Der keratozystisch odontogene Tumor (KZOT) - Eine retrospektive Auswertung des Hannoveraner Patientenguts von 1991 bis 2010

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1 Aus der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover Direktor: Univ.-Prof. Dr. Dr. N.-C. Gellrich Der keratozystisch odontogene Tumor (KZOT) - Eine retrospektive Auswertung des Hannoveraner Patientenguts von 1991 bis 2010 Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Zahnheilkunde in der Medizinischen Hochschule Hannover vorgelegt von Marcia Katharina Kirn aus Marburg an der Lahn Hannover 2014

2 Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Betreuer der Arbeit: Zweitbetreuer: Referent: Korreferent: Prof. Dr. med. Christopher Baum Prof. Dr. Dr. Horst Kokemüller PD Dr. Kai-Hendrik Bormann Prof. Dr. med. Dr. med. dent. André Eckardt Prof. Dr. med. Tobias Hüfner Tag der mündlichen Prüfung: Promotionsausschussmitglieder: Prof. Dr. med. dent. Harald Tschernitschek Prof. Dr. med. Matthias Fink PD Dr. med. Björn Jüttner

3 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis:... IV 1. Einleitung Einführung Definition Die Keratozyste : Wissenschaftshistorie des keratozystisch odontogenen Tumors Klassifikation und Epidemiologie der Kieferzysten Ätiologie Embryogenese Pathogenese/ Wachstumskinetik Gorlin-Goltz-Syndrom Klinik Diagnostik Differentialdiagnosen Histologie Genetik Therapiemethoden von Zysten Zystostomie (ZO) Zystektomie (ZE) Augmentationsmaterial Autogene Knochentransplantate Allogene Knochentransplantate Xenogenen Knochentransplantate Alloplastische Knochentransplantate Hohe Rezidivinzidenz Fragestellung Material und Auswertungsmethoden Studiendesign Auswertungsmethoden I

4 Inhaltsverzeichnis 2.3. Alter/ Geschlecht Radiologische und klinische Auswertungen Operative Therapiemethoden Postoperative Nachsorge Rezidive Histologische Gewebebegutachtung der Pathologie Statistiken Beschreibende Statistik Auswertende Statistik Ergebnisse Epidemiologische Auswertung Geschlechter- und Altersverteilung Radiologische Auswertung Lokalisation des keratozystisch odontogenen Tumors Größe des keratozystisch odontogenen Tumors Zahnbeziehung Operationsmethoden Augmentationsverfahren Analyse des Rezidivverhaltens anhand des Gesamtkollektivs (n = 111) Lokalisationsverteilung der 41 Rezidive Gruppenvergleich bezüglich des Alters / des Geschlechts und dem Rezidivauftreten Vergleich zwischen den Operationsmethoden und dem Auftreten eines Rezidivs Analysezeitraum des Rezidivauftretens von den Patienten mit einem Nachkontrollzeitraum von mindestens einem Jahr (n = 71) Gruppenvergleich bezüglich des Alters / des Geschlechts und dem Rezidivauftreten Vergleich zwischen den Operationsmethoden und dem Auftreten eines Rezidivs Analysezeitraum des Rezidivauftretens von den Patienten mit einem Nachkontrollzeitraum von mindestens drei Jahren (n = 45) Vergleich zwischen den Operationsmethoden und dem Auftreten eines Rezidivs Analyse der an dem Gorlin-Goltz-Syndrom (GGS)/ Basalzellnävus-Syndrom (NBCCS) erkrankten Patienten Ausgewählte Patientenfälle Patientenfälle ohne Rezidiv Patientenfälle mit Rezidiv Patientenfälle mit Gorlin-Goltz-Syndrom II

5 Inhaltsverzeichnis Aktuelles Beispiel aus Diskussion Diskussion der Materialien und der Auswertungsmethoden Diskussion der Ergebnisse Rezidivverhalten Schlussfolgerung Ausblick Zusammenfassung Literaturverzeichnis Tabellenverzeichnis Abbildungsverzeichnis Anhang Beispieltabelle der Datenerhebung Danksagung Lebenslauf Erklärung nach 2 Abs. 2 Nrn. 6 und 7 der Promotionsordnung III

6 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis: KZOT - Keratozystisch odontogener Tumor OKC - Orthokeratinisierter keratozystisch odontogener Tumor GGS - Gorlin-Goltz-Syndrom NBCCS - Basalzellnävus-Syndrom ZE - Zystektomie (Partsch I) ZO - Zystostomie (Partsch II) ZE+CS - Zystektomie mit Carnoyscher Lösung TR - Teilresektion WSR - Wurzelspitzenresektion CT - Computertomographie DVT - Digitale Volumentomographie OPG/OPT - Orthopantomographie, Panoramaschichtaufnahme NaCl - Natrium Chlorid, Kochsalz PCNA - Proliferating Cell Nuclear Antigen SMO - Smoothened Protein TNF - Tumor Nekrose Faktor MHH - Medizinische Hochschule Hannover WHO - Weltgesundheitsorganisation DKG - Deutsche Krebsgesellschaft DGMKG - Deutsche Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie IV

7 Einleitung 1. Einleitung 1.1. Einführung Auf dem Gebiet der odontogenen Kiefererkrankungen nimmt der keratozystisch odontogene Tumor (KZOT) eine Sonderstellung ein. Dieser vereinigt die klinisch-pathologischen Eigenschaften eines benignen odontogenen Tumors sowie einer Kieferzyste. Mit 35% stellt der KZOT den zweithäufigsten odontogenen Tumor und mit bis zu 11% die dritthäufigste Kieferzyste dar. Zudem ist er als Symptom im Rahmen des Gorlin-Goltz-Syndrom (GGS) zu finden [2, 8, 10, 13, 18, 36, 43, 49, 68, 88, 109]. Schon seit der Erstbeschreibung von Philipsen [94] im Jahre 1956 wird über die Klassifikation und die bis heute unklare Ätiologie des KZOT kontrovers diskutiert [20, 36, 94] änderte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) zum vierten Mal (nach 1971/ 1997/ 2002) die Klassifikation der odontogenen Tumore und klassifizierte aufgrund neuer pathogenetischer Erkenntnisse die Keratozyste zu einem benignen odontogenen Tumor, dem keratozystisch odontogenen Tumor (ICD-0 Code 9270/0) [10]. Bereits 1963 beschrieb Pindborg [96] die Fähigkeit des KZOT zur Bildung von Satellitenzysten und das damit in Verbindung zu bringende häufige Vorkommen (2-62%) von Rezidiven [1, 10, 36, 42, 49, 68]. Nichtsdestotrotz weist der KZOT auch die für die meisten odontogenen Kieferzysten geltenden klinisch-radiologischen Eigenschaften auf. Er stellt sich radiologisch als eine scharf begrenzte Raumforderung dar und weist ein klinisch symptomlos-verdrängendes Wachstum auf. Dieses symptomlose Wachstum und die klinisch-radiologischen Ähnlichkeiten zu den odontogenen Kieferzysten erschweren die Diagnostik und erfordern, neben den klinischen und radiologischen Befunden, einen pathohistologischen Befund zur Sicherung der Diagnose des KZOT [6]. Trotz einer fortlaufenden Weiterentwicklung neuer Diagnostikverfahren und der Anwendung moderneren medizinischer Therapien, wie chirurgische in Verbindung mit chemischkauterisierende Methoden, konnte bis heute noch keine überzeugende effektive und einheitliche therapeutische Behandlung des KZOT im Hinblick auf die Rezidivrate gefunden werden [18, 20, 22]. 1

8 Einleitung Das Ziel der vorliegenden retrospektiven Arbeit ist es, ein besseres Verständnis der Ätiopathogenese des KZOT zu schaffen und die Rezidivinzidenz des KZOT nach unterschiedlichen Operationsmethoden zu analysieren, um Behandlungsempfehlungen aussprechen zu können. Dazu werden die fünf gängigsten Operationsmethoden vorgestellt und deren Rezidivrate anhand unterschiedlicher Kriterien bewertet Definition Der Begriff Zyste leitet sich von dem griechischen Wort Kystis ab, das übersetzt Blase bedeutet. Definitionsgemäß handelt es sich daher bei einer Zyste um einen Hohlraum, der von Epithel ausgekleidet und mit Flüssigkeit oder Gas gefüllt ist [8, 16, 47, 88]. Die seröse Flüssigkeit ist cholesterinhaltig und kann zu einem Cholesterinbrei angedickt sein [32, 43, 47, 66, 88]. Eine benigne Neoplasie ist eine Neubildung von Körpergewebe, welches gut von der Umgebung abgrenzbar ist. Sie ist gekennzeichnet durch ein langsames, expansivverdrängendes Wachstum und hat nur mechanische Rückwirkung auf den Allgemeinzustand [100]. Die odontogenen Tumore entwickeln sich aus odontogenem Epithel mit oder ohne Ektomesenchym [99] Die Keratozyste : Wissenschaftshistorie des keratozystisch odontogenen Tumors Die Nomenklatur der Keratozyste oder des keratozystisch odontogenen Tumors hat sich aufgrund neuer wissenschaftlicher Untersuchungsmethoden und neuen Erkenntnissen fortlaufend verändert [36, 40, 94, 95]. Scultetus schrieb 1654 erstmals über zystische Schwellungen im Kiefer [125]. Von Malessez (1885) sowie Partsch (1892) wurde dieses Krankheitsbild weiter verfolgt und ausgearbeitet [124, 125]. Turner publizierte 1898 Zusammenhänge zwischen der Zahn- und der Zystenentstehung und integrierte die Zysten vollständig als dentale Zysten [125]. Eine Differenzierung der unterschiedlichen Zysten erfolgte erst 1926 durch James und Counsell [125]. Den Begriff odontogene Keratozyste führte Philipsen 1956 [94] ein und 1960/62 stellten Shear [113] sowie Pindborg, Philipsen und Henriksen [96] die pathohistologischen Kriterien für diese keratinisierte Zyste auf [20, 21, 43, 66, 112]. 2

