Zahl und geringer Wirksamkeit vorhanden. Es gibt viele Beispiele von Medikamenten, die in der Vergangenheit zur Gewichtsabnahme benutzt und vom Markt genommen wurden wegen signifikanter Nebenwirkungen, wie Hochdruck, schweren Gemütsstörungen, schwerwiegenden kardialen Folgekrankheiten und erhöhter Sterblichkeit. Diese Nebenwirkungen können verursacht sein durch die Benutzung zentral wirksamer adrenerger Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 28 von 51

29 Stimulantien, die den Appetit hemmen und den Energieverbrauch durch allgemeine sympathische Aktivierung senken. Derzeit sind drei sympathomimetische Amphetamin-ähnliche Medikamente von der US- Arzneimittelbehörde (FDA) als Gewichtsverlust-Zusatz zugelassen, Phentermin, Diäthylpropion und Phendimetrazin. Diese Medikamentengruppe ist verbunden mit Nebenwirkungen wie systemischer und Lungen- Hochdruck, als auch mit deutlichem Potential für Mißbrauch und Abhängigkeit. Diese Medikamente sind nur für Kurzzeit-Therapie zugelassen und haben begrenzte Verwendbarkeit in der Langzeittherapie der. Die FDA-Richtlinie für die Zulassung von Gewichtsverlust-Therapien in der Langzeittherapie fordert eine 5% Plazebokorrigierte Gewichtsverminderung, die für mindestens 12 Monate nach Behandlungsbeginn aufrechterhalten werden muss. Geringe, aber bleibende Gewichtsabnahmen können die kardiovaskulären Risikofaktoren bei übergewichtigen und adipösen Patienten signifikant verbessern, besonders die Glukosetoleranz. Das Ziel bei erwachsenen Patienten für eine medikamentöse Therapie wird bei einem BMI > 30 gesetzt (oder >27 mit Begleitkrankheiten). Das eröffnet einen potentiell großen Markt für Gewichtsabnahme-Medikamente. Es ist aber derzeit nur ein Medikament in den USA und BRD zugelassen für die Langzeit-Therapie der. Das ist Orlistat (120mg, Xenical; Roche) und das halb so hoch dosierte Orlistat (60mg, Alli; GSK). Orlistat hemmt die Darm-Lipasen irreversibel durch kovalente Bindung an einen Serinrest an der aktiven Seite der Lipasen. Lipasen sind für die Hydrolyse der Nahrungstriglyzeride in absorbierbare freie Fettsäuren (FFA) notwendig. Mit Orlistat wurden bis zu 30% des aufgenommenen Fettes nicht absorbiert. Dies ist der Grund für die häufigste Nebenwirkung des Medikamentes gastrointestinales Unwohlsein und Stuhldrang. Tatsächlich scheint es, dass der Benefit des Medikaments am besten ist bei den Patienten, die lernen, auf eine fettarme Diät umzustellen, um solche Nebenwirkungen zu vermeiden. Bei längerer Dauer gibt es das Risiko des Mangels an fett-löslichen Vitaminen. Zwischen 1999 und 2008 wurde über 6 Fälle von Leberversagen bei Patienten berichtet, die Orlistat einnahmen. Die Analyse dieser und anderer Berichte von Leberversagen bei Orlistat Einnahme wurde von der FDA vorgenommen, obwohl noch keine klare Verbindung gefunden wurden. In Bezug auf die Wirksamkeit zeigen Metaanalysen der klinischen Studien einen mittleren Gewichtsverlust für Orlistat-behandelte Patienten von 2.89 kg verglichen mit Placebo-behandelten Patienten. Diese Mischung von geringem Gewichtsverlust und oft intolerablen Nebenwirkungen führte zu hohen Abbruchraten bei den Benutzern. Ein Überblick über 17,000 Orlistat-Benutzer in Canada berichtete über fortgesetzte Einnahme von weniger als 10% nach 1 Jahr und 2% nach 2 Jahren brachte GlaxoSmithKline (GSK) unter Lizenz von Roche eine niedrig dosierte OTC-Tablette von Orlistat (Alli) auf den Markt. Initial erreichte der US- Verkauf $119.6 Millionen, fiel aber 2008 auf $76.7 Millionen ab. Die europäischen Trends sind ähnlich. Sibutramin (Reductil) gehört zur Gruppe der selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Reuptake Hemmer (NSRI), die die synaptische Konzentration von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) erhöhen. Sibutramin kann auch den Energieverbrauch durch Sympathikus-Aktivierung erhöhen, auch die erhöhte Herzfrequenz und Blutdruck als Folge von Sibutramin sollte beachtet werden. Die Analyse der Sibutramine Cardiovascular Outcomes (SCOUT) Studie, die eine Studie zum kardiovaskulären Hochrisiko von übergewichtigen und adipösen Personen, hat einige Fragen zu einer erhöhten Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen bei diesen Patienten unter Sibutramin ergeben. Deshalb wurde Sibutramin in Europa und USA vom Markt genommen. Die Metaanalyse von früheren klinischen Studien ergab, dass nach 1 Jahr, ein mittlere Gewichtsabnahme von 4.2 kg unter Sibutramin, mit einer assoziierten 20 30% erhöhten Wahrscheinlichkeit, etwa 5% des Körpergewichts zu verlieren. Andere pharmazeutische Strategien für die Therapie der Die aktuellen Mitteilungen zu evtl. anwendbaren Therapien haben zu ausgeprägtem Interesse an neuen Möglichkeiten geführt, Tabelle 6 fasst die wichtigsten therapeutischen Fortschritte zusammen. Pharmakologische Möglichkeiten der -Therapie können übergreifend in peripher und zentral wirksame Medikamente eingeteilt werden. Die folgenden Abschnitte betonen einige der viel versprechenden zukünftigen Kandidaten: Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 29 von 51

