Diplomarbeit. Was ist Intersex?

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1 Diplomarbeit Was ist Intersex? Interdisziplinäre Betrachtungen zu Entstehung, Diagnostik und Behandlung von Intergeschlechtlichkeit unter spezieller Berücksichtigung des adrenogenitalen Syndroms eingereicht von Nicola Schauer zur Erlangung des akademischen Grades Doktor(in) der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Klinische und Experimentelle Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof.i.R. Mag. pharm. Dr. Eckhard Beubler Univ.-Prof. Dr. med.univ. Josef Donnerer Graz,

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am Nicola Schauer eh i

3 Danksagungen Zunächst möchte ich Univ.-Prof.i.R. Mag.pharm. Dr. Eckhard Beubler für die geduldige und unkomplizierte Betreuung danken. Außerdem meinen Eltern, die mich in jeglicher erdenklichen Art immer unterstützt haben, auch wenn sie nicht immer meiner Meinung waren, was bestimmte Lebensentscheidungen betraf. Danke, dass ihr immer an mich glaubt, danke, dass ihr immer für mich da seid. Danke an die besten Freunde der Welt. Denken und danken sind verwandte Wörter; wir danken dem Leben, indem wir es bedenken. Thomas Mann ii

4 Zusammenfassung Intersexualität oder Intergeschlechtlichkeit beschreibt Menschen, bei denen es aufgrund von kongenitalen Fehlbildungen zu einer Abweichung oder Inkongruenz der Entwicklung des chromosomalen, gonadalen oder phänotypischen Geschlechts kommt und die bei Geburt nicht eindeutig dem weiblichen oder männlichen Geschlecht zugeordnet werden können. Der 2005 eingeführte Sammelbegriff Disorders/Differences of sexual development (DSD) erlaubt die Subsummierung der äußerst heterogenen ursächlichen Zustandsbilder für Intergeschlechtlichkeit und die revidierte Nomenklatur berücksichtigt nach Möglichkeit die Ätiologie der unterschiedlichen Syndrome und benennt sie dementsprechend. Die häufigste Ursache für intersexuelle Genitalien ist das adrenogenitale Syndrom (AGS). Es beruht auf einem autosomal-rezessiv vererbten Gendefekt, der zu einer Störung der Steroidhormonsynthese in der Nebennierenrinde führt, woraufhin es zu einem Glucocorticoid-Mangel und Androgen-Überschuss kommt. Durch den Glucocorticoid- Mangel fehlt das negative Feedback von Cortisol auf die Hypothalamus-Hypophysen- Nebennieren-Achse, wodurch es zu einer reaktiven Hypertrophie des adrenalen Gewebes kommt. Eine lebenslange Substitutionstherapie mit Glucocorticoiden wird dadurch notwendig. Durch die Anhäufung von Androgenen kann es bei weiblichen Föten bereits pränatal zu einer Virilisierung des äußeren Genitales kommen. Die schwersten Formen von AGS gehen mit einem lebensbedrohlichen Salzverlust einher, weswegen die Untersuchung auf AGS in Österreich und den meisten anderen Ländern in das Neugeborenen-Screening mitaufgenommen wurde. Das Management von DSD erfordert einen multidisziplinären Ansatz und wird im Idealfall an einem spezialisierten Zentrum von einem erfahrenen, interdisziplinären Team durchgeführt. Die psychosoziale Unterstützung der Betroffenen und zunächst ihrer Eltern spielt eine wichtige Rolle, da die Geburt eines Kindes mit intersexuellem Genitale auf die meisten Eltern eine äußerst beunruhigende Wirkung hat, jedoch per se keinen medizinischen Notfall darstellt. Die Entscheidung der Geschlechtszuweisung sollte erst nach Diagnosefindung und Berücksichtigung der verfügbaren medizinischen Literatur in Absprache mit den Eltern und im Hinblick auf die bestmögliche Lebensqualität des Kindes getroffen werden. Bezüglich medizinisch nicht notwendiger geschlechtsanpassender Operationen im nicht-einwilligungsfähigen Alter herrscht derzeit kein Konsens in der fachlichen Literatur, grundsätzlich gilt jedoch die Empfehlung, die Indikation nur äußerst restriktiv und am besten zusammen mit einer Ethikkommission zu stellen. iii

5 Abstract Intersexuality is a descriptive term for individuals who exhibit atypical or non-congruent development of the chromosomal, gonadal or phenotypic sex is due to congenital conditions. Hence, based on the appearance of their external genitalia, they cannot be assigned within a female-male-binary at birth. The umbrella term Disorders/Differences of sexual development (DSD), established in 2005, is broad enough to include the heterogenous group of underlying causes for intersex. Further, the revised nomenclature reflects the aetiology of these syndromes as far as possible and accommodates the spectrum of phenotypic variation. The most common reason for intersex is congenital adrenal hyperplasia (CAH). It is an autosomal-recessive genetic defect which leads to a defect synthesis of steroid hormones in the adrenal gland. This results in glucocorticoid-deficiency and androgen-excess. Due to the glucocorticoid-deficiency, there is no negative feedback of cortisol to inhibit the hypothalamic-pituitary-adrenal axis through which the adrenal gland becomes hypertrophic. This necessitates a life-long substitution of glucocorticoids. Because of the androgen-excess, the external genitalia of female foetuses may virilise in the womb to a variable degree. As the severest forms of CAH lead to lifethreatening salt-wasting, this condition is included in the neonatal screening-program in Austria and most other countries. Management of DSD requires a multidisciplinary approach and is ideally performed by an experienced, interdisciplinary team in a specialised centre. Psychological and psychosocial support for the affected and their parents plays a crucial role as the birth of a child with ambiguous genitalia can be quite unsettling for parents, although does not per se constitute a medical emergency. The decision regarding sex-assignment should be made only after a diagnosis has been found and considering the available scientific literature after informing and discussing the whole matter with the parents and taking into account the best possible quality of life for the child. There is yet no consensus regarding medically not necessary genital operations performed on children unable to consent. The indication should be made rather restrictive and ideally together with an ethical committee. iv

6 Inhaltsverzeichnis Danksagungen... ii Zusammenfassung... iii Abstract... iv Inhaltsverzeichnis... v Glossar und Abkürzungen... viii Abbildungsverzeichnis... x Tabellenverzeichnis... xi 1 Einleitung Nomenklatur Dilemma der vorbestehenden Nomenklatur Begriffsklärung Abgrenzung Geschlechtsdysphorie Transsexualität Transvestismus Neue Nomenklatur laut Chicagoer Konsensuskonferenz Embryologie und Entwicklung Hintergrund Entwicklung des biologischen Geschlechts Chromosomales Geschlecht Gonadales Geschlecht Phänotypisches Geschlecht Entwicklung des psychosexuellen Geschlechts Sexuelle Differenzierung des Gehirns Psychosexuelle Entwicklung bei DSD/AGS Steroidhormone Biosynthese der Steroidhormone Corticosteroide: Hormone der Nebennierenrinde Mineralocorticoide Glucocorticoide Androgene Sexualhormone der Gonaden Östrogene Gestagene Androgene Formen von AGS v