9 Einleitung Obige Erkenntnisse über die Entstehung der Keratozyste aus Anteilen der embryonalen Zahnleiste, ebenso wie die hohe Rezidivrate, fanden 1971 Eingang in die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) [66, 125]. Im selben Jahr wurden die Begriffe odontogene Keratozyste und Primordialzyste als Synonyme von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) anerkannt [66, 68, 90]. Zwanzig Jahre später, 1992, erarbeiteten die Oralpathologen Pindborg, Shear und Kramer eine Klassifikation zur Pathology and Genetics of Head and Neck Tumors und differenzierten zwischen Zysten, die ihren Ursprung aus odontogenen und aus nichtodontogenen Epithelzellresten nehmen. In dieser Klassifikation wurde die Keratozyste zu den entwicklungsbedingten, odontogenen, epithelialen Zysten gezählt [66]. Erst 2005 wurden die neuen Ergebnisse über die vereinten Eigenschaften eines benignen Tumors sowie die einer Zyste des keratozystisch odontogenen Tumors in der revised classification of Head and Neck Tumors veröffentlicht. Seitdem wird dieser Tumor offiziell als keratozystisch odontogener Tumor benannt und als benigner uni- oder multilokulärer, intraossärer Tumor odontogenen Ursprungs eingestuft [10]. Die Re- Klassifizierung beruht auf der Basis neuer Ergebnisse durch immunhistologische Untersuchungen in Bezug auf das Wachstum des Tumors sowie auch im Vergleich mit dem als Symptom des Gorlin-Goltz-Syndroms (GGS/ NBCCS) auftretenden Tumoren [10, 49] Klassifikation und Epidemiologie der Kieferzysten In der von Barnes, Eveson, Reichart und Sidransky 2005 verfassten Re-Klassifikation der Head and Neck Tumors der WHO wird zwischen den malignen, den benignen und anderen Tumoren im Kopf und Halsbereich unterschieden [10]. Danach werden die benignen Tumore gemäß ihrer Herkunft gruppiert in: o Tumore aus odontogenem Epithel ohne odontogenes Ektomesenchym o Odontogene epitheliale Tumore mit odontogenem Ektomesenchym, mit oder ohne Hartsubstanzbildung o Odontogene ektomesenchymale Tumore mit oder ohne Einschluss von odontogenem Epithel o Läsionen in Assoziation mit Knochen Nach dieser Gruppierung fällt der keratozystisch odontogene Tumor (9270/0) unter die Tumore aus odontogenem Epithel ohne odontogenes Ektomesenchym und muss mitunter 3

10 Einleitung von dem Ameloblastom, den verkalkenden, epithelialen odontogenen Tumoren sowie dem adenomatoiden odontogenen Tumor differenziert werden [10 36]. Nach der ICD-10-WHO Version von 2013 fällt der keratozystisch odontogene Tumor (K09.0) unter die entwicklungsbedingten odontogenen Zysten [33]. Der keratozystisch odontogene Tumor stellt mit 35% den zweithäufigsten odontogenen Tumor nach dem Ameloblastom und mit 3-11% die dritthäufigste Kieferzyste nach der radikulären und follikulären Zyste dar [8, 13, 18, 36, 88, 109]. Weiter können die odontogenen Zysten in entzündungsbedingte und entwicklungsbedingte Zysten unterteilt werden [47, 109]. Bis 2005 wurde der keratozystisch odontogene Tumor (die Keratozyste ) zu den odontogenen Zysten gezählt [66]. Auch die rädikuläre, die follikuläre, die gingival und die Parodontalzyste gehören ebenso wie die Residual- und die Pulpazyste zu den odontogenen Zysten [47]. Sie nehmen ihren Ursprung alle in Anteilen der Zahnbildungsorgane [47, 57]. Zu den nicht- odontogenen Zysten zählen die nasoalveolären, die globulomaxillären und die nasopalatinalen Zysten, genauso wie die mediane Gaumen- und Unterkieferzyste. Sie haben ihren Ursprung in den Epithelzellresten entlang der Fusionslinien von embryonal angelegten Fortsätzen [13, 47, 109]. Darüber hinaus gibt es Weichteilzysten und sogenannte Pseudozysten. Die Pseudozysten weisen keine zystenspezifische epitheliale Wandauskleidung auf [13, 47, 109]. Die entzündungsbedingt entstandene radikuläre Zyste macht circa 56% der odontogenen Zysten aus [47, 119]. Sie ist die Folge eines unbehandelten Wurzelspitzengranuloms oder eines marktoten Zahnes, welcher durch eine tiefe Karies oder eine parodontale Läsion entsteht [47, 57, 109]. Auch eine insuffiziente Wurzelkanalbehandlung kann als Ursache genannt werden [36]. Diese Entzündungsreize initiieren die Bildung von Granulationsgewebe und regen die Proliferation der Malessez- Epithelreste an, welche entwicklungsbedingt im Kiefer zurückgeblieben sind. Die Malessez- Epithelreste sind für die Entstehung einer apikalen, radikulären Zyste verantwortlich [47, 88, 109]. Radikuläre Zysten treten bevorzugt zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr auf und sind meistens im anterioren Kieferbereich lokalisiert [47, 88, 109]. Follikuläre Zysten lokalisieren sich um die Krone von retinierten, verlagerten Zähnen. Häufig betroffen sind die oberen Eckzähne, die Prämolaren, die Weisheitszähne sowie noch nicht durchgebrochene, verlagerte oder ankyloisierte Milchzähne. Sie entstehen zwischen dem reduzierten und dem inneren Schmelzepithel der Zahnkrone [47, 66, 88, 109]. Radiologisch ist die follikuläre Zyste nicht immer eindeutig von dem keratozystisch 4

11 Einleitung odontogenen Tumor abgrenzbar. Histologisch lässt sie sich jedoch eindeutig von dem keratozystisch odontogenen Tumor differenzieren [6, 88]. Residualzysten entstehen aus zurückgelassenen Zystengewebsresten nach Entfernung einer Zyste [47, 88] Ätiologie Embryogenese Beim Menschen beginnt die Zahnentwicklung in der fünften Schwangerschaftswoche [85, 108, 111]. Nachdem die Bildung der primären Mundhöhle abgeschossen ist, wächst das Epithel der Gesichtsfortsätze, welche die Mundhöhle begrenzen, in die Tiefe und bildet die Epithelleiste [67]. Diese Epithelleiste proliferiert über das Knospen- zum Glockenstadium und bildet bis zur 12. Schwangerschaftswoche zehn Zahnanlagen [67, 85, 108, 111]. Parallel zu der Entwicklung der Milchzahnanlagen entwickelt sich ab der achten Schwangerschaftswoche die laterale Zahnleiste für die Zuwachszähne [85, 108, 111]. Bis zum fünften Entwicklungsmonat bildet sich die Zahnleiste zurück, wobei Reste davon, auch Serres- Körper genannt, oder Malassez- Epithelreste aus der Zahnwurzelscheide zurückbleiben und für die Zystenbildung mitverantwortlich sein können [18, 85, 108]. Der für die Entstehung des keratozystisch odontogenen Tumors mitverantwortliche Reiz ist bisher unbekannt [18]. Nach derzeitigen Erkenntnissen spielen entzündliche Prozesse keine Rolle [13, 36]. Ätiopathogenetisch sind odontogene Zysten auf Epithelzellreste zurückzuführen, die während der Odontogenese im Kiefer zurückgeblieben sind [13, 57, 109]. Von ihrem Entstehungsort abhängig weist jede Zyste eine unterschiedliche Ursache für ihre Entstehung auf. Man findet spezifische sowie unspezifische oder entzündliche Reize [47, 109]. Zysten kommen häufig im Knochen, seltener im Weichgewebe, vor. Sie sind histologisch gutartig, haben jedoch meist ein expansives, nicht infiltratives Wachstum, wodurch sie die umliegenden Hart- sowie Weichteilgewebe verdrängen können [47, 66, 88, 109]. 5

12 Einleitung Abbildung 1: Schematische Darstellung der Entstehung einer odontogenen Zyste: Ruhende Epithelkeime der Zahnleiste/ Proliferierende Epithelzellnester durch einen Reiz ausgelöst/ Epithelzellnester umfassen einen Hohlraum/ Größenzunahme der odontogenen Zyste (Skizze eigenständig angefertigt) Demgegenüber entstehen benigne Tumore reizunabhängig und weisen ein autonomes, langsam-verdrängendes Wachstum auf [16, 100]. Durch vermehrtes Zellwachstum kommt es zu Verdrängung und Kompression des umgebenen Gewebes mit Ausbildung einer Druckatrophie [16]. Benigne Tumore weisen radiologisch eine klare Begrenzung und histologisch, im Vergleich zu malignen Tumoren, einen hohen Differenzierungsgrad auf [16]. Der keratozystisch odontogene Tumor wird ätiologisch auf Reste der embryonalen Zahnleiste sowie auf Basalzellschichtanteile der Mundschleimhaut mit mesenchymaler Herkunft zurückgeführt [1, 10, 68]. Die Klassifikation der WHO von 2005 erweiterte die entwicklungsbedingte Ätiologie, wie sie 1992 festgehalten wurde, mit der Aussage, dass die Keratozyste einem benignen, neoplastischen Wachstumsverhalten unterliegt [10, 66]. Dieses neoplastische Verhalten wird mit dem Vorliegen einer Mutation des PTCH-Gens, welches entscheidenden Einfluss auf den Hedgehog-Signalweg und somit auf die Regulation des Zellzyklus hat, in Zusammenhang gebracht [2, 10, 36, 43, 52, 70, 88]. Mendes et al. [83] stellten mit Hilfe der Proliferationsmarker (Ki-67, p53) eine hohe Zellaktivität der Epithelzellen fest und legten damit immunhistochemische Beweise für das neoplastische Verhalten der Zyste vor [2, 82, 83]. 6