30 Tab. 6: Antiadipositas-Medikamente, die sich im Stadium der klinischen Erprobung befinden. Die wichtigsten Gruppen sind die Serotinin- Agonisten und ß3 adrenergen Medikamente. Daneben finden sich speziell hormonell wirksame Medikamente, wie CCK-, Amylin-Hemmer und Leptin-Stimulator. Cannabinoid- Antagonisten werden nicht mehr weiterentwickelt seit dem Zulassungsentzug von Rimonabant. Peripher wirksame pharmakologische Möglichkeiten der -Therapie Die Firma Alizyme führt Phase III klinische Studien des Lipase-Hemmers, Cetilistat, das vergleichbare Wirksamkeit hat wie Orlistat, eine Gewichtsabnahme zu fördern, aber mit einem günstigeren gastrointestinalen Nebenwirkungsprofil. Es gibt wenige andere Entwicklungen der -Pharmakotherapie, die periphere Mechanismen benutzen, wie die Hemmung der Nahrungsabsorption oder die Regulation des Fettsäurestoffwechsels. Ein Beispiel ist Fatostatin, eine kürzlich entdeckte Substanz, welche die Sterol Regulatory Element-binding Proteine (SREBPs) hemmt, das sind wichtige Transcriptionsfaktoren für die Regulation der Gene, welche die Enzyme codieren, die für die Lipogenese erforderlich sind. Pharmakologische Studien an genetisch adipösen OB/OB -Tieren ergaben eine Verminderung des Körpergewichts, der viszeralen und des Blutzuckers bei Fatostatinbehandelten Mäusen. Zentral wirksame pharmakologische Möglichkeiten der -Therapie Es gibt noch viele Anti- Medikamente, die sich noch in späten Phasen der klinischen Studien befinden, die zentral wirksam sind über die Interaktion mit Appetit-regulatorischen Neurotransmittern (s. Abb. 21, 22). Ein intensives Monitoring für Nebenwirkungen dieser Medikamentengruppen hat durch die negative Erfahrung mit Cannabinoid-Rezeptor Antagonisten eine größere Bedeutung bekommen. Endocannabinoide sind endogene Neurotransmitter, aufbauend auf der Arachidonsäure, die Cannabinoid-Rezeptoren (CB-R) aktiviert. Im zentralen Nervensystem (ZNS) ändert eine CB1-Rezeptor Aktivierung die Freisetzung verschiedener Neurotransmitter, wie Dopamin, und beeinflusst Appetit und Energieverbrauch im Hypothalamus durch Änderung der Expression von orexigenen (Appetit fördernden) und anorexigenen (Appetit hemmenden) Neuropeptiden, um den Appetit zu regulieren. Der CB1 Rezeptorantagonist Rimonabant, erhielt die europäische Zulassung als ein Anti- Medikament. Patienten nahmen in 1 Jahr im Mittel 4.5 kg an Gewicht ab, verglichen mit Plazebo, mit begleitenden signifikanten Verbesserungen des viszeralen Fettanteils, des Bauchumfangs und allen anderen Parametern des metabolischen Syndroms. Aber die Postmarketing-Überwachung ergab schwere Bedenken bzgl. der Verbindung zwischen Rimonabant und psychiatrischen Nebenwirkungen, wie Depression und Suizid, und neurologische Nebenwirkungen, wie das Risiko von Anfällen entschied das FDA Endocrine and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC), dass die Sicherheit von Rimonabant von Sanofi-Aventis nicht ausreichend untersucht war und die Zulassung wurde aufgehoben. Die Europäische Medicines Agency (EMEA) hob die Zulassung wenig später auf. Alle pharmazeutischen Hersteller beendeten seitdem die weitere Entwicklung von zentral wirksamen CB1- Rezeptor Antagonisten. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 30 von 51

31 Abb.21 multihormonelle Kontrolle des Gewichts Für die hormonelle Kontrolle des Gewichts sind eine Vielzahl verschiedener Hormone mit Abb. 22 Hypothalamus in Vergrößerung, dargestellt sind die verschiedenen Kerne (Nuclei) des Hypothalamus, die neben der Regulation der Hypophysenhormone durch die Releasinghormone (TRH, LRH, CRH etc.) auch die Appetit- und Gewichtsregulation über vielfache Neurotransmitter steuern. Zusätzlich sind diese Kerne auch das Zentrum aller biologischen Uhren wie Tag-Nacht-, Monats- und andere Rhythmen sowie Verhaltensweisen (Brut-, Sexual-, etc.) verantwortlich. Hier im sog. Stammhirn befindet sich das Verbindungszentrum zwischen Hirnrinde (graue Substanz) und der Steuerung aller Körperfunktionen Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 31 von 51