7 Hydroxylase-Defekt Klinik der klassischen Formen Klinik der nicht-klassischen Form β-Hydroxylase-Defekt β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt (3β-HSD) Hydroxylase-/17,20-Lyase-Defekt Lipoidhyperplasie P450-Oxidoreduktase-Defekt (PORD) Molekulargenetik von AGS Hydroxylase-Defekt (CYP21A2) β-Hydroxylase-Defekt (CYP11B1) β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt Hydroxylase-/17,20-Lyase-Defekt Lipoidhyperplasie P450-Oxidoreduktase-Defekt Epidemiologie Epidemiologie von DSD Epidemiologie von AGS Management Management von DSD Management bei Geburt Präsentation in der Kindheit und Adoleszenz Management von AGS Bei Geburt Während der Kindheit und Adoleszenz Transition in die Erwachsenenmedizin Während der Schwangerschaft Geschlechtszuweisung Geschlechtszuweisung bei DSD Geschlechtszuweisung bei AGS Diagnostik von AGS Diagnostische Parameter bei 21-Hydroxylase-Defekt Hydroxyprogesteron (17-OHP) ACTH-Stimulations-Test Messung der adrenalen Steroide Genetische Verifizierung Pränatale Diagnostik und Therapie Diagnostik anderer AGS-Formen vi

8 β-Hydroxylase-Defekt β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt Hydroxylase-/17,20-Lyase-Defekt Lipoidhyperplasie P450-Oxidoreduktase-Defekt (PORD) Differentialdiagnostik Therapie von AGS Medikamentöse Therapie Glucocorticoide Mineralocorticoide Therapie-Monitoring Chirurgische Maßnahmen Genital-Operationen Indikationen für eine Genital-Operation Folgen und Nebenwirkungen von Genital-Operationen Forderung von Selbstvertretungs-Organisationen Diskussion Literaturverzeichnis vii

9 Glossar und Abkürzungen DSD bzgl. d.h. s.u. PGC bzw. engl. u.a. AMH Abb. WHO v.a. ICD AGS ACTH StAR lat. gr. DHEA ZNS DHT 17-OHP HHN-Achse PCOS DOC 3β-HSD NADP(H) PORD POR HLA-System s.o. GC/MS Disorders/differences of sexual development Bezüglich das heißt siehe unten primordiale Keimzellen (primordial germ cells) beziehungsweise englisch unter anderem Anti-Müller-Hormon Abbildung World Health Organisation vor allem International Classification of Diseases Adrenogenitales Syndrom Adrenocorticotropes Hormon steroidogenic acute regulatory protein lateinisch griechisch Dehydroepiandrosteron Zentralnervensystem Dihydrotestosteron 17α-Hydroxyprogesteron Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse Polyzystisches Ovar-Syndrom Deoxycorticosteron 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Nicotinsäureamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat P450-Oxidoreduktase-Defekt P450-Oxidoreduktase Humanes Leukozytenantigen-System siehe oben Gaschromatographie mit Massenspektrometrie viii

10 MRT BMI TART KOF i.v. HC Tmax Magnet-Resonanz-Tomographie Body-Mass-Index testicular adrenal rest tumor Körperoberfläche intravenös Hydrocortison Maximalkonzentration ix

11 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Sexuelle Differenzierung des Urogenitalsinus und der externen Genitalien (26) Abbildung 2: Steroidhormonsynthese aus Cholesterin (38) Abbildung 3: Steroidbiosynthese der Nebenniere (42) Abbildung 4:Schematische Darstellung der Prader-Skala I-V (45) Abbildung 5: Fließschema zu den infrage kommenden Untersuchungen bei nicht eindeutig zuordenbaren Genitalien (45) x

12 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Revidierte Nomenklatur nach Hughes et al. (1)... 6 Tabelle 2: Ätiologische Klassifikation nach Hughes et al. (1)... 7 Tabelle 3: Mögliche Untersuchungen für DSDs, modifiziert nach (15) Tabelle 4: Vergleich der anti-inflammatorischen, mineralocorticoiden, wachstumsverzögernden und Androgen-supprimierenden Effekte verschiedener Steroide nach (84) Tabelle 5: Dosisempfehlungen für Kinder und Erwachsene mit 21-Hydroxylase-Defekt nach (84,90) xi

13 1 Einleitung Intersexualität stellt nicht nur ein gesellschaftliches, sondern auch ein medizinisches Tabu dar. Zwar hat das Thema in letzter Zeit vermehrt mediales Interesse geweckt und vor allem im Rahmen der Gender-Debatte an Aufmerksamkeit gewonnen, trotzdem wird es immer noch mit Transsexualität oder einer außerhalb der Heteronormativität liegenden sexuellen Orientierung verwechselt. Varianten der Geschlechtsentwicklung (differences of sexual development = DSD) sind per definitionem kongenitale Fehlbildungen, bei welchen die Entwicklung des chromosomalen, gonadalen oder phänotypischen Geschlechts abweicht oder nicht kongruent ist (1). DSD haben also primär nichts mit der Geschlechtsidentität oder der sexuellen Orientierung zu tun, sondern beschreiben vielmehr, welch vielfältige Spielarten die Natur bereithält. Denn sieht man einmal von dem soziokulturell gewachsenen rein binären Geschlechtersystem ab und versucht, sich Geschlecht als eine Art Kontinuum vorzustellen, an dessen Enden weiblich bzw. männlich stehen, wird deutlich, dass sich die meisten Menschen irgendwo zwischen diesen beiden Gegensätzen befinden, vielleicht näher an dem einen als am anderen Ende, aber wahrscheinlich nicht ausschließlich im einen oder anderen Extrem. Die vorliegende Arbeit stellt eine nähere Auseinandersetzung mit Intergeschlechtlichkeit im Rahmen einer Literaturrecherche dar, einerseits um die Ursachen zu beleuchten und andererseits um ein Bewusstsein um die Existenz und die Schwierigkeiten der Betroffenen zu schaffen. Aufgrund der Vielzahl an Ursachen und Syndromen, die zu Intergeschlechtlichkeit führen können, würde es den Rahmen dieser Arbeit sprengen, auf alle einzugehen. Daher wird anhand des adrenogenitalen Syndroms (AGS), als häufigste Ursache für Intersex, versucht, an das Thema heranzuführen. Auf einen allgemeinen Teil zu Definition und Nomenklatur von DSD folgt eine kurze Betrachtung zu Embryologie und Entwicklung des Genitalsystems sowie der Steroidhormonsynthese, um die Entstehung der Formen von AGS nachvollziehen zu können. Im speziellen Teil wird auf das Management von DSD allgemein und AGS im Besonderen, sowie Diagnostik und Therapie von AGS eingegangen. Durch die nähere Betrachtung des AGS ergibt sich ein Problemaufriss von Themen, die auch bei anderen DSD-Formen kontrovers diskutiert werden, wie z.b. Geschlechtszuweisung bei nicht eindeutig zuordenbaren externen Genitalien oder Genitaloperationen im nicht einwilligungsfähigen Alter. Vom Einfügen von Fotografien Betroffener wurde abgesehen, da gerade bei älterer Literatur nicht sicher ist, ob sie mit Einwilligung der Betroffenen verwendet wurden. 1