13 Einleitung 1.4. Pathogenese/ Wachstumskinetik Der keratozystisch odontogene Tumor folgt der Wachstumskinetik von Kieferzysten und weist zudem aktive epitheliale Wachstumsprozesse auf, die ihn zu den benignen Kiefertumoren zählen lassen [18, 44, 53, 91, 131]. Zysten weisen ein sehr spezielles Wachstumsmuster auf. Dieses ist auf die komplexen Wechselbeziehungen zwischen osmotischer Druckdifferenz, entzündlichen Prozessen und einer mangelnden Lymphdrainage zurückzuführen und durch den speziellen pathohistologischen Aufbau der Zysten gekennzeichnet [68, 88, 107, 122]. Die Ansammlung von Entzündungsmediatoren und Detritus bewirkt eine Verschiebung des osmotischen Gleichgewichtes zwischen dem Zystenlumen und seiner Umgebung. Zum Ausgleich strömt extrazelluläre Flüssigkeit durch die Zystenmembran in das Lumen ein und die Zyste nimmt an Volumen zu. Hierbei fungiert das Zystenepithel als semipermeable Membran [68, 88]. Abbildung 2: Schematische Darstellung des Zystenwachstums; Das Zystenepithel fungiert als eine semipermeable Membran, Flüssigkeit strömt in das Lumen (Pfeile), es erfolgt eine Volumenzunahme und eine dadurch bedingte Osteolyse des Knochens (Skizze eigenständig angefertigt) Der Anstieg des osmotischen Drucks führt zu einer volumenbedingten Osteolyse des umgebenen Knochens sowie zu einer Verdrängung des Weichgewebes [68, 88, 107]. Durch die erhöhte Zellumsatzrate des keratozystisch odontogenen Tumors verläuft der Wachstumsprozess hier schneller, gelegentlich schubweise oder auch kontinuierlich [107, 113, 115]. Eine Entzündung des Zystenbalges kann das Wachstum zudem beschleunigen [61, 122]. Die aktiven epithelialen Wachstumsprozesse des keratozystisch odontogenen Tumors werden durch das Vorliegen einer erhöhten Expression von Ki-67 und dem Epidermal Growth Factor (EGF) beschrieben [44, 53, 83, 115, 131]. Weiter haben molekularbiologische Untersuchungen gezeigt, dass spezielle Proteine im Epithel des keratozystisch odontogenen 7

14 Einleitung Tumors das aktive Wachstum fördern. Zum Beispiel konnte Interleukin 1 nachgewiesen werden, welches die Osteoklasten und somit die Osteolyse stimuliert. Auch Interleukin 6, was die Epithelproliferation anregt, wurde ermittelt [17, 28, 68]. In der Arbeit von Li [71] wird auf die verstärkte Exprimierung des Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) hingewiesen, was als weiterer Beweis für eine hohe Mitoserate in dem keratozystisch odontogenen Tumor herangezogen werden kann [17, 83]. Beachtet man das Verhältnis zwischen der Apoptose an den oberen Zellschichten und der Zellproliferation in den basalen Zellschichten des keratozystisch odontogenen Tumors, stellt man fest, dass diese in einem relativen Gleichgewicht stehen und das Potential zur Entartung dadurch minimiert wird [7, 20, 83] Gorlin-Goltz-Syndrom Das Gorlin-Goltz-Syndrom (GGS), auch als Basalzellnävus-Syndrom (GGS/ NBCCS) bekannt, ist ein autosomal- dominant vererbtes Syndrom [52, 112, 129, 132]. Es tritt häufig im frühen Alter während der ersten oder zweiten Lebensdekade auf [3]. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen. Die Inzidenz liegt bei 1: , kann regional jedoch variieren [3, 63, 129]. Erste Anzeichen sind multiple im Kiefer auftretende keratozystisch odontogene Tumore. Oft werden diese Symptome des Syndroms während einer routinemäßigen Röntgenkontrolle vom Zahnarzt als Verdachtsdiagnose festgestellt [63, 91, 129]. Als weitere Symptome innerhalb dieses Syndroms zählen multiple Basalzellkarzinome, Skelettanomalien, besonders der Rippen, grübchenförmige Hornschichtdefekte an Händen und Füßen sowie die Verkalkung der Falx ceribri [3, 52, 58, 91, 112, 129]. Das Gorlin-Goltz-Syndrom wurde erstmals im Jahr 1894 von Jarisch und White beschrieben und von Gorlin und Goltz als eigene Erkrankung erkannt [3, 63]. Als eine Ursache für das Gorlin-Goltz-Syndrom findet sich eine Mutation des PTCH-Gens, was als das menschliche Homolog zu dem Drosophila Patched Gen gilt, auf der 9q22-31 Region des 9. Chromosoms [18, 52, 78, 91, 129, 138]. Die PTCH1-Mutation folgt dem two-hit Modell oder der Haploinsuffizienz-Theorie. Diese Theorie geht davon aus, dass die erste Mutation, eine Keimbahn-Mutation, während der Embryogenese und die zweite Mutation, eine somatische Mutation, während der frühen Entwicklung des Individuums auftritt [53, 70, 78, 129]. Das PTCH1 ist ein transmembranärer Rezeptor, der während der epithelialen, mesenchymalen Interaktionen in der Hedgehog- Signalkette eine entscheidende Rolle spielt [60]. Durch Andocken des Hedgehog-Proteins wird die Blockade, welche PTCH normalerweise auf das SMO-Protein (Smoothened Protein) auswirkt, inaktiviert. Der PTCH1/ SMO-Komplex setzt SMO frei und aktiviert im Weiteren 8

15 Einleitung Transkriptionsfaktoren (z.b. Gli-1 Zinkfingerproteine). Diese Transkriptionsfaktoren regen die Genexpression im Zellkern an [14, 129]. Eine Mutation des PTCH-Gens führt somit, wie oben aufgeführt, zu schwerwiegenden Fehlbildungen [18, 91, 129]. Zwischen den Syndrom-assoziierten und den nicht Syndrom-assoziierten keratozystisch odontogenen Tumoren gibt es im histologischen Aufbau keinen Unterschied. Jedoch sind die mitotische Aktivität und die Zahl der Satellitenzellen bei Syndrom-assoziierten KZOT erhöht [3, 18, 91]. Dies wird durch den Nachweis von Ki-67 in den Syndrom-assoziierten keratozystisch odontogenen Tumoren untermauert [73]. Li et al. stellen in ihrer Studie die Verbindung zwischen Ki-67 und PTCH-Mutationen in dem Epithel des Tumors dar [73]. Ki-67 ist ein Antigen, welches während der G2-Phase der Interphase des Zellzyklus gebildet, aber sehr schnell wieder abgebaut wird. Dieses Antigen ermöglicht es, die erhöhte Zellaktivitiät in keratozystisch odontogenen Tumoren nachzuweisen [53]. Der Ki-67 Index in keratozystisch odontogenen Tumoren mit PTCH1-Mutation lag in der Studie von Li et al. deutlich höher als bei keratozystisch odontogenen Tumoren ohne diese Mutation [53, 73]. Nach Li et al. leiden 4-5% der an multiplen keratozystisch odontogenen Tumoren erkrankten Patienten an dem Gorlin-Goltz-Syndrom (GGS/ NBCCS) [91, 129] Klinik Die meisten keratozystisch odontogenen Tumore stellen Zufallsbefunde dar [112]. Das Wachstum des keratozystisch odontogenen Tumors verläuft zu Beginn symptomlos [40]. Er wächst intraspongiös und beschränkt sein Wachstum in der Regel auf eine anteriorposteriore Richtung im Unterkieferknochen [24, 43]. Erst im Verlauf der Größenzunahme können Zahnlockerungen, Wurzelspitzenresorptionen und Zahnwanderungen sowie ein unspezifisches Druckgefühl auftreten. Der keratozystisch odontogene Tumor ist in der Lage, die Knochenkompakta zu perforieren und das umliegende Weichteilgewebe zu verdrängen [8, 36, 90, 112]. Dies kann zu Schmerzen, Schwellungen, gelegentlich zu spontaner Pusentleerung und selten bei Verdrängung des Nervus alveolaris inferior auch zu Sensibilitätsstörungen in dem betroffenen Quadranten führen [29, 43, 90, 109]. 9