32 Serotonin (5-HT 2C )-Agonisten Die Serotonin (5-HT 2 )-Rezeptor-Familie zeigt einen breiten physiologischen Wirkungsbereich wie auf das Appetitverhaltens, die Gemütsstimmung und die Funktion der glatten Muskulatur. Bereits 1990 wurden weniger selektive serotoninerge Appetithemmer wie Fenfluramin und Dexfenfluramin vom Markt genommen, nachdem die Entwicklung einer Herzklappen-Erkrankung (Fibrose) festgestellt worden war, vermittelt über den 5-HT 2B Subtyp. Lorcaserin ist ein Serotonin-Rezeptor-Agonist mit 104-facher Selektivität für die 5-HT 2C gegenüber dem 5-HT 2B - Rezeptor. Diese Substanz verspricht ein Appetithemmer mit einem eher sicheren Nebenwirkungsprofil zu sein. 5- HT 2C Rezeptoren sind im Zentralnervensystem (ZNS) breit verteilt, aber auch in höheren Gehirnzentren, die bzgl. Belohnung und Wohlbefinden bei der Regulation des Appetits im Hypothalamus und Neurotransmitter-System (NTS) involviert sind. Die Lorcaserin-Studie für Übergewicht und Management (BLOOM) zeigt eine 5.8 kg Gewichtsabnahme in der Lorcaserin Gruppe verglichen mit 2.14 kg Gewichtsabnahme in der Plazebo Gruppe. Bemerkenswerterweise fand sich keine vermehrte Herzklappen-Erkrankung während der 2 jährigen Anwendung. Nebenwirkungen waren in der Lorcaserin- und Plazebo-Gruppe ähnlich gering. Kombinationspräparat Phentermin/Topiramat Die Kombination aus niedrig-dosiertem Phentermin und dem Antiepileptikum Topiramat wurde für die Langzeit- Therapie der entwickelt. Topiramat ist für die Behandlung refraktärer Anfälle und für Migräne zugelassen. Der exakte Mechanismus des Gewichtsverlustes ist unklar. Patienten mit Phentermin/Topiramat erreichten eine mittlere Gewichtsabnahme von 9.2 und 8.5% mit voller oder halber Dosis, verglichen mit 1.7% Gewichtsabnahme für Plazebo. Es gab auch eine signifikante Verbesserung des HbA1c, bedingt durch die Gewichtsabnahme. In der Hochdosis Gruppe zeigten sich als Nebenwirkungen in 20% Parästhesien, in 18% trockener Mund und in15% veränderter Geschmack gegenüber 3,0% und 0% in der Plazebo Gruppe. Es gab keinen Unterschied bzgl. Gemütsstörungen. Kombinationspräparat Bupoprion/Naltrexon Die Kombination besteht aus Bupropion (bekannt als Nikotinentwöhnungsmedikament, ein Dopamin- und Noradrenalin-Reuptake-Hemmer) und Naltrexon, einem Opioid-Antagonist, der bei verschiedenen Opioid- Abhängigkeiten benutzt wird. Diese zwei Medikamente blocken synergistisch die ß-Endorphin-vermittelte Hemmung von Proopiomelanocortin (POMC)- Neuronen (s. Abb. 22), die zu einer erhöhten hypothalamischen, appetit-hemenden (anorexigenen) Aktivität führen. Für beide Medikamente wurde eine Appetit- und Gewichts- Abnahme gezeigt, d.h kg verglichen mit 7.3 kg der Plazebo Gruppe. Die Abbruchrate wegen Nebenwirkungen war 25.9% für Patienten versus 13.0% mit Plazebo, das Medikament war nicht mit einer erhöhten Rate depressiver Symptome verbunden. Insgesamt brachen 4.6 % der Patienten wegen Übelkeit ab ein Effekt, der mit adäquater Dosisanpassung vermieden wurde. Wiederaufnahme (Reuptake)-Hemmer Tesofensin ist ein Hemmer der präsynaptischen (Synapse=Nervenverbindung) Noradrenalin-, Dopamin- und Serotonin-Aufnahme. Patienten mit Tesofensin verloren kg Gewicht verglichen mit 2.2-kg Abnahme unter Plazebo. Aber 20% der Patienten brachen die Studie wegen Nebenwirkungen in der Hochdosis-Gruppe ab, verglichen mit 8% in der mittleren und Plazebo Gruppe. Es wurden Dosis-abhängige Übelkeit, trockener Mund und Schlaflosigkeit beobachtet und es gab häufiger Agitation und Stimmungs-Störungen, ähnlich den Problemen, die zur Rücknahme des Cannabinoid Rezeptor-Antagonisten Rimonabant führten. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 32 von 51

33 Abb. 23 Hypothalamische Regulation des Appetits: Die Beziehung zwischen dem Hirnstamm, Hypothalamus, Gehirnrinde (Cortex) und Belohnungs-Regulationskreis, der die Appetitkontrolle muduliert. Die Darmhormone wirken über vagale Afferenzen auf das NTS im Hirnstamm, der wiederum zum Hypothalamus signalisiert. Einige Darmhormone können auch direkt auf die hypothalamischen Kerne über die Zirkulation und durch inkomplette Blut-Hirnschranke wirken. Es gibt Verbindungen von den hypothalamischen Kernen zur präfrontalen Hirnrinde, involviert in konditionierte Geschmacksabneigungen wie auch Belohnungszentren, wie die Amygdala und Nucleus accumbens. Leptin soll auch direkt auf den NTS wirken wie auf die hypothalamischen Kerne, was beweist, das Leptin den Appetit über verschiedene Wege modulieren kann. ARC: Arcuate nucleus; CCK = Cholecystokinin; GLP = Glucagon-like peptide; LHA = Lateral hypothalamic area; NTS = Nucleus tractus solitarius; OXM = Oxyntomodulin; PYY = Peptide YY; PVN = Paraventricular nucleus; VMN = Ventromedial nucleus. Expert Rev Endocrinol Metab. 2008;3(5): Darmhormone bei der Behandlung der Die Entdeckung von Leptin und den Darmormonen als hauptsächlich neuroendokrine Regulatoren des Gewichts, führte zu der Entwicklung von attraktiven therapeutischen Möglichkeiten der Langzeit-Beeinflussung der Energiehomöostase, besonders der Appetitverminderung und Gewichtsabnahme. Man kann hoffen, dass dies mit einer relativ geringen Rate zentraler oder unerwarteter Nebenwirkungen verbunden ist. Abb. 24: Verteilung der Darmhormone auf den Magen, Dünnund Dickdarm Die Bildung der Magen-Darmhormone ist über den gesamten Bereich des Magen-Darmtraktes verteilt, da deren Funktion den jeweiligen Aufgaben der Darmabschnitte zugeordnet ist. So löst Gastrin die Sekretion der Magensäure aus, Somatostatin hat hemmende Funktion auf Insulin und Glucagon, GIP und GLP-1 werden sowohl in Dünn- wie im Dickdarm freigesetzt. Im Dickdarm wird die Sekretion durch die Gallensäuren ausgelöst. Leptin Leptin ist ein Peptid, das vom OB-Gen produziert und ausschließlich im Fettgewebe sezerniert wird. Die Leptin- Konzentrationen sind eng mit der Regulation der Fettmasse verbunden. Der Leptin-Rezeptor ist im gesamten Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 33 von 51