14 2 Nomenklatur 2.1 Dilemma der vorbestehenden Nomenklatur Es ist schwierig, Menschen, die sich als Individuen komplett unterschiedlich wahrnehmen und beschreiben, zu benennen. Um jedoch überhaupt darüber sprechen, schreiben und forschen zu können, muss ein Begriff gefunden werden. Die Fortschritte in der Feststellung der molekular-genetischen Ursachen für abweichende Geschlechtsentwicklung und ein erhöhtes Bewusstsein für ethische Fragestellungen sowie Einbeziehung der Anliegen von Patientenvertretungen haben eine Re-Evaluierung der bestehenden Nomenklatur notwendig gemacht. Begriffe wie Hermaphrodit, Pseudohermaphrodit, Zwitter und auf einem Geschlecht basierende Nomenklaturen (z.b. verminderte Virilisierung ) werden kontrovers diskutiert, da sie von Betroffenen teilweise als abwertend empfunden werden und sowohl für Behandelnde als auch Patienten/Patientinnen und Eltern verwirrend sein können. Es gibt jedoch auch Betroffene, die den Schimpfwortcharakter dieser Wörter nicht akzeptieren und sie mit Absicht als unbefangene Selbstbeschreibung verwenden (1 4). Die vorbestehende Nomenklatur, welche sich auch heute noch in Büchern finden lässt, jedoch lege artis von der neuen Taxonomie verdrängt wird, unterteilte intersexuelle Menschen in drei Kategorien: Weibliche Pseudohermaphroditen: definiert als Individuen mit XX- Chromosomensatz unter Anwesenheit von Eierstöcken (keine Hoden) und uneindeutigen externen Genitalien. Männliche Pseudohermaphroditen: definiert als Individuen mit XY- Chromosomensatz unter Anwesenheit von Hoden (keine Eierstöcke) und uneindeutigen externen Genitalien. Echte Hermaphroditen: definiert als Individuen, die mindestens einen funktionsfähigen Eierstock und einen funktionsfähigen Hoden bzw. mindestens eine Ovotestis (Zwitterdrüse, auch Testovar, d.h. Eierstock- und Hodengewebe sind nebeneinander in einer Keimdrüse vorhanden) aufweisen, unabhängig vom Chromosomensatz oder der Erscheinung externer Genitalien. Diese Einteilung wurde zuerst von Theodor Klebs 1876 getroffen, der von der Existenz von Chromosomen oder Ovotestis noch nichts wissen konnte und sich nur auf die Erscheinung der Gonaden bezog. Diese Nomenklatur fand Eingang in die wissenschaftliche Praxis und wurde mehr als 100 Jahre weiterverwendet, ohne die enormen Fortschritte bzgl. des Verständnisses der Geschlechtsentwicklung zu berücksichtigen. Sich bei der Benennung 2

15 rein auf gonadales Gewebe zu beziehen ist unzureichend, da der Karyotyp, der Phänotyp und die Gonaden nicht immer kongruent sind und somit z.b. eine Patientin mit kompletter Androgenresistenz aufgrund ihres Karyotyps XY im wissenschaftlichen Sprachgebrauch als männlicher Pseudohermaphrodit bezeichnet wurde, jedoch im soziokulturellen Setting als Mädchen oder Frau (5,6). Außerdem ist es obsolet, eine Taxonomie rund um den Begriff Hermaphrodit zu erstellen, welcher ursprünglich ein Wesen beschreibt, das sowohl komplett ausgebildete männliche als auch weibliche Genitalien und Sexualorgane besitzt. Obwohl oder gerade weil so ein Wesen nur in der Mythologie existiert, erschreckt und verwirrt dieser Ausdruck viele Laien, Betroffene und deren Familien. Zusätzlich hat die Verwendung dieser Begrifflichkeiten dazu geführt, dass eine Person ihres Zustandes nach bezeichnet und damit stigmatisiert wurde ( männlicher Pseudohermaphrodit ), anstatt den Zustand selbst zu benennen, in dem sich diese Person befindet ( männlicher Pseudohermaphroditismus ). Der zuerst genannte Ausdruck reduziert eine Person auf ihren Zustand, anstatt, wie beim zweitgenannten, diesen Zustand als einen Aspekt dieser Person zu beschreiben (6). 2.2 Begriffsklärung Um dieser Thematik beizukommen, wurde im Jahr 2005 im Rahmen der Chicagoer Konsensuskonferenz der Oberbegriff Disorders of sexual development (DSD) eingeführt, um veraltete, eventuell diskriminierende Begrifflichkeiten zu vermeiden. Seither wurde dieser Terminus von vielen Experten/Expertinnen und Betroffenen angenommen und verwendet. Die Vorteile eines Sammelbegriffs, der so vielfältige Diagnosegruppen subsummiert, beinhalten einerseits die Möglichkeit wissenschaftlicher Präzision in einem medizinischen oder biologischen Kontext, die Benennung und Einordnung klassischer Diagnosen mit Therapienotwendigkeit für das Gesundheitswesen und Versicherungsgesellschaften; andererseits helfen sie, umfassende und integrierte Versorgungsmodelle zu erstellen. Gleichzeitig wird einer Verwechslung vorgebeugt, da es zu keiner Überlappung mit Begriffen wie z.b. Transgender, Geschlechtsdysphorie oder Homosexualität kommt. Hughes et al. definieren demnach DSD als kongenitale Fehlbildungen, bei welchen die Entwicklung des chromosomalen, gonadalen oder anatomischen Geschlechts abweicht bzw. diese nicht kongruent ist (1,2). Jedoch gibt es Interessensvertretungen, die sich auch von dem Begriff DSD distanzieren, da es durchaus Erscheinungsbilder innerhalb dieser Diagnosegruppe gibt, welche keine medizinische Behandlung erfordern bzw. diese von den Betroffenen nicht erwünscht wird und die 3

16 Bezeichnung disorder (Störung) als abwertend empfunden wird. Daher wird mittlerweile auch von Differences of sex development (Varianten der Geschlechtsentwicklung) gesprochen (1,2,7,8). Die schon länger bestehende Klassifizierung, welche durch die WHO im Rahmen der ICD- 10 getroffen wurde, subsumiert die gängigsten DSD- Formen in folgenden zwei Kapiteln (9): Kapitel IV: Endokrine, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten (E00-E90): E25: verschiedene Varianten des Adrenogenitalen Syndroms (AGS), E29.1: Testikuläre Unterfunktion, E34.5: Androgenresistenz-Syndrom. Kapitel XVII: Angeborene Fehlbildungen, Deformitäten und Chromosomenanomalien Q56: Unbestimmtes Geschlecht und Pseudohermaphroditismus, Q96: Turner-Syndrom und Varianten (meist ohne zwischengeschlechtlichem Befund), Q98: Klinefelter-Syndrom und Varianten (meist ohne zwischengeschlechtlichem Befund), Q99.0: Chimäre 46,XY/46,XX mit Hermaphroditismus verus, Q99.1: Hermaphroditismus verus. Man beachte, dass die WHO noch immer die überholten Begriffe Hermaphroditismus und Pseudohermaphroditismus verwendet. Ätiologisch gesehen betont diese Einteilung den Unterschied zwischen Intersex-Formen, die einerseits Hormonveränderungen als Ursache haben und andererseits Formen, deren Ursache auf Fehlbildungen gewisser Organe beruht. 2.3 Abgrenzung Geschlechtsdysphorie Die Geschlechtsidentität (Selbstidentifizierung als männlich, weiblich, androgyn oder dazwischen) ist nicht zwingend an das biologische Geschlecht gebunden. Geschlechtsdysphorie beschreibt einen Zustand, in dem Individuen sich nicht mit dem ihnen bei Geburt zugewiesenen oder biologischen Geschlecht identifizieren, wodurch es zu einem starken und anhaltenden Verlangen kommt, einem anderen Geschlecht anzugehören und von 4