16 Einleitung Abbildung 3:Schematische Darstellung eines KZOT mit anterior-posteriorer Ausbreitung im Unterkiefer, beginnender Wurzelresorption und Bildung von Satellitenzysten (Skizze eigenständig angefertigt) Der Tumor kann in allen Altersgruppen auftreten. Vermehrt findet man ihn zwischen der 2. und 4. Lebensdekade [8, 10, 18, 24, 38, 43, 52, 86]. Er tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf [8, 10, 86, 90]. Grundsätzlich kann der keratozystisch odontogene Tumor überall im Kiefer auftreten. Wesentlich häufiger kommt er jedoch im Unterkiefer als im Oberkiefer vor [76]. Im Unterkiefer lokalisiert sich der Tumor üblicherweise in der Region des Kieferwinkels und des aufsteigenden Unterkieferastes [10, 22, 52, 86, 90]. Bei nur 4-5% der Patienten tritt der keratozystisch odontogene Tumor in Assoziation mit dem autosomal dominant vererbten Gorlin-Goltz-Syndrom (GGS/ NBCCS) auf [3]. Im Zusammenhang mit diesem Syndrom kommt der Tumor multilokulär vor [3, 58]. Selten manifestiert er sich auch als multilokulärer oder mehrkammeriger Defekt, ohne dass die Betroffenen an dem oben genannten Syndrom erkrankt sind. Bei diesen Fällen lassen sich dann radiologisch zwei zystische Prozesse feststellen, die an unterschiedlichen Lokalisationen auftreten oder sich als ein großer zystischer Prozess, getrennt durch ein intraluminales Knochenseptum, zeigen [117]. In der Regel tritt der keratozystisch odontogenen Tumor jedoch als unilokulärer Defekt im Kiefer auf [36, 90, 130]. Das Auftreten eines Rezidivs liegt bei 2-60% [4, 10, 52, 47, 68, 86] und wird innerhalb der ersten drei bis zehn Jahre postoperativ an derselben Lokalisation wie die erste Läsion beobachtet [18]. Rezidive werden meistens während einer radiologischen Kontrolluntersuchung festgestellt, ohne dass der Patient Symptome äußert [90]. Das häufige Auftreten eines Rezidivs macht strenge Nachkontrollen des Tumors notwendig [29] Diagnostik Zu den diagnostischen Untersuchungen gehört eine ausführliche allgemeine sowie spezifische Anamnese, eine klinische intra- sowie extraorale Untersuchung mit 10

17 Einleitung Sensibilitätsprüfung der Zähne des betroffenen Quadranten. Des Weiteren sind eine röntgenologische Untersuchung sowie eine Probeentnahme mit histopathologischer Abklärung erforderlich [17, 29, 43, 49, 76, 124]. Zu den standartmäßig angewendeten bildgebenden Diagnostikverfahren gehört die Panoramaschichtaufnahme (OPT/OPG). Mit dieser Methode werden die meisten keratozystisch odontogenen Tumore als Zufallsbefund mit schon fortgeschrittener Größe entdeckt [12, 18, 43, 103]. Zur besseren Darstellung von knöchernen Strukturen ist eine Computertomographie (CT) oder eine, in erster Linie zur Darstellung ossären, dento- maxillo- fazialen Strukturen, Digitale Volumentomographie (DVT) zur Diagnostik erforderlich. Nur eine dreidimensionale Aufnahme ermöglicht die exaktere Bestimmung der Ausdehnung des Tumors und dessen Invasionstiefen in angrenzende anatomische Strukturen [36, 43, 75, 91, 113, 119, 139]. Zur weiteren präoperativen Diagnostik gehört neben den klinischen und radiologischen Verfahren auch eine Probebiopsie [49]. Hierfür werden nach Literaturangaben zwei unterschiedliche Biopsiemethoden angewendet [49, 134]: Bei der Aspirationsbiopsie werden mit einer feinen Biopsienadel Zellbündel und Zysteninhalt entnommen und zur Untersuchung verschickt [32, 58, 64, 98]. Mit Hilfe der Aspirationsbiopsie kann neben der Gewebsuntersuchung auch der Zysteninhalt analysiert werden. Dieser wird auf die unterschiedlichen Konzentrationen von Zytokinen, Interleukinen sowie Tumor Nekrose Fakoren (TNF) untersucht, welche sich zwischen einem KZOT, einem Ameloblastom und odontogenen Zysten differenzieren sollen [64]. Der Vorteil der Aspirationsbiopsie ist, dass es ein kurzer, minimalinvasiver und unter Lokalanästhesie durchzuführender Eingriff ist. Als Nachteil dieser Methode gilt, dass nur kleine Materialproben entnommen werden können und die Differenzierung dadurch für den Pathologen erschwert ist [30, 32]. Die Inzisionsbiopsie bietet die Möglichkeit, größere Gewebsproben zu entnehmen. Hier wird ein Skalpellschnitt durchgeführt und eine Probe entnommen [58, 134]. Dies kann sowohl in Lokalanästhesie als auch unter allgemeiner Narkose erfolgen. Generell stellt die aussagekräftigere Inzisionsbiopsie eine größere Belastung für den Patienten dar. Als Nachteilig gilt jedoch, dass es zu einer Infektion im Entnahmebereich kommen kann, welche die weitere Therapie beeinträchtigen kann [57]. 11

18 Einleitung 1.8. Differentialdiagnosen Als Differentialdiagnose müssen unter anderem eine Residualzyste, eine verhornte odontogene Zyste, eine laterale radikuläre Zyste ohne Parodontalspaltbildung, eine solitäre Knochenzyste, ein ameloblastisches Fibrom, ein odontogenes Myxofibrom, ein Ameloblastom, ein osteolytisches Sarkom sowie ein maligner Knochentumor in Betracht gezogen werden [6, 24, 58, 77, 116]. Die klinischen Symptome sind unspezifisch. So lassen sich eine anfängliche Beschwerdefreiheit, eine eventuell gering vorhandene knöcherne Auftreibung und nervale Störungen nur schwer als differentialdiagnostische Kriterien gegenüber entzündlichen Prozessen (z.b. Osteomyelitis) oder malignen Tumoren erfassen [8, 17, 18]. Klinisch können das Auseinanderweichen von Zähnen, deren Lockerung oder Wurzelresorptionen als erste Anzeichen eines zystischen Prozesses interpretiert werden [28, 68, 88]. In einem fortgeschrittenen Stadium können bei Palpation Geräusche wie Pergamentpapierknistern durch die Auftreibungen des Knochens vorkommen. Sogar Spontanfrakturen des Kieferknochens werden in der Literatur angeführt. Alle diese Symptome können zwar als charakteristisch angesehen werden, gelten jedoch nicht ausschließlich für den keratozystisch odontogenen Tumor [18, 40]. Radiologisch muss der benigne keratozystisch odontogene Tumor differentialdiagnostisch auch von den radikulären Zysten, den lateralen Parodontalzysten und follikularen Zysten sowie dem Ameloblastom und dem Plattenepithelkarzinom abgegrenzt werden [18, 24, 28, 44, 89, 116, 136]. Auf dem Röntgenbild zeigt der keratozystisch odontogene Tumor eine rundlich-ovale Aufhellung mit definiertem, gewelltem Rand. Er ist dabei nur schwer von anderen Kieferzysten zu unterscheiden [17, 90, 116, 117, 130]. Im Oberkiefer vorkommende keratozystisch odontogene Tumore sind radiologisch noch schwerer zu differenzieren, da hier die Überlagerung der Kieferhöhlenwände erhebliche Schwierigkeiten bereitet [18, 43, 81, 98, 117]. In 20-40% der Röntgenbilder steht der keratozystisch odontogene Tumor in direktem Bezug zu einem retinierten, verlagerten Zahn und kann radiologisch an eine follikuläre oder radikuläre Zyste denken lassen [18]. Entwicklungsbedingt entspringt diese Zyste dennoch häufiger aus primären Anteilen der Zahnleiste, was sich nur durch eine histologische Untersuchung des auskleidenden Epithels klären lässt [6, 20, 116]. Diese nach Altini et al. [6] beschriebene follikuläre Primordialzyste entsteht, indem der verlagerte Zahn in das Lumen 12

19 Einleitung der schon vorhandenen Zyste einbricht und dabei das Zystenepithel mit dem Zahnfollikelepithel fusioniert [6]. Mehrkammerige zystische Veränderungen in der Region der dritten Molaren und in den aufsteigenden Ästen des Unterkiefers können radiologisch als keratozystisch odontogener Tumor bewertet werden, da dieser dort häufiger als die follikuläre sowie radikuläre Zyste und die Ameloblastome vorkommt [18, 81, 116]. Die histopathologische Differenzialdiagnose beruht auf dem im Vergleich zu anderen Zysten schon oben angesprochenen besonderen Wandaufbau des keratozystisch odontogenen Tumors und ist unabdingbar für eine sichere Diagnose [76]. Wird die Zellumsatzrate des keratozystisch odontogenen Tumors durch immunhistochemische Messungen des epidermal growth factors (EGF) mit den von Ameloblastomen verglichen, stellt man fest, dass diese in beiden Neoplasien im Gegensatz zu den odontogenen Zysten erhöht ist [83, 131]. Mendes et al. [83] fanden in den Basalzellen des keratozystisch odontogenen Tumors einen mit Ameloblastomen vergleichbar hohen Proliferationsindex vor [83]. Darüber hinaus variiert die Markierung mit Proliferationsmarkern wie Ki-67, Proliferations Cell Nuclear Antigen (PCNA) und p53 deutlich [65, 82, 83]. p53 ist ein Phosphorprotein, das eine Schlüsselrolle bei der Überwachung des Zellzyklus zwischen der M- und S- Phase einnimmt und für die Apoptose mitverantwortlich ist [18]. 88,2% der KZOT-Zellen in einer Studie von Wagner et al. [131] reagierten p53-positiv in der immunhistochemischen Analyse der p53-proteinexpression. Die im Vergleich untersuchten radikulären sowie follikulären Zysten hingegen fielen negativ aus [131] Histologie In den ersten beiden Klassifikationen der WHO zu Kieferzysten aus den Jahren 1971 und 1992 wird der keratozystisch odontogene Tumor histologisch als parakeratinisierte odontogene Keratozyste beschrieben, welche auch mit orthokeratinisiertem Epithel auftreten kann [61, 77]. In der Klassifikation der WHO von 2005 wird, anlehnend an die unterschiedlichen Eigenschaften der orthokeratinisierten und parakeratinisierten Form, die orthokeratinisierte Form als eigenständige Zyste beziehungsweise orthokeratinisierter keratozystischer Tumor (OKC) kategorisiert [3, 18, 20, 21, 32]. Histologisch ist der parakeratinisierte keratozystisch odontogene Tumor von der verhornenden odontogenen Zyste, von der nicht verhornenden Epithelzyste sowie von der follikulären Zyste und der radikulären Zyste abzugrenzen [36]. Die epithelialen odontogenen 13