34 Zentralnervensystem (ZNS)vorhanden, besonders im Hypothalamus. Durch Modulation der Aktivität der hypothalamischen Neuronen, welche die Energiebalance regulieren, erhält Leptin das Gleichgewicht der Körperzusammensetzung (s. Abb. 25). Der ererbte Leptinmangel beim Menschen ist mit massiver frühzeitiger verbunden, die unter Leptin-Therapie wieder rückläufig ist. Im Gegensatz dazu ist Der Hauptanteil der menschlichen mit erhöhten Leptinspiegeln und damit einer Leptin-Resistenz verbunden. Der Nutzen von Leptin als Monotherapie für die Behandlung der ist deshalb sehr begrenzt. Neuere Studien untersuchten die synergistische Wirkung von Leptin und anderen Antiadipositas-Medikamenten, um eine klinisch signifikante Gewichtsabnahme bei adipösen Patienten zu erreichen. Die Klärung der molekularen Mechanismen dieser Leptinresistenz könnte den Weg zu anderen Anti- Therapien öffnen. Abb. 25 Die wichtigsten hypothalamischen Nuclei, Neuropeptide und Wege der Appetit-Regulation. Die zirkulierenden Hormone wirken auf den Nucleus arcuatus (ARC), der eine inkomplette Blut-Hirn-Schranke hat (gestrichelte Linie), und deshalb die Signalwege beeinflussen kann, die vom Gehirn wegführen und die Appetitkontrolle modulieren. Im ARC bilden Appetit-stimulierende (orexigene) Neurone die Hormone bzw. Neurotansmitter NPY und AgRP, wohingegen die Neurone, die POMC und CART bilden, Appetit-hemmend (anorexigen) sind. Im Nucleus arcuatus führt die Aktivierung der AMP-Kinase zu vermehrter Nahrungsaufnahme, ein Effekt, der durch Insulin und Leptin gehemmt wird. AgRP = Agouti-related protein; AMPK = Adenosine Monophosphate Protein Kinase; ARC = Nucleus Arcuatus; CART = Cocaine- and Amphetamine-Related Transcript; CB1 = Endocannabinoid Receptor 1; CCK = Cholecystokinin; DMN = Dorsomedialer Nucleus; GLP-1 = Glucagon-like peptide 1; LHA = Laterales hypothalamisches Areal; MCH = Melanin-Concentrating Hormon; NPY = Neuropeptid Y; OXM = Oxyntomodulin; POMC = Pro-Opiomelanocortin; PYY = Peptide YY; PVN = Nucleus Paraventricularis; VMN = Ventromedialer Nucleus. [Expert Rev Endocrinol Metab. 2008;3(5): Peptide Tyrosine Tyrosine (PYY) Das pankreatische Polypeptid (PP), das Neuropeptid Y (NPY), und das Peptid YY (PYY) gehören zur Familie der PP- Peptide so genannt wegen einer gemeinsamen Haarnadel-ähnlichen Struktur, die für die Rezeptorbindung notwendig ist. PP-ähnliche Proteine vermitteln ihre Wirkung über eine Vielzahl von Y-Rezeptoren ( Y1, Y2, Y4, Y5 und Y6). Die Rezeptoren sind überall verteilt in der Peripherie wie im ZNS. Es gibt gewisse Kreuzreaktionen zwischen allen PP-Peptiden an jedem Rezeptor, was ein überlappendes System zur Folge hat, das schwierig zu entwirren ist. Jedes der PP-Peptide soll selektiver an spezifische Rezeptor-Subtypen binden und unterschiedliche Wirkungen auf den Energiehaushalt haben. PYY wird von den L-Zellen des Gastrointestinaltrakts freigesetzt, im Verhältnis zur Anzahl der zugeführten Kalorien. Die Blutspiegel steigen etwa 15 min nach dem Essen an und bleiben für 2 h erhöht. Dadurch nehmen Patienten mit Infusion von PYY 3 36 (um postprandiale Konzentrationen zu nachzuahmen) nehmen 35% weniger Kalorien bei nachfolgendem Buffettessen zu sich. Im Gegensatz zu dem Problem der Leptin-Resistenz bleiben übergewichtige Personen unverändert für den anorektische Effekt von PYY empfindlich. Ein Teil der Sättigungseffekte von PYY ist bedingt durch die Verzögerung der Magen-Entleerung, den sog. 'ileal-brake' Effekt, der zu einem verlängerten Völlegefühl führt. PYY, in das Blut freigesetzt, übt seine Appetit-steuernden Effekte in einer neurohumoralen Wirkung über die Magen-Darm Achse aus (s. Abb. 25). Die Erforschung der anorektischen Wirkung von PYY 3 36 läßt auf die Entwicklung neuer Anti- Therapien hoffen. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 34 von 51