17 anderen auch so wahrgenommen und akzeptiert zu werden. Zudem entstehen ein starkes Unbehagen und ein hoher Leidensdruck durch die Nichtzugehörigkeit zum eigenen Geschlecht (10,11) Transsexualität Transsexualität oder Transgender ist von DSD und Intersexualität klar abzugrenzen, da es im alltäglichen Sprachgebrauch oft gleichgesetzt wird. Transsexualität ist eine Form von Geschlechtsdysphorie, bei der Menschen mit somatisch eindeutigem Geschlecht (d.h. männlich oder weiblich, keine Intersexualität) sich psychisch in jeder Hinsicht dem anderen Geschlecht zugehörig fühlen. Es besteht ein enormes Verlangen, den eigenen Körper durch gegengeschlechtliche hormonelle Behandlung und genitalverändernde chirurgische Eingriffe dem ersehnten Geschlecht angleichen zu lassen (10,11). Im Gegensatz zu Intersexualität, welche als Störung der Geschlechtsdifferenzierung definiert wird, steht Transsexualität als Form von Geschlechtsidentitätsstörung. Transsexuelle fühlen sich einem Geschlecht eindeutig zugehörig, jedoch ihrem natürlichen Körper entfremdet, wohingegen Intersexuelle ihren natürlichen Körper meist als gegeben annehmen und einen chirurgisch angepassten Körper als künstlich und verfälscht wahrnehmen. So sehen viele Transsexuelle chirurgische Eingriffe im Genitalbereich und hormonelle Behandlungen als Korrekturen an ihrem falschen Körper an, Intersexuelle hingegen verstehen sie, v.a. wenn sie ungefragt im Kindes- oder Säuglingsalter stattfinden, als Körperverletzung oder Genitalverstümmelung. Dies verdeutlicht, dass der als Norm angesehene Geschlechtsdimorphismus von Transsexuellen nicht nur akzeptiert, sondern sogar verstärkt wird, wohingegen er von Intersexuellen durch ihre körperlichen Gegebenheiten in Frage gestellt wird (2,12) Transvestismus Transvestismus (aus dem Lateinischen: trans: hinüber, vestire: sich kleiden) beschreibt das Tragen von Kleidung eines anderen Geschlechts, unabhängig von der sexuellen Orientierung oder dem Wunsch, dem anderen Geschlecht anzugehören. Laut ICD-10 wird zwischen Transvestismus unter Beibehaltung beider Geschlechtsrollen einerseits und Fetischistischem Transvestismus andererseits unterschieden. Die Unterscheidung wird in Bezug auf sexuelle Erregung getroffen: Bei Transvestismus unter Beibehaltung beider Geschlechtsrollen wird der Kleiderwechsel nicht von sexueller Erregung begleitet, beim fetischistischen Transvestismus hingegen wird die gegengeschlechtliche Kleidung nur zur Erreichung der 5

18 sexuellen Erregung getragen und nach eingetretenem Orgasmus oder dem Nachlassen der Erregung wieder abgelegt (11,13). 2.4 Neue Nomenklatur laut Chicagoer Konsensuskonferenz 2005 Im Jahr 2005 organisierten die Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society und die European Society for Paediatric Endocrinology eine internationale Konferenz, zu der Experten/Expertinnen verschiedenster Fachrichtungen und Patientenvertretungen geladen wurden, um die veraltete, teils pejorative Nomenklatur intersexueller Zustandsbilder zu überarbeiten (1). Vorherige Nomenklatur Neue Nomenklatur Intersexualität DSD (Störungen/Varianten der Geschlechtsentwicklung) Männlicher 46,XY DSD Pseudohermaphroditismus, Untervirilisierung, Untermaskulinisierung bei XY Weiblicher 46,XX DSD Pseudohermaphroditismus, Übervirilisierung Übermaskulinisierung bei XX Echter Hermaphroditismus Ovotestikuläre DSD XX-Mann, XX-Geschlechtsumkehr 46,XX testikuläre DSD XY- Geschlechtsumkehr 46,XY komplette gonadale Dysgenesie Tabelle 1: Revidierte Nomenklatur nach Hughes et al. (1) Tabelle 1 und 2 zeigen die neue revidierte Nomenklatur laut Chicago Konsensus Konferenz. Diese Taxonomie soll ermöglichen, Fortschritte der molekular-genetischen Aspekte der Geschlechtsentwicklung zu integrieren. Es ist essentiell, mit Präzision vorzugehen, wenn Definitionen oder diagnostische Begrifflichkeiten verwendet werden, ebenso wie es angemessen scheint, Terminologien zu verwenden, die Rücksicht auf Patientenanliegen nehmen. Die ideale Nomenklatur sollte ausreichend flexibel sein, um neue Informationen miteinbeziehen zu können, jedoch auch stabil genug, um ein einheitlich schlüssiges Bezugssystem zu erhalten. Außerdem muss sie für Betroffene und deren Familien 6

19 verständlich sein. Begriffe sollten deskriptiv sein und wo möglich die genetische Ätiologie wiederspiegeln, als auch Platz bieten, um das Spektrum der vielfältigen phänotypischen Varianten unterzubringen, ohne von Vornherein die Geschlechtsidentität mit festzulegen, d.h. Begriffe wie männlich oder weiblich sollten vermieden werden. Kliniker/Klinikerinnen und Wissenschaftler/Wissenschaftlerinnen sollten den Gebrauch der neuen Terminologie stetig validieren, um etwaige neue Erkenntnisse oder Verbesserungen einbringen zu können (1,6). Chromosomale DSD 46,XY DSD 46,XX DSD 47,XXY Klinefelter- Syndrom und Varianten 45,X0 Turner- Syndrom und Varianten 45,X0/46,XY Gemischte Gonadale Dysgenesie, ovotestikuläre DSD 46,XX/46,XY Chimärismus, ovotestikuläre DSD Störungen der Gonadenentwicklung (Hoden): 1. Komplette gonadale Dysgenesie (Swyer- Syndrom) 2. Partielle gonadale Dysgenesie 3. Gonadale Regression 4. Ovotestikuläre DSD Störungen der Androgensynthese oder -wirkung: 1. Androgensynthesedefekt (z.b. 17β- Hydroxysteroiddehydrogenase- Mangel, 5α-Reduktase-Mangel) 2. Störung der Androgenwirkung (z.b. CAIS, PAIS) 3. LH-Rezeptor-Defekt (z.b. Leydig-Zell- Hypoplasie) 4. Störung der AMH-Wirkung und des AMH-Rezeptors (Müller-Gang- Persistenzsyndrom) Tabelle 2: Ätiologische Klassifikation nach Hughes et al. (1) Störungen der Gonadenentwicklung (Ovarien): 1. Ovotestikuläre DSD 2. Testikuläre DSD 3. Gonadale Dysgenesie Androgenexzess: 1. fetal (z.b. 21-Hydroxylase- Mangel) 2. Fetoplazental (z.b. Aromatase Mangel) 3. maternal (z.b. Luteom, exogen) Andere (z.b. Kloakenekstrophie, MURCS, andere Syndrome) Um den umfassenden Begriff DSD diagnostisch besser spezifizieren zu können, wird die Einteilung nach Karyotyp getroffen, welche darauf hinweist, dass die Karyotyp-Analyse eine zentrale Rolle in der Erforschung von DSD spielt. Trotz gewisser Einwände und Kritik an der neuen Nomenklatur, hat die DSD-Taxonomie Eingang in die wissenschaftliche Literatur gefunden und wurde sowohl von Experten/Expertinnen als auch von Betroffenen weitgehend angenommen (4). 7