20 Einleitung Zysten weisen histologisch eine dicke, nicht verhornte Epithelschicht, umgeben von einer bindegewebigen Kapsel, welche zusammen den Zystenbalg darstellen, auf. In dem umgebenen Bindegewebe findet man häufig Anzeichen einer Entzündung wie zum Beispiel die Ansammlung von Makrophagen, Mastzellen, Granulozyten und Lymphozyten [8, 20]. Im histologischen Vergleich zu diesen Zysten weist der parakeratinisierte keratozystisch odontogene Tumor eine sechs- bis acht- lagige parakeratinisierte Plattenepithelschicht mit flacher, klar definierter Basalzellschicht ohne Anzeichen von Reteleisten auf. Angrenzend befindet sich die bindegewebige Zystenkapsel. Der Zystenbalg ist dünner als bei den epithelialen, unverhornten Zysten [2, 8, 18, 20, 36, 74]. Abbildung 4: Das Epithel eines KZOT zeigt die typische prominente Basalzellschicht, etwa 5-6 Zellschichten, eine Parakeratose; Reteleisten sind nur angedeutet zu erkennen (x400). Die Abbildung wurde durch das Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover, Direktor: Prof. Dr. H.-H. Kreipe, zur Verfügung gestellt. Das entscheidende Merkmal zur histologischen Differenzialdiagnose für den keratozystisch odontogenen Tumor sind die flach verlaufenden, palisadenförmig angeordneten Basalzellen des Stratum basale, welche stark basophil anfärbbar und durch einen hypochromen, zentral gelegenen Zellkern gekennzeichnet sind. Zusätzlich werden vermehrte Mitoseraten in den suprabasalen Zellschichten gefunden [18, 20, 74, 131]. Ein Stratum spinosum sowie ein Stratum granulosum findet sich selten oder fehlt in der Regel vollständig. Eine dünne, oft gewellte Parakeratinschicht prägt das Stratum corneum. Zudem können intrazelluläre Ödeme in den Zellen des Stratum spinosum festgestellt werden [20, 21, 74]. Durch die fehlenden oder nur spärlich vorkommenden Reteleisten ist die Verbindung des bindegewebigen Zystenbalges und des Zystenepithels nur schwach bis gar nicht ausgebildet [18, 20, 21, 36]. Grundsätzlich weisen keratozystisch odontogene Tumore keine Entzündungszeichen auf [40]. Kommt es jedoch zu einer Entzündung des keratozystisch odontogenen Tumors, weist 14

21 Einleitung dieser stark veränderte histologische Merkmale auf, was die histopathologische Differenzialdiagnose zwischen einer entzündeten follikulären- oder radikulären Zyste und dem Tumor erschwert [40, 54, 61, 118, 131]. In dem umgebenen Weichteilgewebe finden sich oftmals Mikrozysten, sogenannte Satellitenzysten, bei denen es sich um selbständige Zysten oder Ausläufer der Hauptzyste handelt. Sie sind unter anderem für das häufige Auftreten von Rezidiven des Tumors verantwortlich [20, 32]. Die Satellitenzysten können über Zellstränge mit der Mutterzyste in Verbindung stehen [107]. Der orthokeratinisierte keratozystisch odontogene Tumor (OKC) weist einen anderen epithelialen Wandaufbau auf als die parakeratinisierte Form, sowie ein langsameres, minder verdrängendes Wachstum [18, 20, 32, 74, 137]. Der orthokeratinisierte Typ ist durch eine dünnere Plattenepithelzellschicht gekennzeichnet. Im Gegensatz zu der parakeratinisierten Form ist die Orthokeratinschicht ausgeprägt und nicht gewellt [18, 20, 74]. Lichtmikroskopisch findet man ein ausgeprägtes Stratum granulosum und flache bis kubische, nicht polarisierte Basalzellen [18, 20]. Radiologisch hat die orthokeratinisierte Form einen klar definierten, nicht gewellten Rand. Sie ist häufiger in Assoziation mit einem retinierten Zahn zu finden [74]. Gemäß der vorliegenden Literatur tritt der parakeratinisierte keratozystisch odontogene Tumor häufiger (80%) auf als die orthokeratinisierte Läsion [74]. Wie auch die parakeratinisierte- ist die orthokeratinisierte Form bei Männern vermehrt zu finden, zeigt allerdings ein weniger aggressives Verhalten und eine geringere Neigung zur Rezidivbildung [18, 32, 74]. Ebenso wie bei den odontogenen Zysten gibt es auch bei den keratozystisch odontogenen Tumoren Fälle, in welchen eine maligne Entartung beobachtet wurde [20, 131] Genetik Neben einer erhöhten Zellproliferationsrate in den keratozystisch odontogenen Tumoren wurde eine Genmutation für das Auftreten des keratozystisch odontogenen Tumors verantwortlich gemacht [36]. Dies wurde durch vergleichende immunhistologische Untersuchungen zwischen den Tumoren mit und ohne Assoziation zu dem Gorlin-Goltz- Syndrom (GGS/ NBCCS) ausfindig gemacht [36, 51, 129, 132]. Verantwortlich für das Gorlin- Goltz-Syndrom ist, wie bereits erwähnt, die Mutation des PTCH-Gens auf der 9q22-31 Region des 9. Chromosoms [2, 10, 51, 52, 138]. Unterschiedliche Studien konnten diese Mutation mit dem Verlust der Heterozygotie in Patienten ohne Gorlin-Goltz-Syndrom 15

22 Einleitung feststellen [2, 36, 58]. Die keratozystisch odontogenen Tumore weisen deshalb nicht nur einen entwicklungsbedingten Hintergrund auf, sondern vielmehr spielt die Genetik der erkrankten Patienten eine große Rolle [2, 36, 58, 138] Therapiemethoden von Zysten Keratozystisch odontogene Tumore müssen operativ entfernt und histologisch untersucht werden, um eine sichere Diagnose stellen und eine maligne Entartung ausschließen zu können [46, 109]. Es gibt grundsätzlich zwei Formen der allgemeinen Zystenbehandlung (beschrieben nach dem Erstanwender Partsch): Die Zystostomie (Partsch I) und die Zystektomie (Partsch II) [1, 19, 47] Zystostomie (ZO) Bei der Zystostomie handelt es sich um einen weniger radikalen operativen Eingriff, bei dem das Zystenlumen von intraoral eröffnet, der Zystenbalg an der oralen Mukosa fixiert und so das Zystenlumen zu einer Nebenbucht der Mundhöhle geformt wird [1, 13, 47, 68, 88, 109]. Diese Methode führt zur Druckentlastung im Zystenhohlraum. Der intraluminale Stimulus zum weiteren Wachstum der Zyste wird aufgehoben. Durch appositionelles Knochenwachstum kommt es langsam zur Defektauffüllung [1, 75]. Abbildung 5: Schematische Darstellung einer Zystostomie: Apikale Zyste um Zahnwurzel mit paramarginaler Schnittführung; Anlegen des Zystenfenster und Wurzelspitzenresektion + Einschlagen des Mukoperiostlappens ins Lumen/ Einbringen der Obturatorprothese zur Offenhaltung des Lumens (Skizze eigenständig angefertigt) 16

23 Einleitung Um eine sekundäre Wundinfektion zu vermeiden und eine Verkleinerung des Lumens basal zu stimulieren, wird die Wunde mit einem Obturator offen gehalten und regelmäßig mit Kochsalz (0,9% NaCl) gespült. Der Obturator wird bei jeder Kontrolluntersuchung an den Heilungsprozess angepasst [1]. Die Zystostomie wird vorwiegend bei sehr großen Zysten angewendet, um eine Schädigung anatomischer Strukturen wie dem Nervus alveolaris inferior, der Zähne oder den Kieferhöhlen zu vermeiden [39, 75]. Zudem ist es für ältere, nicht belastungsfähige Patienten eine schonende Operationsmethode [75]. Nachteilhaft ist, dass diese Methode eine gute Compliance des Patienten voraussetzt [1, 17, 47, 68]. Sekundär kann nach Verkleinerung des Lumens an die Zystostomie eine Zystektomie angeschlossen werden [1, 79]. Als alleinige Operationsmethode eines keratozystisch odontogenen Tumors kommt die Anwendung der Zystostomie nicht mehr in Betracht, da dieser Tumor eine komplette Entfernung des Zystenepithels erfordert, um ein Wiederauftreten zu minimieren [43] Zystektomie (ZE) Unter Zystektomie versteht man die vollständige Entfernung der Zyste einschließlich des Zystenbalgs. Nach speicheldichtem Wundverschluss entsteht bei kleineren Zysten die knöcherne Regeneration durch die Re-Organisation des intraluminalen Bindegewebes in knöchernes Gewebe [1, 47, 68, 109]. Abbildung 6: Schematische Darstellung einer Zystektomie: zystischer Prozess apikal eines Zahnes/ Entfernung der Zyste und des Zystenbalges mit anschließender WSR/ Speicheldichter Wundverschluss (Skizze eigenständig angefertigt) Die Zystektomie wird als Operationsmethode der Wahl bei dem keratozystisch odontogenen Tumor angewendet. Sie minimiert die postoperative Entzündungsgefahr durch den 17