35 Ähnlich wie bei den Sättigung-auslösenden Darmhormonen, ist Übelkeit die häufigste Nebenwirkung von PYY. Das zeigt einen Teil des Spektrums der erwarteten Wirkungen dieser Hormone, von einem angenehmen Gefühl der Völle bis zur Überfüllung und eventueller Übelkeit. Ein genaueres Verständnis des Y-Rezeptor Systems und der hoch komplizierten Steuerung der Appetit-regelnden Wirkungen von PYY ist entscheidend für die Entwicklung von optimal wirkenden Anti- Medikamenten. PYY wirkt auch in höheren Hirnzentren, wie diejenigen, die an der Belohnungsverarbeitung von Nahrung, der Änderung von Nahrungs-Bevorzugung und -Schmackhaftigkeit beteiligt sind. Pankreatisches Polypeptid Das pankreatische Polypeptid (PP) wird synthetisiert und sezerniert von den PP-Zellen in den pankreatischen Langerhans-Inseln. PP wird nach dem Essen freigesetzt, hptsl. unter Kontrolle des Nervus vagus im Verhältnis zu den gegessenen Kalorien, und bleibt für 6 h erhöht. Die chronische Gabe von PP vermindert die Nahrungsaufnahme bei Nagetieren, erhöht den Energieverbrauch und führt zur Gewichtsabnahme. Bei nüchternen, gesunden dünnen Probanden reduziert eine Infusion von PP, die normale postprandiale PP-Spiegel nachahmt, die Kalorienaufnahme über die folgenden 24 h um 25%. PP wirkt wahrscheinlich sowohl über den N. vagus und direkt am Hirnstamm, um seine Appetit steuernden Effekte über den Y4-Rezeptor auszuüben. Diese initialen Einsichten in die Sättigungs-induzierenden Effekte von PP und PYY haben die Entwicklung von synthetischen Analoga als potentielle Anti- Medikamente gefördert. 7TM Pharmaceuticals (Copenhagen) hat zwei solche Analoga entwickelt. TM ist ein selektiver Y4-Rezeptor-Agonist, der signifikante Gewichtsabnahme zeigte, wenn er chronisch an Diät-induzierte adipöse Mäuse gegeben wurde. TM-30338, sog. Obinepitid, ist ein dualer Y2-Y4 Rezeptor-Agonist, der als sicher und gut verträglich beim Menschen befunden wurde. Bei übergewichtigen Probanden einmal täglich mit subcutaner Injektion gegeben, zeigte eine signifikant verminderte Nahrungszufuhr für bis zu 9 h nach Gabe und wurde für weitere Phase II Testung ausgewählt. Amylin Amylin (Inselamyloid Polypeptid) ist ein Peptid, das zusammen mit Insulin in einem 1:100 Verhältnis von den pankreatischen β-zellen sezerniert wird. In einer ähnlichen Weise wie die anderen Darmhormone, wird die Amylin-Freisetzung durch Nahrungszufuhr schnell stimuliert, mit einer Spitze nach 60 min und anhaltenden Erhöhung für 4 h. Die Amylin Effekte sind eine starke Hemmung der Glucagon Freisetzung und Verzögerung der Magenentleerung (s. Abb.26). Chronisch verabreichtes Amylin reduziert den Appetit beim Menschen. Die Befunde deuten darauf hin, dass Amylin direkt am Hirnstamm wirkt. Die endogene Form von Amylin hat die Neigung, Amyloid-Fibrillen zu bilden, die bei Langzeit-Gabe ins Gewebe abgelagert werden und Schäden an Organen verursachen können. Amylin Pharmaceuticals habt ein nichtamyloidogenes, stabiles, subcutan zu gebendes Analog (Pramlintide) entwickelt, das in den USA in Kombination zu Insulin für die Therapie des Typ 1 und Typ 2 Diabetes zugelassen ist. Es wurden auch die Effekte von Pramlintide als Gewichtsabnahme-Therapie bei nicht-diabetischen übergewichtigen Personen untersucht, und die Benenfits der Gewichtsabnahme bei Diabetikern bestätigt. Das 2. Generation Amylin-Analog, Davalintide, ist bereits in Phase II klinischer Studien, um seine Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit als ein Gewichtsabnahme Medikament bei gesunden Übergewichtigen und übergewichtigen Probanden zu untersuchen. Die Amylin-Kombinations-Therapie von Pramlintide mit rekombinantem humanen Leptin, Metreleptin, wurde entwickelt wegen der Beobachtung, dass bei Nagetieren Amylin die Leptin-Empfindlichkeit bei Diät-induzierter erhöht ist. Patienten mit Pramlintide/Metreleptin nahmen 11.5 kg ab, signifikant mehr als die 7.4-kg Abnahme bei Patienten mit Metreleptin allein oder 7.9-kg Abnahme mit Pramlintide allein. Übelkeit führte zu 4 Studienabbrüchen während der Eingangsphase und ein Abbruch im Pramlintide/Metreleptin Studienarm.. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 35 von 51

36 Abb. 26: Amylin und die Regulation der Hyperglykämie Amylin wird parallel zu Insulin aus den Inselzellen ausgeschüttet und senkt den Blutzucker-Anstieg nach dem Essen. Zusätzlich erfolgt eine Appetithemmung über eine direkte Wirkung auf das ZNS, dadurch wird eine Hemmung der Magen-Bewegungen und damit eine verzögerte Resorption im Dünndarm ausgelöst. Amylin ist therapeutisch zusammen mit Insulin bei der Therapie des Diabetes zugelassen. Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) wird von den L-Zellen des Darmes zusammen mit Peptid YY (PYY) und Oxyntomodulin (OXM) freigesetzt. Es wird nach dem Essen schnell freigesetzt und die Spiegel bleiben für einige Stunden erhöht. Gleichzeitig werden Oxyntomodulin (OXM) und das Glucose-dependent insulinotrope Polypeptid (GIP) freigesetzt, das auch ein Inkretin ist und die postprandiale Insulinsekretion stimuliert. Die aktive Form von GLP-1 (GLP 7 36 ) hemmt zusätzlich zu seinen Pankreas-Glucose-regulatorischen Wirkungen, die Nahrungsaufnahme bei vielen Spezies. Bei normalgewichtigen Menschen reduziert GLP-1 den Appetit Dosis-abhängig und vermindert akut die Nahrungsaufnahme um 12%. Diese Appetit-hemmenden Effekte wurden bei dicken und diabetischen Patienten bestätigt. Zirkulierendes GLP-1 übt wahrscheinlich seine Appetit regulierenden Effekts sowohl über die N. vagus- Afferenzen wie durch direkte Interaktion mit dem Hirnstamm und Hypothalamus aus (s. Abb. 27). Abb. 27: die Wirkungen von GLP-1 Das Inkretin GLP-1 wird essensabhängig aus dem Dünndarm sezerniert und verstärkt die Insulinwirkung auf den Blutzucker. Zusätzlich besteht eine direkte Wirkung auf das ZNS und bewirkt eine Appetithemmung und Verzögerung der Magenentleerung. Dadurch kommt es zur Gewichtsabnahme. GLP-1 hat viele weitere positive Organwirkungen wie Verstärkung der Insulinempfindlichkeit im Muskel, Verminderung der Zuckerproduktion der Leber, schützedne Wirkungen auf die Herzfunktion und Schutz des Gehirns vor Unterzuckerung. Die Plasma-Halbwertszeit ist für alle Peptid-Darmhormone gleich kurz, bei GLP-1 ist die Halbwertszeit 2 min. Eine komplette Inaktivierung geschieht durch eine Abspaltung durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase (DPP)-IV. Exendin 1 39, ein Peptid isoliert vom Speichel des Gila monster HELODERMA SUSPECTUM, wurde von Amylin Pharmaceuticals, in Verbindung mit Eli Lilly, entwickelt zu dem Medikament Exenatide. Exenatide ist ein langwirksamer GLP-1 Agonist, zugelassen als ein Zusatz zur oralen Therapie des Typ 2 Diabetes. Zusätzlich zur verbesserten BZ-Kontrolle zeigen Meta-Analysen der klinischen Studien einen mittleren Gewichtsverlust von 2.13 kg unter Exenatide gegen Plazebo, und eine 4.76-kg Gewichtsabnahme verglichen mit Insulin. So wie bei anderen Peptidhormon-Therapien muss Exenatide zweimal tgl. subcutan injiziert werden, was für viele ungewohnt und Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 36 von 51

37 nicht attraktiv ist. Amylin und Eli Lilly wollen die Zulassung für die 1x-wöchentliche Gabe von Exenatide LAR erreichen, die eine signifikant verbesserte BZ-Kontrolle verglichen mit der 2x tgl. Gabe mit ähnlichen Gewichtsabnahme Effekten in der Langzeit Therapie ergibt erhielten Alta Therapeutics Corp von Amylin und Eli Lilly die exklusiven weltweiten Rechte, ein transdermales Exenatide mit dem Passport Transdermal Delivery System zu entwickeln. Die häufigste Nebenwirkung von Exenatide ist Übelkeit. In einer Vergleichsstudie lag die Häufigleit bei 33 bis 57% in der Exenatide Gruppe verglichen mit 0.4 9% bei Patienten mit Insulinanaloga. Im Allgemeinen kann diese Nebenwirkung durch frühe Dosisanpassung vermindert werden und verschwindet meist mit weiterer Benutzung. Oktober 2007 veröffentlichte die FDA, dass die akute Pankreatitis in die Exenatide- Produkt Beschreibung unter Vorsichtsmaßnahmen aufnehmen musste. Diesem folgten 30 Postmarketing Berichte über eine akute Pankreatitis bei Patienten mit Exenatide. Es wurde betont, dass übergewichtige Typ -2 Diabetiker ein erhöhtes Risiko für Gallensteine oder Hypertriglyzeridämie-bedingte Pankreatitis haben. Die pharmazeutischen Firmen haben retrospektive Daten gezeigt, die kein erhöhtes Risiko für Pankreatitis bei Patienten unter Exenatide zeigen. Ein zweites GLP-1 Analog wurde vor kurzer Zeit eingeführt: Liraglutide ist zu 97% identisch mit dem nativen humanen Peptid. Es ist gekoppelt an eine 16-Carbon Fettsäure-Seitenkette, die eine Bindung an Albumin unterstützt, und damit die Halbwertszeit verlängert in einer ähnlichen Weise wie das langwirksame Insulin Detemir. Es wird behauptet, dass seine 97% Homologie mit dem humanen Peptid die Immunogentät vermindert (etwa 40% der Patienten mit Exenatide entwickeln Antikörper, obwohl dies in der Praxis kaum von klinischer Konsequenz ist). Luraglutide ist zugelassen in der EU für die Behandlung des Typ 2 Diabetes, mit Nachweis der verbesserten BZ-Kontrolle verglichen mit Exenatide und einem ähnlichen Gewichtsverlust. Es gab keine häufigere Pankreatitis unter den Studienteilnehmern verglichen mit Kontrollen. Auch über eine leicht erhöhte Häufigkeit an medullärem Schilddrüsen-Karzinom wurde bei zwei nicht-humanen Spezies in klinisch relevanten Liraglutide Dosierungen berichtet, was bisher ungeklärt geblieben ist. Andere lang-wirksame GLP-1 Analoga in der Pipeline umfassen Lixisenatid sowie CJC-1134-PC, was ein Konjugat von Exendin-4 und rekombinantem humanem Albumin ist; sowie Albiglutid und Taspoglutid. Ein oral wirksames PYY und GLP-1 mit einem Natrium N-[8-(2-hydroxybenzoyl) amino] Caprylat (SNAC) als Träger wird entwickelt. Frühe Studienergebnisse zeigen, dass Peptide, auf diese Weise oral gegeben, schnell vom Gastrointestinaltrakt absorbiert werden und vielfach höhere Konzentrationen erreichen als die üblichen postprandialen Werte. Oxyntomodulin Oxyntomodulin (OXM) ist ein Spaltprodukt des Vorläuferhormons Präproglucagon. Es