20 3 Embryologie und Entwicklung 3.1 Hintergrund Um die verschiedenen Formen und die mannigfaltigen Ursachen von DSD zu verstehen, ist ein grundlegendes Verständnis und fundiertes Wissen der Entwicklung und Biologie des Genitaltrakts sowie der Steroidhormonsynthese unumgänglich. Diese Entwicklung ist ein komplexer, mehrstufiger Prozess, der die aufeinanderfolgende Aktion und Interaktion von verschiedenen (auch autosomalen) Genen, Proteinen, Signalmolekülen, parakrinen Faktoren und endokrinen Stimuli voraussetzt (14). Grundsätzlich besteht die Geschlechtsentwicklung aus der sexuellen Determinierung, wobei diese den Prozess beschreibt, bei dem sich die bipotente Gonade in entweder Hoden oder Ovarien entwickelt, sowie aus der sexuellen Differenzierung, welche voraussetzt, dass die Gonaden schon Peptid- und Steroidhormone produzieren, welche dann einen entsprechenden Effekt auf die sich bildenden Genitalien haben (15). Die Unterteilung der Geschlechtsentwicklung in folgende drei Hauptunterscheidungsebenen stellt eine nützliche Grundstruktur bzgl. Diagnostik und Klassifikation dar: das chromosomale/genetische Geschlecht: das Chromosomenkomplement, d.h. Anwesenheit von X- oder Y-Chromosomen, das gonadale Geschlecht: bezieht sich auf das Vorhandensein von entweder Hoden oder Ovarien nach der sexuellen Determinierung, und das phänotypische/anatomische Geschlecht: bezieht sich auf das Erscheinungsbild der internen und externen Genitalien nach der sexuellen Differenzierung. Keiner dieser Prozesse bestimmt letzten Endes das Geschlecht eines Individuums. Das psychosexuelle Geschlecht (gender) bzw. die Geschlechtsidentität entsteht durch ein Zusammenspiel von verschiedensten biologischen Faktoren, Umwelteinflüssen und soziokulturellen Umständen (s.u.) (15,16). 3.2 Entwicklung des biologischen Geschlechts Die Entwicklung des Genitalsystems beginnt in der Entwicklungswoche und endet mit der Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale nach der Pubertät, was die Produktion von lebensfähigen Gameten (Fertilität) beinhaltet (15). Das Genitalsystem dient grundsätzlich der Reifung und Ableitung der Keimzellen (14,17). 8

21 3.2.1 Chromosomales Geschlecht Beim Menschen besteht der Chromosomensatz der 46 Chromosomen für gewöhnlich aus 22 Paaren von Autosomen und einem Paar an Geschlechtschromosomen (=Gonosomen) und wird durch den Karyotyp beschrieben (z.b. 46,XY für männliches oder 46,XX für weibliches Geschlecht). Das chromosomale Geschlecht wird bei der Befruchtung festgelegt, indem zwei haploide Gameten (Eizelle und Spermium, mit je 23 Chromosomen) verschmelzen und eine diploide Zygote (46 Chromosomen) bilden. Die Gameten entwickeln sich aus den Urkeimzellen (primordiale Keimzellen= PGC). Mindestens ein X-Chromosom ist notwendig, damit sich ein Embryo entwickeln kann, Zygoten mit dem Karyotyp (45,Y0) sind nicht lebensfähig (3,15,18). Non-disjunction beschreibt das Nichttrennen von Schwesterchromatiden während der Anaphase. Meiotische Non-disjunction, die während der Gametogenese auftritt, kann zu einer Eizelle oder einem Spermium führen, die oder das zusätzliches chromosomales Material (z.b. Trisomie) oder zu wenig davon (z.b. Monosomoie) erhält. Dies nennt man gonosomale Aneuploidie, welche den führenden Grund für Aborte darstellt (15,19). Viele aneuploide Föten überleben, was Aneuploidie klinisch äußerst relevant macht, da Aneuploidie den Hauptgrund für Entwicklungsstörungen und mentale Retardierung ausmacht. Beispiele für die Fehlverteilung von Gonosomen sind das Ullrich-Turner- Syndrom (Karyotyp 45,X0) oder das Klinefelter-Syndrom (47,XXY) (18,20). Mitotische Non-disjunction in der Zygote (d.h. nach der Befruchtung) kann zu Aneuploidie nur in einem Teil der Zellen eines Individuums führen, dies nennt man Mosaik (z.b. 45,X0/46,XY). Hier gehen beide (oder mehrere) Zelllinien auf dieselbe Zygote zurück (2,7). Die Auswirkung dieser Prozesse auf die geschlechtliche Entwicklung ist äußerst variabel und richtet sich danach, welche Anteile des Karyotyps für die Ausbildung des Genitaltrakts verantwortlich sind (3) Gonadales Geschlecht Das gonadale Geschlecht bezieht sich auf die Ausbildung der zunächst indifferenten Gonadenanlage zu den Keimdrüsen; entweder Hoden oder Ovarien Entwicklung der Gonaden Sowohl das Genitalsystem als auch der Harntrakt entwickeln sich aus einer gemeinsamen mesodermalen Leiste an der hinteren Wand der Bauchhöhle. Die Gonaden werden an der medialen Seite der Urnierenanlage als Genitalleisten angelegt, in deren kaudalem Teil sich die Keimdrüsen dann entwickeln. Sie entstehen durch Proliferation des Zölomepithels und 9