24 Einleitung speicheldichten Wundverschluss [1, 126]. Die Zystektomie stellt postoperativ in der Regel eine geringe Belastung für den Patienten dar [1, 47]. Im Laufe der letzten Jahrzehnte wurden unterschiedliche Variationen und Erweiterungen der Zystektomie zur Entfernung des keratozystisch odontogenen Tumors entwickelt [1, 126]. Diese Entwicklungen beruhen auf dem histologischen Aufbau des Tumors. Da das auskleidende Epithel des Tumors im Vergleich zu anderen Zysten relativ dünn und schwer zu entfernen ist, steigt hierbei die Gefahr, Epithelanteile und Satellitenzysten zurückzulassen [1, 42]. Gerade diese Epithelreste werden von vielen Autoren für das hohe Wiederauftreten des keratozystisch odontogenen Tumors verantwortlich gemacht [1, 10, 43]. Als Beispiel einer erweiterten Zystektomie kann die Anwendung von der Carnoyschen Lösung angeführt werden. Die Lösung setzt sich aus 1g Eisen-(III)-Chlorid, 1ml Eisessigsäure, 3ml Chloroform und 6ml Ethylalkohol zusammen und wird für drei bis fünf Minuten in das Zystenlumen eingebracht, entweder bevor oder nachdem der Zystenbalg komplett entfernt wurde. Die Carnoysche Lösung wirkt durch Denaturierung von Proteinen, Nukleinsäuren und fast allen anderen organischen Molekülen [1, 29, 42, 52, 86, 106, 118]. Wird die Carnoysche Lösung vor Entfernung des Zystenbalgs eingebracht, ermöglicht sie durch die Fixierung des Zystenbalgs eine zuverlässigere Entfernung des Zystenbalgs durch den Operateur [42, 118]. Das Ziel dieser Methode ist es nach möglichst vollständiger Entfernung des Zystenbalgs auch Satellitenzysten und/oder eventuell zurückbleibende Zellen abzutöten und dadurch das Entstehen eines Rezidivs zu verhindern [1, 29, 42, 52]. Sie sollte nur verwendet werden, wenn der Nervus alverolaris inferior und die angrenzenden Zahnwurzeln dadurch nicht geschädigt werden [42, 106]. Als weitere erfolgversprechende Therapieoptionen werden in der Literatur die Kyrotherapie oder die Elektrokauterie anschließend an die Zystektomie zur Behandlung des Zystenlumens angeführt. Auch diese Methoden haben zum Ziel, die Satellitenzysten in der Zystenumgebung zu eliminieren [1, 15, 17, 41, 42, 98, 118, 126, 127]. Neben dem Ausfräsen des Zystenlumens wird als Ultima Ratio bei großen Tumoren die Teiloder sogar Kontinuitätsresektion des Kiefers herangezogen [1, 52]. Dabei wird so viel Knochensubstanz und Weichgewebe entfernt, wie es der Tumor erfordert. Die entstandene Schwächung des betroffenen Kieferabschnittes kann durch Miniplattenosteosynthese stabilisiert oder im Falle eines Kontinuitätsverlustes durch eine Rekonstruktionsplatte überbrückt werden [1, 109]. 18

25 Einleitung Zusammenfassend lässt sich auf eine Vielzahl möglicher Operationsmethoden blicken. Dies ist besonders auf die Schwierigkeit, das Zystenepithel vollständig zu entfernen, zurückzuführen. Das Ziel aller Operationsmethoden ist es, das Zystenepithel und die Satellitenzysten vollständig zu entfernen und dabei gleichzeitig möglichst schonend für das umliegende Gewebe und den Patienten vorzugehen Augmentationsmaterial Ist der entstandene Defekt nach dem operativen Eingriff so groß, dass eine Stabilität des Kieferknochens nicht mehr gewährleistet ist, muss, um diese wiederherzustellen und um die körpereigene Knochenregeneration zu unterstützen, eine Defektauffüllung durchgeführt werden. Größerer Zystenlumina dienen diese Verfahren auch der Infektionsprophylaxe [35, 57, 91, 104, 135]. Um den Defekt sicher aufzufüllen und eine gute postoperative Heilung zu gewährleisten, stehen diverse Knochentransplantate und Knochenersatzmaterialien zur Verfügung [35, 57, 101, 135]: o autogene (früher: autologe) Knochentransplantate o allogene Knochentransplantate o xenogene Knochentransplantate o alloplastische Knochentransplantate Autogene Knochentransplantate Unter autogenen Knochentransplantaten versteht man körpereigenen Knochen, welcher von einer Region in eine andere Region desselben Organismus transplantiert wird [45, 57, 91, 104]. Die Transplantation von autogenem Knochen erweist sich als sicherste Methode, da hier keine Abstoßungsreaktionen auftreten [27, 93, 57, 91, 104]. Innerhalb der autogenen Knochentransplantate kann man zwischen avaskulären sowie mikrovaskulär-anastomosierten Knochentransplantaten unterscheiden [9, 35]. In der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie wird bei kleineren Kieferdefekten Knochen aus der lokalen Umgebung, zum Beispiel der Kinn- oder Korpusregion des Unterkiefers, transplantiert. Bei größeren Defekten können avaskuläre Blocktransplantate aus extraoralen Regionen wie der Schädelkalotte und dem Beckenkamm entnommen und transplantiert werden [35, 57, 91, 93, 135]. Je nach Entnahmeregion und Menge des benötigten Knochens wird dieser mit Hilfe 19

26 Einleitung von Knochenmeißeln, Knochenstanzen, Knochensägen oder dem relativ neu entwickelten Bone- Scraper zum Erhalt von Knochenspänen gewonnen [57, 91, 135]. Avaskuläre Knochentransplantate wirken osteoinduktiv. Sie regen die Knochenneubildung mit Hilfe von Wachstumsfaktoren (BMP) an. Weiter fungieren sie osteokonduktiv als Leitschiene für den neugebildeten Knochen. Das eingebrachte avaskuläre Knochenmaterial wird langsam durch Osteoklasten abgebaut und sukzessiv durch den neugebildeten Knochen ersetzt [57]. Bei großen Defekten mit Kontinuitätsverlust dienen in der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie zur Rekonstruktion des Unterkiefers mikrovaskulär-anastomosierte Knochentransplantate, wie zum Beispiel in Form eines Fibula- oder Skapulatransplantats [9, 37, 69, 128]. Hierbei werden zusätzlich zum transplantierten Knochen die versorgenden Gefäße entnommen und im Empfängergebiet angeschlossen. Durch die operativ hergestellten Anastomosen gewährleistet diese Methode eine direkte Blutversorgung des Transplantats und ermöglicht somit, große Kontinuitätsverluste mit autogenem Knochen zu rekonstruieren [9, 93, 57, 128]. Zur knöchernen Einheilung, welche analog einer Frakturheilung abläuft, müssen die mirkovaskulär verpflanzten Transplantate durch Osteosynthese fixiert werden. Bei Bedarf kann neben dem Knochen auch Weichgewebe gehoben werden, welches der Wiederherstellung von enoraler Schleimhaut dient [61]. Als Nachteil der autogenen Knochentransplantation ist der zusätzliche operative Eingriff mit einem Stabilitätsverlust im Entnahmebereich zu nennen, welcher mit einer erhöhten Frakturgefahr einhergeht. Weiter muss die schnelle, unkontrollierbare Resorption des autogenen Materials in der Einheilphase als Nachteil genannt werden [57, 101, 104]. Außerdem gilt es, die Gefahr einer Wundinfektion sowie die Wundheilungsstörung der Empfängerregion zu beachten. Ergänzend muss angemerkt werden, dass autogenes Knochenmaterial nicht unbegrenzt verfügbar ist [57, 101, 104] Allogene Knochentransplantate Allogene Knochentransplantate sind Knochentransplantate, welche von einem Organismus auf einen anderen Organismus derselben Spezies verpflanzt werden (z.b. von Mensch zu Mensch) [57]. Die allogenen Knochentransplantate wirken sowohl osteokonduktiv als auch in Abhängigkeit von dem Aufbereitungsprozess in gewisser Weise osteoinduktiv [91, 104]. Um die Übertragung von Infektionskrankheiten auszuschließen werden die allogenen Transplantate (z.b. Tutoplast ) durch bestimmte Konservierungs- und 20

27 Einleitung Sterilisationsverfahren behandelt, sodass sie ihre antigenen Eigenschaften verlieren und jegliche Infektionserreger (Bakterien/ Viren) eliminiert werden [34]. Die streng kontrollierte Prozessierung dieser Gewebe macht es heute nicht mehr erforderlich, eventuelle Abstoßungsreaktion mit Hilfe von Medikamenten zu unterdrücken. Ein Restrisiko ist jedoch nicht gänzlich auszuschließen [91, 104] Xenogenen Knochentransplantate Bei xenogenen Transplantaten (z.b. deproteinized bovine bone substitute Bio-Oss (BO, Geistlich, Wolhusen, Suisse)) werden Knochentransplantate von einer Spezies auf eine andere Spezies übertragen (z.b. von Tier zu Mensch) [35, 48, 57]. Sie haben lediglich eine osteokonduktive Wirkung [57]. Dieser Knochen muss vor der Transplantation aufwändig aufbereitet werden, um eine Abstoßungsreaktion des Empfängerorganismus zu verhindern und um übertragbare Krankheitserreger zu eliminieren [57]. Diese Knochentransplantate dienen nur zur Defektauffüllung und als Baugerüst für den körpereigenen Knochen [57]. Für kleinere Knochendefekte wird vermehrt Kollagenvlies (z.b. KOLLAGEN resorb TM von Resorba; equine native Kollagenfibrillen (Achillessehnen des Pferdes)) verwendet Alloplastische Knochentransplantate Die alloplastischen Transplantate sind synthetisch hergestellte Knochenmaterialien, welche zur Defektauffüllung genutzt werden. Es stehen unterschiedliche Materialien zur Verfügung [91, 104]. In der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie am häufigsten zum Einsatz kommende Materialien sind Keramiken (z.b. nicht resorbierbar: Hydroxylapatit (z.b. nanocrystalline hydroxyapatite bone substitute NanoBone (NB); resorbierbar: Trikalziumphosphate (TCP)) [48, 57, 91, 120]. Durch ihre osteokonduktive Eigenschaft dienen sie als Leitschiene für den neugebildeten Knochen und haben sich bei kleineren Knochendefekten als nutzbar erwiesen [104]. Sie sind stets verfügbar und erfordern keinen zusätzlichen Eingriff am Patienten [91]. 21