wird freigesetzt von L- Zellen des Darmes im Verhältnis zu den gegessenen Kalorien, mit Konzentrationsspitzen nach 30 min und Erhöhung für einige Stunden. OXM's gastrointestinale Effekte sind die Hemmung der Magensekretion, der Magenentleerung und der exokrinen Pankreassekretion(Gallensekretion). Eine intravenöse Infusion vermindert bei schlanken Probanden den Appetit ohne die Übelkeit zu erhöhen oder die Nahrungsauswahl zu verändern. Die Kalorienzufuhr bei nachfolgenden Mahlzeiten ist vermindert um 19%. Die chronische Gabe über 4 Wochen bei gesunden Übergewichtigen und übergewichtigen Probanden führte zu einer 2.3-kg Gewichtsabnahme verglichen mit 0.5-kg Abnahme der Plazebo-behandelten Kontrollen. Ein Teil dieser Gewichtsabnahme ist bedingt durch einen erhöhten Energieverbrauch. Für OXM ist kein spezifischer Rezeptor bekannt. Die biologischen Effekte werden vermutlich durch den GLP-1 Rezeptor vermittelt, für den OXM eine 50-fach niedrigere Bindungsaffinität hat, verglichen mit GLP-1. Wie erwartet ist OXM bzgl. der Zucker-senkenden Wirkung ein geringer wirksames Inkretin als GLP-1, obwohl es gleich wirksam ist bei der Verminderung der Nahrungsaufnahme. Dies läßt eine Interaktion mit anderen Rezeptoren oder der Existenz eines bis jetzt nicht bekannten OXM-Rezeptors im ZNS vermuten. Eine Biotechnologie Firma hat TKS1225 entwickelt, ein langwirksames synthetisches Analog von OXM als ein potentielles Anti- Medikament. Cholecystokinin (CCK) Für Cholecystokinin (CCK) wurden als erstes Darmhormon Appetit-regulierende Effekte gezeigt, eher wirksam zur Beendigung der Mahlzeit als zu einer längerfristigen Sättigung, vermittelt über den N. vagus. Die akute Gabe bei Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 37 von 51

38 schlanken und übergewichtigen Menschen vermindert die Nahrungsaufnahme, es gibt aber bei wiederholter Gabe eine Neigung zur Tachyphylaxie (eine Verminderung der Appetit-hemmenden Effekte). Kürzliche Studien lasssen einen synergistischen Effekt auf die Gewichtsabnahme vermuten bei Kombination mit Leptin, was die Tür für die Entwicklung anderer Anti- Therapien öffnen könnte. Ghrelin Ghrelin wurde entdeckt bei der Suche nach endogenen Liganden (eigenen Bindungssubstanzen) für den Wachstumshormon (GH) Sekretions-fördernden Rezeptor, der im ZNS, Gastrointestinaltrakt, Leber, Pankreas, Nieren und Fettgewebe weit verbreitet ist. Ghrelin ist ein Peptid, das hptsl. von den X/A-ähnlichen Zellen der Magenoxyntischen Drüsen gebildet wird. Ghrelin ist das einzige Darmhormon, das ein starker Appetit-Stimulator ist. Die Ghrelin-Sekretion aus dem Magen korreliert mit dem Hunger. Die Spiegel steigen vor den Mahlzeiten, letztlich als Mahlzeiten-Initiator wirkend, und fallen danach im Verhältnis zu den gegessenen Kalorien. Mit regelmäßigen Essenszeiten werden die Ghrelin-Spitzen vermindert. Im Allgemeinen korrlieren die Ghrelin Spiegel umgekehrt zum Körpergewicht. Aber beim übergewichtigen Menschen wurde eine abgeschwächte postprandiale Reduktion von Ghrelin bemerkt. Im Gegensatz dazu führt die Diät-bedingte Gewichtsabnahme zu einem Anstieg der Ghrelin- Spiegel, was theoretisch für weitere Versuche der Kalorienrestriktion sprechen würde und teilweise erklären könnte, warum wiederholte Diätversuche so häufig erfolglos sind. Im Feld der Antiadipositas-Pharmakotherapie wurden GHS-R1a (Ghrelin-Rezeptor) Antagonisten entwickelt, die akut die Nahrungsaufnahme vermindern bei schlanken, Diät-induzierten adipösen Mäusen und OB/OB Mäusen. Verschiedene Pharmazeutische Firmen haben Ghrelin Antagonisten-Programme, aber nicht alle konnten die erwarteten Ergebnisse erreichen. z.b. der GHS-R1a Antagonist BIM erhöhte die Nahrungsaufnahme und das Gewicht IN VIVO. Die Versuche, neue Medikamente zu entwickeln aufbauend auf den Effekten von Ghrelin, haben eine andere Richtung genommen. So wurden Spiegelmers, stabile L-Enantiomer RNA-basierte Aptamere, entwickelt, die irreversibel binden und das aktivierte (octanoylierte) Ghrelin inaktivieren. Auch eine Ghrelin 'Vaccine' mit Ghrelin-Immunoconjugaten wurde entwickelt, um eine Immunantwort auf endogene Peptide zu induzieren. Vielversprechende Ergebnisse von Tierstudien aber ergaben keine Gewichtsabnahme in menschlichen Phase I/II Studien. In Zukunft könnte eine Ghrelin-Octanoyl-Acetyl-Transferase(GOAT)-Hemmung ein nützliches therapeutisches Ziel sein, denn Ghrelin ist das einzig bekannte Protein, das eine Octanylation für die Rezeptor Aktivität benötigt. Chirurgische Therapie der (nach Leitlinien DGE, DAG 2007) Chirurgische Therapie Derzeit ist die bariatrische Chirurgie (s. Abb. 28) die effektivste Methode für eine signifikante und anhaltende Gewichtsabnahme bei adipösen Patienten. Das Magenband ist eine restriktive Methode, die eine Implantation eines veränderbaren Bandes um den oberen Teil des Magens, um