22 der Verdichtung des darunterliegenden Mesenchyms. Diese beiden Gewebe stellen den sogenannten somatischen Teil der Gonaden dar. Die Urkeimzellen (PGC) sind der nichtsomatische Teil, d.h. die Keimbahn, und wandern in der 6. Entwicklungswoche in die Gonadenanlagen ein (15,17,21,22). Die PGC sind große, runde Zellen, die in der 2. Entwicklungswoche aus pluripotenten Epiblastzellen entstehen und dann durch amöboide Bewegungen den Primitivstreifen durchwandern. So kommen sie in der 6. Woche in den Genitalleisten zu liegen (15,17,21). Es scheint, als hätten die PGC einen induktiven Einfluss auf die Entwicklung der Gonaden, da sich diese nicht ausbilden, wenn die Wanderung der PGC gestört ist bzw. sie die Genitalleisten nicht erreichen (21). Schon vor und auch während der Einwanderung der PGC proliferiert das Zölomepithel und bildet die primären Keimstränge. Bis zur 7. Entwicklungswoche spricht man von sexuell indifferenten Gonadenanlagen, da sich bis zu diesem Stadium die männlichen als auch die weiblichen Gonaden histologisch nicht unterscheiden (17,21). In der 6. Entwicklungswoche befinden sich in der Gonade die PGC und Stromazellen, welche sich zu Leydig-Zellen im Hoden differenzieren bzw. zu Theca-, Interstitial- oder Lymphzellen im Ovar werden. Zudem finden sich Unterstützerzellen, die sich im Hoden zu Sertoli-Zellen bzw. im Ovar zu Granulosazellen entwicklen (14) Hoden (Testis) Damit sich aus der indifferenten Gonade ein Hoden entwickelt, ist das SRY-Gen (von engl. sex determining region of Y), das normalerweise auf dem kurzen Arm des Y-Chromosoms liegt, notwendig. Es kodiert einen Transkriptionsfaktor, der TDF (testis determining factor = hodendeterminierender Faktor) genannt wird (15,17,21). Verschiedene Studien haben gezeigt, dass dieses SRY-Gen den Schlüsselfaktor in der Entwicklung von der indifferenten Gonade zum Hoden darstellt, da es bei XY-Individuen ohne oder mit mutiertem SRY-Gen nicht zur Ausbildung der Hoden kommt und XX- Individuen, bei welchen z.b. durch Translokation das SRY-Gen exprimiert wird, sehr wohl Hoden (ohne funktionierende Spermatogenese) und einen männlichen Phänotyp aufweisen (15,23,24). Wird TDF exprimiert, kommt es zur Aktivierung einer Kaskade von anderen Genen und Signalwegen, welche dazu führt, dass die primären Keimstränge weiter proliferieren, sich verdichten und in die Medulla der Gonadenanlage eindringen. Dort bilden sie die sogenannten Hoden- oder Markstränge, aus welchen die Hodenkanälchen (Tubuli seminiferi) entstehen. Die inneren Keimstränge verbinden sich durch vielfältige 10

23 Anastomosen miteinander, sodass aus ihnen später im Mark das Rete testis entsteht. Um die 8. Entwicklungswoche geht die Verbindung der Hodenstränge zum Oberflächenepithel verloren und es bildet sich dazwischen die Tunica albuginea aus (17,21). Im 4. Monat bestehen die Hodenstränge aus den Spermatogonien, die sich aus den PGC entwickeln und aus denen sich nach der Pubertät die Spermatozyten, Spermatiden usw. ableiten, sowie aus den Sertoli-Zellen (Stützzellen), die u.a. dazu dienen, dass die Keimzellen nicht in die Prophase der Meiose eintreten und Anti-Müller-Hormon (AMH) produzieren (s.u.) (14,15,17). Außerdem entstehen aus dem Mesenchym die Leydig-Zellen (Zwischenzellen), die zwischen den Hodensträngen liegen. Ab der 8. Entwicklungswoche beginnen die Leydig- Zellen androgene Hormone wie Testosteron und Androstendion zu sezernieren. Durch diese Hormone wird die geschlechtsspezifische Differenzierung der Urnierengänge und der äußeren Genitalien induziert (17,21,22) Eierstock (Ovar) Über lange Jahre wurde die Entwicklung der Ovarien als default-process ( voreingestellter Prozess) bezeichnet, weil sich in Abwesenheit von Keimdrüsengewebe ein äußerlich weiblicher Phänotyp entwickelt und sich aus dem Müller-Gang dessen Derivate bilden, wenn das AMH nicht exprimiert wird. Außerdem degeneriert der Wolff- Gang in Abwesenheit von lokal wirkendem Testosteron. Jedoch zeigen neuere Erkenntnisse, dass auch die Entwicklung der Ovarien ein aktiver Prozess ist, der die Expression von vielen speziellen Genen und Faktoren voraussetzt nicht nur um die Entwicklung von Hoden aktiv zu vermeiden (15,17,25). Die primären Keimstränge dehnen sich im sich entwickelnden Ovar bis in die Markzone aus und bilden zunächst das Rete ovarii. Dieses wird später zur Medulla ovarii, indem es zum Hilus hin verdrängt und durch gefäßreiches Bindegewebe ersetzt wird. Anders als beim Hoden bilden sich im Ovar also die primären Keimstränge zurück und es entsteht ab der 7. Entwicklungswoche eine zweite Generation an Strängen, die sogenannten Rindenstränge, die vor allem an der Oberfläche proliferieren und dadurch die Rinde im Vergleich zum Mark beträchtlich verbreitern. Die Keimzellen werden nun als Oogonien bezeichnet. Sie treten ab der 13. Entwicklungswoche in die Prophase der Meiose ein und werden somit zu primären Oozyten. Ab der 17. Entwicklungswoche entstehen einzelne Primordialfollikel, welche aus je einer Oozyte und einer Lage von umhüllenden Follikelzellen bestehen. Diese spezifische Umhüllung ist vermutlich dafür verantwortlich, dass die primären Oozyten im Diplotän der 11

24 Prophase in der ersten meiotischen Teilung arretiert werden. Gegen Ende des 7. Monats ist die ganze Rinde regelmäßig mit Primordialfollikeln durchsetzt (17,21) Phänotypisches Geschlecht Zunächst sind die Anlagen, aus denen sich die internen und externen Genitalien entwickeln, gleich. Daher spricht man wie bei den gonadalen Anlagen vom indifferenten Stadium. Erst durch die Wirkung von Genen, Hormonen und anderen Signalwegen entwickeln sich die Genitalgänge zu den jeweils geschlechtsspezifischen Strukturen (15 17,21,22) Genitalgänge Während des indifferenten Stadiums sind sowohl beim männlichen als auch beim weiblichen Embryo beide Genitalgänge paarig vorhanden. Die Wolff-Gänge (Ductus mesonephrici) und die Müller-Gänge (Ductus paramesonephrici) verlaufen zunächst lateral der Urnieren parallel zueinander. Im weiteren Verlauf kreuzen die medial gelegenen Müller-Gänge die Wolff-Gänge, um dann gemeinsam mit diesen in den Sinus urogenitalis zu münden (17,21,22). Aus dem Müller-Gang entwickeln sich bei der Frau die Eileiter, die Gebärmutter und das obere Drittel der Vagina. Aus dem Wolff-Gang entstehen beim Mann der Ductus deferens, der Ductus epididymidis, der Ductus ejaculatorius, die Vesiculae seminalis, der Nebenhoden, sowie die Appendix epididymidis. Bei beiden Geschlechtern entstehen aus der Ureterknospe des Wolff-Gangs auch die ableitenden Harnwege (15,17,21,22) Männliche Genitalwege Zunächst leiten die Wolff-Gänge noch Urin aus den Urnieren (Mesonephri) ab, die sich jedoch durch den Einfluss von Testosteron, das vom fetalen Hoden ab der 8. Entwicklungswoche produziert wird, verändern. Der Großteil der Urniere degeneriert, die Urnierenkanälchen im Bereich der Hoden persistieren jedoch, verbinden sich mit dem Rete testis und werden zu den Ductuli efferentes, welche Anschluss zum Wolff-Gang erhalten. Knapp unter der Einmündung der Ductuli efferentes verlängert er sich und wird zum stark gewundenen Ductus epididymidis (Nebenhodengang). Im weiteren Verlauf erhält der Wolff- Gang eine dicke Muskelwand und heißt dann Ductus deferens, an dessen kaudalem Ende sich die Vesicula seminalis (Bläschendrüse) ausbildet, deren Sekret für das Überleben der Spermien im weiblichen Genitaltrakt verantwortlich ist (17,21). Ab der 6. Entwicklungswoche produzieren die Sertoli-Zellen AMH, unter dessen Einfluss sich die Müller-Gänge bis zur 8. Entwicklungswoche durch Apoptose und epithelialmesenchymale Umwandlung bis auf einen kleinen kranialen Abschnitt, die Appendix testis, 12