28 Einleitung Hohe Rezidivinzidenz Die Rate der Rezidive des keratozystisch odontogenen Tumors stellt immer noch ein ungelöstes und viel diskutiertes Problem in Bezug auf die Anwendung der wirksamsten Behandlung des Tumors dar [97]. Die Rezidivrate beträgt nach Angaben der Literatur zwischen 2 und 62% [4, 8, 10, 38, 41, 43, 78, 86, 112, 123, 130]. Autor (Jahr/ Land) Anzahl der Nachkontrollzeit Rezidive Patienten Voorsmith et al. [130] Jahre 8,6% (1981/Niederlande) Stolinga et al. [117] Jahre 10,9% (2001/Niederlande) Tinichin et al. [123] 65 >1 Jahr 29,2% (2012/South Africa) Pindborg und Hansen [96] 27 >6 Monate 62% (1963, Dänemark) Patridge et al.[90] 45 >5 Jahre 27% (1987/England) ElHaji et al. [38] 87 >5 Jahre 28,7% (1996/Schweden) Madras et al. [78] 21 2 Monate 29% (2008/England) 7 Jahre Morgan et al. [86] (2005/USA) Jahre 22,5% Tabelle 1: Übersicht einzelner Studienergebnisse im Bezug auf die Rezidive, der Kontrollzeit und untersuchter Fallzahl Nach Literaturangaben können Rezidive fünf bis 17 Jahren nach der Erstoperation auftreten und werden in der Regel röntgenologisch bei den Kontrolluntersuchungen entdeckt [8, 17, 41]. Eine mögliche Ursache scheint das dünne Zystenepithel des keratozystisch odontogenen Tumors zu sein, welches aufgrund von fehlenden Reteleisten nur leicht oder gar nicht mit der Bindegewebskapsel verwachsen ist [41, 112]. Dadurch zerreißt es beim Exkavieren der Zyste häufig und Epithelreste verbleiben im Kieferknochen. Diese entwickeln sich postoperativ erneut zu einem Tumor und bilden das Rezidiv [8, 112]. Weiter können von dem 22

29 Einleitung Zystenepithel Zellstränge in die Spongiosaräume des umgebenden Knochens oder in die benachbarten Weichteile wachsen und für die hohe Rate (bis zu 50%) von Satellitenzysten in dem umgebenen Gewebe verantwortlich sein [18, 31]. Die gebildeten Satellitenzysten werden oft nur teilweise oder gar nicht entfernt und begünstigen das Auftreten eines Rezidivs [68]. Trotz vielfältiger Operationsmethoden konnte das Auftreten der hohen Rezidivrate bislang nicht gelöst werden [8]. 23

30 Einleitung Fragestellung Der keratozystisch odontogene Tumor wird seit 2005 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in der revised classification of Head and Neck Tumors als benigner uni- oder multilokulärer, intraossärer Tumor odontogenen Ursprungs eingestuft [10]. Diese Einstufung beruht auf den besonderen klinischen sowie histopathologischen Merkmalen, wie zum Beispiel die Fähigkeit zur Bildung von Satellitenzysten und die damit verbundenen hohen Rezidivinzidenzen. Trotz zahlreicher Studien liegt bis heute kein einheitlicher Konsens zu einer effektiven therapeutischen Behandlung der keratozystisch odontogenen Tumore vor. Das primäre Ziel der vorliegenden retrospektiven Arbeit war es, die Rezidivinzidenz des keratozystisch odontogenen Tumors (KZOT) nach unterschiedlichen Operationsmethoden anhand eines ausgewählten Patientenkollektivs der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover in einem Zeitraum von 20 Jahren ( bis ) wissenschaftlich zu erfassen und zu analysieren. Darüber hinaus sollte ein besseres Verständnis der Ätiopathogenese des KZOT geschaffen, das klinische Verhalten ausgewertet und in den Gesamtkontext der Fachliteratur eingeordnet werden. Zum Erreichen obiger Ziele sollen folgende Fragen beantwortet werden: 1) In welchem Alter wurde der KZOT erstmals bei den Patienten diagnostiziert? 2) Waren Männer und Frauen gleichhäufig von dem KZOT betroffen? 3) Wo lokalisierte sich der KZOT am häufigsten? 4) Welche Größe wies der KZOT auf? 5) Wurde der KZOT durch bestimmte klinische Symptome auffällig oder als Zufallsbefund diagnostiziert? 6) Wie viele und welche Art der Therapiemethoden kamen zum Einsatz? 7) Welche Art der Defektauffüllung wurde genutzt und wie häufig kam dies zur Anwendung? 8) Wie lange waren die Nachuntersuchungszeiträume? 9) Wie häufig wurden Rezidive diagnostiziert? 10) Wie lange war der Zeitraum zwischen der Primäroperation und dem Auftreten von Rezidiven? 11) Ist das Rezidivverhalten des KZOTs geschlechts- oder altersabhängig? 12) Lässt sich für aggressive Operationsmethoden ein Vorteil hinsichtlich einer geringeren Rezidivrate statistisch nachweisen? 24

31 Material und Auswertungsmethoden 2. Material und Auswertungsmethoden 2.1. Studiendesign Grundlage der vorliegenden retrospektiven Arbeit über das klinische Verhalten des keratozystisch odontogenen Tumors (KZOT) waren insgesamt 405 Akten von Patienten, die in dem Zeitraum von 1991 bis 2010 an der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover operativ therapiert wurden. Nach der vorgegebenen Stichwortsuche: Keratozyste, odontogene Keratozyste oder keratozystisch odontogener Tumor wurden von dem Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover, Direktor: Prof. Dr. H.-H. Kreipe, 405 Patientenakten ausgewählt und für die Auswertung zur Verfügung gestellt. Diese 405 Patientenakten stellten das Ausgangsmaterial dieser Arbeit dar. Von diesen 405 Patientenakten wurden 291 Akten aus dem Patientenkollektiv für diese Studie aussortiert. Der Grund hierfür war, dass bei 131 Patientenakten die Verdachtsdiagnose nicht bestätigt werden konnte, sondern der endgültige Befund odontogene, follikuläre, radikuläre oder nasoalveoläre Zyste lautete. Als endgültiger Befund lagen hier 40 radikuläre Zysten, 51 follikuläre Zysten, 18 nicht näher spezifizierte odontogene Zysten und 22 andere Zysten (z.b. nasolabiale Zysten, solitäre Knochenzysten, Kieferhöhlenzysten) vor. Aufgrund der Überschreitung der Aufbewahrungspflicht von zehn Jahren 1 lagen 123 Akten nicht mehr im Patientenarchiv der Medizinischen Hochschule Hannover vor und konnten daher nicht mehr in die Studie einbezogen werden [11, 25]. Bei 151 Patienten lag ein durch das Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover gesicherter histopathologischer Befund Keratozyste, odontogene Keratozyste oder keratozystisch odontogener Tumor vor. Von diesen 151 Patienten wiesen 114 Patienten einen Nachkontrollzeitraum von zwei Monaten bis zu 20 Jahren auf. Bei 37 Patienten betrug der Nachkontrollzeitraum weniger als zwei Monate, weshalb sie aus der Studie ausgeschlossen wurden. 1 (nach der LÄK-Berufsordnungen 10 Dokumentationspflicht (3) Ärztliche Aufzeichnungen sind für die Dauer von zehn Jahren nach Abschluss der Behandlung aufzubewahren, soweit nicht nach gesetzlichen Vorschriften eine längere Aufbewahrungspflicht besteht.) 25

32 Material und Auswertungsmethoden Drei Patienten des Untersuchungskollektivs litten an dem Gorlin-Goltz-Syndrom. Diese Patienten wurden in dieser Arbeit separat untersucht und aufgelistet. 405 Patienten 291 Patienten wurden ausgeschlossen 37 Patienten wiesen einen Beobachtungszeitraum von weniger als 2 Monaten auf und wurden somit ausgeschlossen 131 mit anderem endgültigem Befund (z.b.: odontogene, follikuläre, radikuläre oder nasoalveoläre Zyste 114 mit endgültigem Befund "KZOT" und Kontrollzeitraum von mind. 2 Monaten 3 Patienten litten an dem Gorlin-Goltz-Syndrom und wurden in dieser Arbeit separat untersucht und aufgelistet 123 Patienten konnten aufgrund Überschreitung der Aufbewahrungsfrist (10 Jahre) nicht mehr ausfindig gemacht werden Abbildung 7: Veranschaulichung der Auswahl der Patienten 26