die Nahrungsmenge zu begrenzen, die gegessen werden kann. Der Roux-en-Y Magenbypass beinhaltet die Bildung einer kleinen Magentasche und Bypass des proximalen Dünndarms. Obwohl Malabsorption nicht ein Hauptproblem der modernen Magenbypass-Chirurgie ist, nehmen Patienten mit Bypass mehr Gewicht (im Bereich von 30%) als die Patienten mit Magenband allein (20% Abnahme). Bypass-Patienten bemerken eine prompte Appetitverminderung und Verbesserung des Zuckerstoffwechsels, bereits bevor die Vorteile des Gewichtsverlustes durch verminderte Nahrungsaufnahme auftreten können. Diese zusätzlichen Vorteile der Bypass-Chirurgie sollen durch eine Änderung der Sekretionsprofile der Darmhormone bedingt sein. Postprandiale Spiegel von Glucagon-like Peptid (GLP-)1und Peptide Tyrosin-Tyrosin (PYY), d.h. Appetit-hemmende Darmhormone, sind erhöht nach Magenbypass Chirurgie, aber nicht nach Magenband. GLP-1 wirkt auf die β-zellen der Bauchspeicheldrüse, mit Verstärkung der Glukose-abhängigen Insulinsekretion, der sog. Inkretin-Effekt. Die Bypass-Chirurgie ist aber teuer, irreversibel und abhängig von den chirurgischen Methoden verbunden mit signifikanten Risiken, wie eine 0.5% Sterblichkeitsrate (Tab. 7,8). Es gibt große Bemühungen, sichere pharmakologische Alternativen oder Kombinationstherapien zu entwickeln. Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 38 von 51

39 Abb. 28: Methoden der metabolischen Chirurgie: Beispiele operativer Verfahren für die chrurgische Veränderung des Magen-Dram-Trakts: (ML Kendrick, GF Dakin. Surgical approaches to obesity. Mayo Clin Proc 815:518, 2006; ) Tab. 7: antidiabetischer Wirkungsmechanismus verschiedener OP-Verfahren Tab. 8: metabolische Komplikationen nach Bypass- OP Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 39 von 51

40 Die Indikation für eine chirurgische Intervention kann nach Scheitern einer konservativen Therapie bei Patienten mit - Grad III (BMI = 40) oder - Grad II (BMI = 35) mit erheblichen Komorbiditäten (z.b. Diabetes mellitus Typ 2) gestellt werden (National Institute of Health Consensus Development Conference, 1991 EK IV)(Sauerland et al., 2005 EK IV). chirurgische Eingriffe sollten in spezialisierten Einrichtungen, die möglichst das ganze Spektrum der operativen adipositasspezifischen Techniken anbieten, auch Rezidiveingriffe durchführen, vorgenommen werden. Tab. 9 Voraussetzungen für operative therapien Die Patientenauswahl muss nach strengen Kriterien erfolgen, die Nutzen-Risiko-Abwägung eindeutig positiv sein (National Institute of Health Consensus Development Conference, 1991 EK IV) (Sauerland et al., 2005 EK IV). An das mit dem Wahleingriff verbundene Operationsrisiko sind strenge Maßstäbe anzulegen, es darf in keinem Fall die bei ähnlichen Wahleingriffen bekannten Risiken überschreiten. Die Patienten müssen ausreichend motiviert und vollständig über die chirurgischen Verfahren, ihre Risiken und langfristigen Konsequenzen des Eingriffs aufgeklärt sein (informed consent). Dazu ist in der Regel eine mehrfache Beratung erforderlich. Eine fehlende Compliance des Patienten kann zu lebensbedrohlichen Komplikationen nach adipositaschirurgischen Eingriffen führen (Sauerland et al., 2005 EK IV). Vor Indikationsstellung sollte wenigstens eine 6-12 monatige konservative Behandlung nach definierten Qualitätskriterien stattgefunden haben. Eine psychologische oder psychosomatische Therapie vor einer operativen Behandlung erscheint nicht prinzipiell erforderlich; bei Patienten mit Verdacht auf Depression, Psychose, Suchterkrankung oder Essstörung wie z.b. Binge-Eating muss ein Psychiater oder Psychotherapeut hinzugezogen werden. Erscheint eine Psychotherapie hinsichtlich einer Essstörung aussichtsreich, ist diese zunächst der operativen Therapie vorzuziehen. Essstörungen, insbesondere das Binge-Eating-Syndrom, stellen nicht grundsätzlich Kontraindikationen für adipositaschirurgische Maßnahmen dar (Busetto et al., 2005 EK III). Die Entscheidung, welches operative Verfahren restriktiv oder Kombination von Restriktion und Malabsorption im Einzelfall geeignet ist, hängt vom BMI, dem individuellen Risiko, den Komorbiditäten und dem Patientenwunsch ab (Sauerland et al., 2005 EK IV). Entscheidungskriterien sind nicht evaluiert. Bei Patienten mit guter Compliance und einem BMI < 50 können restriktive Verfahren (anpassbares Magenband, evtl. vertikale Gastroplastik) geeignet sein (Husemann, 2003 EK IV). Bei einem BMI = 50 kg/m² kommt in der Regel ein Kombinationsverfahren wie Magenbypass, Duodenal Switch, evtl. eine biliopankreatische Diversion zum Einsatz, da sich damit eine größere und stabilere Gewichtssenkung erzielen lässt (Sjöström et al., 2004 EK IIa). Dem laparoskopischen Zugang ist, wenn immer möglich, der Vorzug zu geben (Sauerland et al., 2005 EK IV). Hormon- und Stoffwechselzentrum Seite 40 von 51