25 zurückbilden. Die AMH-Wirkung führt zur Unterdrückung der weiblichen Entwicklung (14,15,17,21) Weibliche Genitalwege Da beim weiblichen Embryonen Testosteron fehlt, bilden sich die Wolff-Gänge zurück und da kein AMH sezerniert wird, entwickeln sich die Müller-Gänge weiter. Sie entstehen aus dem Zölomepithel und werden zum Hauptausführungsgang der Keimdrüse. Ihr kranialer Anteil öffnet sich in die Zölom- und später in die Bauchhöhle, wodurch sie zu den Ostia abdominalia der Eileiter werden. Ihr mittlerer Abschnitt wird mit der Kaudalverlagerung des Ovars zum Eileiter (Tuba uterina). Der kaudale Teil des Müller-Gangs fusioniert mit dem Gang der gegenüberliegenden Seite und bildet somit den Uterovaginalkanal, aus dem sich der Uterus und das obere Drittel der Vagina entwickeln (17,21). Die Müller-Gänge verschmelzen in der Mittellinie und bilden eine transversal verlaufende Falte, das Lig. latum uteri. Es verläuft von einer Beckenwand zur anderen und schließt den Uterovaginalkanal als Duplikatur des Peritoneums ein. Der Uterus und das Lig. latum uteri teilen durch ihren Verlauf das kleine Becken in die Excavatio vesicouterina (ventral gelegen) und die Excavatio rectouterina (dorsal gelegen, im klinischen Sprachgebrauch auch als Douglas-Raum bezeichnet) (17,21,22). Wenn die Müller-Gänge nach kaudal in Richtung des Sinus urogenitalis auswachsen, beginnt dieser zu proliferieren und bildet die Vaginalplatte, welche in die Länge wächst und ein Lumen ausbildet. Daher entstammen die unteren zwei Drittel der Vagina dem Sinus urogenitalis und das obere Drittel, das sich als flügelartige Erweiterung (Fornix vaginae) kaudal des Uterus entwickelt, aus den Müller-Gängen (17,21) Äußeres Genitale Bis zum Ende der 6. Entwicklungswoche spricht man auch hier von einem indifferenten Stadium, da die äußeren Genitalien ebenfalls von den gleichen Anlagen abstammen. Zunächst bilden sich um die 3. Entwicklungswoche die Kloakenfalten auf beiden Seiten der Kloakenmembran aus. Oberhalb der Kloakenmembran entsteht der Genitalhöcker, der sich bald zur Anlage des Phallus verlängert. Am Ende der 6. Entwicklungswoche lässt sich die Kloakenmembran in eine Urogenital- und Analmembran einteilen. Dementsprechend teilen sich die Kloakenfalten in vordere Urethralfalten und hintere Analfalten. Ungefähr eine Woche später reißen Urogenital- und Analmembran ein, wodurch das Ostium urogenitale und der Anus entstehen. Lateral der Urethralfalten bilden sich die Genitalwülste (Labioskrotalwülste) als weitere Erhebungen aus. Aus ihnen bilden sich später die 13

26 Skrotalwülste beim männlichen Embryo, beim weiblichen werden sie zu den Labia majora (siehe Abb. 1) (17,21). Abbildung 1: Sexuelle Differenzierung des Urogenitalsinus und der externen Genitalien (26) Äußeres männliches Genitale Durch den Einfluss der in den Leydig-Zellen des Hodens produzierten Androgene entwickelt sich das männliche äußere Genitale. Es kommt zu einer Verlängerung des Genitalhöckers zum Penis, wobei durch das Längenwachstum die Urethralfalten mit nach vorne gezogen werden und somit die laterale Begrenzung der Urogenitalrinne bilden. Am Ende des 3. Monats verschmelzen die Urethralfalten an der Unterseite des Penis und bilden die Pars spongiosa der Urethra. Die Nahtstelle bleibt als Raphe penis sichtbar. Im 4. Monat wächst an der Spitze der Glans penis ektodermales Epithel ein und wandert als kurzer Epithelstrang auf das Lumen der Urethra zu. Er verbindet sich mit der Pars spongiosa der Urethra und bildet das definitive Ostium urethrae an der Spitze der Glans penis. Die Genital- bzw. Skrotalwülste wachsen von der Leistenregion nach kaudal und fusionieren zum Skrotum, wobei jeder Wulst eine Skrotumhälfte bildet, die von der anderen durch das Skrotalseptum getrennt ist. Auch hier bleibt die Verschmelzungszone als Raphe scroti sichtbar (17,21). 14

27 Äußeres weibliches Genitale Aus dem Genitalhöcker entwickelt sich die Klitoris als sensibles Sexualorgan auf sehr ähnliche Weise wie der Penis. Die Urethralfalten verschmelzen jedoch nicht wie beim männlichen Embryo, sondern verbinden sich nur im hinteren Abschnitt zum Frenulum labiorum pudendi und bilden die kleinen Schamlippen (Labia minora). Die Genitalwülste verschmelzen auch nicht und bilden als Analoga des Skrotums die großen Schamlippen (Labia majora) (17,21). 3.3 Entwicklung des psychosexuellen Geschlechts Die Entwicklung des psychosexuellen Geschlechts ist ein multifaktorieller, vielschichtiger Prozess, der sich aus verschiedenen unterschiedlichen Komponenten zusammensetzt und nicht zwingend mit dem biologischen Geschlecht kongruent sein muss. Diese Entwicklung wird beeinflusst durch unterschiedliche biologische und sozial-kognitive Faktoren wie z.b. Einfluss von Androgenwirkung während der Schwangerschaft, Genexpression von Geschlechtschromosomen, zerebrale Strukturen sowie auch soziokulturelle Hintergründe und Familiendynamik. Klassischerweise unterscheidet man zwischen folgenden drei Komponenten (1,27): Gender identity (Geschlechtsidentität) bezieht sich auf die Selbstdarstellung bzw. Identifizierung als Mann oder Frau, wobei darauf hingewiesen werden muss, dass es auch Menschen gibt, die sich nicht ausschließlich innerhalb dieses binären Modells identifizieren. Gender role (Geschlechtsrolle) sind Verhaltensweisen, die innerhalb einer gegebenen Bevölkerung zu einer bestimmten Zeit als typisch männlich oder typisch weiblich gelten wie z.b. Vorlieben für Spielzeug (Puppen vs. Autos), Berufswahl oder physische Aggression. Sexual orientation (Sexuelle Orientierung) bezieht sich auf die Wahl des Sexualpartners und erotische Interessen (z.b. heterosexuell, bisexuell, homosexuell) und beinhaltet auch Fantasien, Begehren und dementsprechendes Verhalten (1,15,27) Sexuelle Differenzierung des Gehirns Beim Menschen wurde bis jetzt noch kein Beweis dafür gefunden, dass die Geschlechtschromosomen einen direkten Einfluss auf die Geschlechtsidentität oder die sexuelle Orientierung hätten. Der Einfluss ist indirekt und entsteht sekundär durch die 15

28 Determinierung der angelegten Gonaden und die von ihnen gebildeten Hormone (28). Aus Tierexperimenten und Beobachtungsstudien ging hervor, dass der Prozess der sexuellen Differenzierung nicht allein mit Ausbildung der Genitalien abgeschlossen wird. Das Gehirn, sozusagen Träger von sexuellem und nichtsexuellem Verhalten, macht ebenso eine sexuelle Differenzierung durch und könnte somit in seiner Entwicklung auch bi- (oder multi-) potent angelegt sein. Jedoch sind beim Menschen die Mechanismen des Geschlechtsdimorphismus des Gehirns und deren klinische Relevanz nicht so sicher und eindeutig wie bei Versuchstieren, bei welchen die Sexualhormone typischerweise einen simplen On-Off- Effekt auf die sexuelle Funktion zeigen (28,29). Jedoch scheint die Hypothese durch klinische Beobachtungen gesichert, dass auch beim Menschen die sexuelle Differenzierung des Gehirns der direkten oder indirekten Wirkung von Androgenen unterliegt. Die zwei kritischen Phasen der Entwicklung, in denen die Testosteron-Spiegel von männlichen Individuen um ein vielfaches höher sind als von weiblichen, sind das zweite Trimenon und die ersten drei Lebensmonate. Diese zwei Testosteron-Peaks scheinen in Zusammenspiel mit funktionellen Änderungen der Steroid- Rezeptoren die Strukturen und Schaltkreise des Gehirns für das restliche Leben einer Person zu fixieren und organisieren. Die steigenden Androgenspiegel während der Pubertät führen zu einer weiteren Aktivierung und Reorganisation dieser Schaltkreise, was letztlich zu maskulinen Verhaltensweisen führt (27 30). Die sexuelle Differenzierung der Genitalien findet viel früher statt (erste zwei Monate der Schwangerschaft) als die sexuelle Differenzierung des Gehirns (zweite Hälfte der Schwangerschaft). Diese zwei Prozesse könnten also auch unabhängig voneinander beeinflusst werden. D.h. im Falle eines Neugeborenen, das bei Geburt aufgrund seiner externen Genitalien nicht sofort einem Geschlecht zugeordnet werden kann, entspricht der Grad der Maskulinisierung der Genitalien nicht dem Grad der Maskulinisierung des Gehirns (29,30). Da die sexuelle Entwicklung des Gehirns einen integralen Bestandteil der sexuellen Differenzierung darstellt, sollte bedacht werden, dass die drei Komponenten der psychosexuellen Entwicklung gerade bei Betroffenen mit DSD nicht immer konkordant und angepasst sein könnten (29) Psychosexuelle Entwicklung bei DSD/AGS Die deutlichsten Hinweise, dass hormonelle Einflüsse die menschliche Verhaltensentwicklung beeinflussen, kommen von Studien, die das kindliche Spielverhalten von Mädchen mit AGS untersuchten. Der Androgenüberschuss führt zu einer teilweisen oder 16

29 kompletten Maskulinisierung der externen Genitalien in utero und auch wenn die Betroffenen postnatal sofort eine Therapie erhalten, zeigen Mädchen mit AGS ein verändertes Spielverhalten. Sie bevorzugen Spielzeuge, die normalerweise von Jungen bevorzugt werden und spielen lieber mit Jungen als mit Mädchen. Im Erwachsenenalter berichten Frauen mit AGS mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von bi- oder homosexueller Orientierung als die Kontrollgruppe. Sie ergreifen häufiger technische Berufe und zeigen ein geringeres Interesse daran, Kinder zu bekommen. Die meisten genetischen Frauen mit AGS identifizieren sich auch als Frauen, sind jedoch häufiger unzufrieden mit ihrem Geschlecht und haben ein erhöhtes Risiko für Geschlechtsdysphorie. Androgene scheinen also einen Einfluss auf die sexuelle Orientierung und die Geschlechtsidentität zu haben, da die Androgen-Exposition mit dem Grad der Maskulinisierung des Verhaltens korreliert (27,30 32). Obwohl gegengeschlechtliches Verhalten in der Kindheit mit Unzufriedenheit als Frau im Erwachsenenalter und geringerer Heterosexualität in Verbindung zu stehen scheint, können diese Zusammenhänge nicht als kausal angesehen werden (27). Grundsätzlich scheint sich im Falle von AGS die Geschlechtsidentität hauptsächlich in Übereinstimmung mit dem Erziehungsgeschlecht zu differenzieren. Demnach wurde das Erziehungsgeschlecht als ein enorm wichtiger Faktor angesehen. In Anbetracht der Fälle von Geschlechtswechseln zum männlichen Geschlecht scheint das Erziehungsgeschlecht aber vielleicht doch weniger Gewicht zu haben als ursprünglich gedacht, was darauf hinweist, dass biologische Faktoren sich über die Umwelteinflüsse hinwegsetzen könnten. Kriterien, die zu einem Geschlechtswechsel beitragen, sind u.a. fehlende feminisierende Operationen oder der Aufschub ebendieser bis ins Schulalter, eine mangelhafte Einhaltung der Glucocorticoid-Substitutionstherapie, welche in einer progressiven weiteren physischen Virilisierung resultiert, markantes maskulines Spielverhalten in der Kindheit sowie Bevorzugung weiblicher (Sexual)-Partnerinnen (33). Außerdem haben psychosoziale Faktoren wie prolongierte Unsicherheit bzgl. der Geschlechtszuweisung auch einen Einfluss, d.h. wenn es z.b. ein inkonsistentes oder sogar ambivalentes frühes psychosexuelles Erziehungsumfeld gibt (28,33). Zusammenfassend kann man sagen, dass die organisatorischen Effekte der pränatalen Androgene mehr Einfluss auf das Geschlechterrollenverhalten haben als auf die Geschlechtsidentität, da sich diese innerhalb eines sehr weit gefassten Spektrums von Geschlechtsrollenverhalten als männlich oder weiblich entwickeln kann. Außerdem scheint sich eine männliche Geschlechtsidentität öfters bei vollständig pränatal androgenisierten Individuen zu entwickeln (28). 17