33 Material und Auswertungsmethoden 2.2. Auswertungsmethoden Die Datenerhebung aus den 114 stationären und ambulanten Krankenakten erfolgte nach folgenden Kriterien (siehe auch Tabelle 14): o o o o o o o o o o o Geburtsdatum/ Geschlecht Alter des Patienten bei Erstdiagnose des keratozystisch odontogenen Tumors medizinische Anamnese (Vorliegen des Gorlin-Goltz-Syndroms) klinische Symptome Lokalisation Lagebeziehung der Zyste zu Nachbarzähnen/ zum Nervus alveolaris inferior Ausdehnung nach radiologischen Kriterien Operative Therapieform Anzahl und Art der Rezidive postoperativer Zeitraum bis zum ersten Rezidiv gesamter Beobachtungszeitraum in Monaten/ Jahren 2.3. Alter/ Geschlecht Es wurde die Alters- und Geschlechtsverteilung anhand von Graphiken aufgelistet Radiologische und klinische Auswertungen Die klinische Auswertung erfolgte durch die vorliegenden Patientenakten. Die radiologische Auswertung erfolgte anhand von analogen oder digitalen Panoramaschichtaufnahmen (OPG), gegebenenfalls auch anhand Digitaler Volumentomographie (DVT) oder Computertomographie (CT) nach folgenden Kriterien: 1) Lokalisation o o o o o Quadrant Anteriore/ Posteriore Oberkieferregion Anteriore/ Posteriore Unterkieferregion Aufsteigender Unterkieferast Unterkieferwinkel 27

34 Material und Auswertungsmethoden 2) Solitäres oder multiples Auftreten 3) Gekammerte oder nicht gekammerte Raumforderung 4) Ausdehnung in cm in mesio-distaler als auch in kranio-kaudaler Richtung; es wurde die Länge (mesio-distal) mit der Breite (kranio-kaudal) multipliziert, um die Werte mit der Literatur vergleichen zu können 5) Räumliche Beziehung zu Nachbarstrukturen wie den Zähnen, dem Nervus alveolaris inferior, den Kieferhöhlen 6) Kieferknochenperforationen 2.5. Operative Therapiemethoden An der Medizinischen Hochschule Hannover werden zur Behandlung KZOT fünf Operationsmethoden unterschieden: 1) Zystostomie (nach Partsch I) 2) Zystektomie (nach Partsch II) 3) Zystektomie mit Carnoyscher Lösung 4) Zystektomie mit dem Ausfräsen des Lumens 5) Unterkieferteilresektion Zur Defektauffüllung wurden folgende Verfahren angewendet: 1) Einlage von Kollagenvlies. 2) Einbringung von Knochenmaterial, welches mittels Bone - Scraper aus der nahen Umgebung (Kieferbereich) gewonnen wurde. 3) Knochenaugmentation mit autogener Spongiosa (mittels Stanze aus der Crista iliaca gewonnen). 4) Augmentation von autogenem Knochen und Einlage von Kollagenvlies. 5) Einbringung von mono- oder bikortikalen, avaskulären Knochenstücken, welche aus dem Becken entnommen wurden. 28

35 Material und Auswertungsmethoden 2.6. Postoperative Nachsorge Retrospektiv wurden die Patientenakten nach ihren postoperativen Verlaufskontrollen ausgewertet. Diese mussten sowohl klinische als auch röntgenologische Informationen über den postoperativen Verlauf von mindestens zwei Monaten aufweisen. Die radiologischen Kontrollen wurden mittels einer Panoramaschichtaufnahme (OPG) erfasst. Bei ausgedehnten Raumforderungen wurde die Computertomographie (CT) oder die Digitale Volumentomographie (DVT) zur Beurteilung herangezogen. In einem ersten Schritt wurden alle Patienten in die Auswertung eingeschlossen, die ein Follow-Up von mindestens zwei Monaten aufwiesen (n = 111). In einem zweiten Schritt wurden nur Patienten mit einem Follow-Up von mindestens einem Jahr erfasst (n = 71). In einem dritten Schritt wurden nur Patienten mit einem Follow-Up von mindestens drei Jahren berücksichtigt (n = 45) Rezidive Als Rezidiv wurde ein Wiederauftreten des keratozystisch odontogenen Tumors im gleichen Quadranten, in dem sich die primäre Läsion manifestierte, definiert. Weiter wurde das Auftreten eines Rezidivs differenziert nach: o o o o o o der Zeitspanne zwischen der ersten Operation und dem ersten Rezidiv dem Alter des Patienten und dem Auftreten eines Rezidivs dem Geschlecht und dem Auftreten eines Rezidivs der angewandten Operationsmethode und dem Auftreten eines Rezidivs der Lokalisation und dem Auftreten eines Rezidivs dem Vorliegen einer primären Entzündung 2.8. Histologische Gewebebegutachtung der Pathologie Die Formalin-fixierten Operationsgewebe wurden in das Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover, Direktor: Prof. Dr. H.-H. Kreipe, zur Routinebegutachtung eingesandt. Nach Präparation und Einbettung in Paraffin wurden die Gewebsproben histologisch aufgearbeitet (Hämatoxylin-Eosin-Färbung) und begutachtet. Die Diagnosekriterien richteten sich nach der WHO-Klassifikation für Kopf/ Hals-Tumoren: 29

36 Material und Auswertungsmethoden o o o o o o Mehrschichtiges Plattenepithel mit oberflächlicher Verhornung liegt vor. Reteleisten sind nur angedeutet ausgebildet. Epithelbreite beträgt etwa fünf bis acht Zellreihen. Gut abgrenzbare Basalzellschicht ist hochprismatisch ausgebildet. Basalzellen weisen hyperchromatisch-basophile, elongierte Kerne auf, die zentral bis apikal innerhalb der Basalzellen gelagert sind. Über der Basalzellschicht liegende Zellen sind leicht elongiert bis kubisch und zeigen superfizial eine Parakeratose mit hypereosinophilen flachen und kernhaltigen Zellen. Die histologischen Abbildungen in Kapitel 1.9. sowie 3.9. wurden mit einer DP71-Kamera (Olympus, Hamburg) auf einem Axiophot-Mikroskop mit 10 /0.30 und 20 /0.50 Plan- Neofluar-Objektiven (Zeiss, Jena) angefertigt. Die Präparate wurden freundlicherweise von Priv.-Doz. Dr. med. K. Hussein aus dem Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover zur Verfügung gestellt Statistiken Beschreibende Statistik Die gesammelten Daten der Erfassungsbögen wurden in eine elektronische Datenbank unter Zuhilfenahme des Tabellenkalkulationsprogramms Microsoft Excel 2010 übertragen und anonymisiert. Es wurden ausschließlich numerische Felder und Felder mit Datum geschaffen, spezielle Informationen wurden in Textfelder eingetragen. Die erfassten Daten wurden in das Statistikprogramm SPSS für Windows Version 21.0 (SPSS Inc., USA) übertragen und mit diesem ausgewertet. Die Darstellung der kontinuierlichen Variablen erfolgte als Median-/Mittelwerte, während als Streumaße die Standardabweichungen und Standardfehler gewählt wurden. Es erfolgte eine zweiseitige Signifikanzüberprüfung für alle durchgeführten Tests, wobei für alle statistischen Tests ein p-wert < 0,05 als statistisch signifikant angenommen wurde. Die explorative Datenanalyse wurde zur deskriptiven Auswertung und zur Überprüfung besonderer Auffälligkeiten der Daten angewandt. 30

37 Material und Auswertungsmethoden Auswertende Statistik Bei Vorliegen intervallskalierter Daten wurde der T-Test für unabhängige Stichproben berechnet, um zu prüfen, ob die erhobenen Variablen sich signifikant voneinander unterscheiden. Im Fall von ordinalskalierten Daten wurde der Unterschied zwischen den Variablen anhand des Chi- Quadrat-Tests berechnet. Es wurden ausschließlich Gruppen mit einer Fallzahl n 10 ausgewertet. Die Kaplan-Meier-Analyse kam zur Anwendung, um die Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs in Bezug auf die unterschiedlichen Operationsmethoden und das Geschlecht sowie das Alter zu beurteilen und Signifikanzen festzustellen. Die Berechnungen werden anhand graphischer Darstellungen in Form der Überlebenszeitkurven veranschaulicht. Für die univariate Analyse prognostischer Faktoren wurde das Patientenkollektiv jeweils anhand einer Variablen in unterschiedliche Gruppen eingeteilt und mit Hilfe der Kaplan-Meier-Analyse und des Log Rank-Tests auf signifikante Unterschiede hinsichtlich des Überlebens untersucht. In den graphischen Darstellungen, die mit Excel erstellt wurden, wurden zur Veranschaulichung der kategorisierten Daten Balkendiagramme, Kreisdiagramme und Histogramme verwendet. 31

38 Ergebnisse 3. Ergebnisse 3.1. Epidemiologische Auswertung Die vorliegende Auswertung umfasst eine Gesamtzahl von 114 Patienten, bei denen im Zeitraum von 1991 bis 2010 an der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover eine Keratozyste, eine odontogene Keratozyste oder ein keratozystisch odontogener Tumor diagnostiziert und operativ therapiert wurde. Das sogenannte Gorlin-Goltz-Syndrom (GGS), bekannt auch als Basalzellnävus-Syndrom (NBCCS), kam bei drei Patienten (2,6%) dieses Kollektivs vor. Diese drei Patienten wurden in den Untersuchungen als gesonderte Gruppe aufgeführt und analysiert, da sich der Verlauf der bei diesen Patienten auftretenden keratozystisch odontogenen Tumoren von den nichtsyndromalen Tumoren unterscheidet Geschlechter- und Altersverteilung In dem untersuchten Kollektiv waren die Männer mit 66,7% (74 / 111) gegenüber den Frauen mit 33,3% (37 / 111) im Verhältnis 2:1 doppelt so häufig von dem Auftreten der Tumore betroffen (Abbildung 8). Die Häufigkeitsverteilung des Alters bei der Erstdiagnose des keratozystisch odontogenen Tumors folgte nahezu einer Gauß`schen Normalverteilung mit einem Median von 42 Jahren (Mittelwert bei 43,3 Jahren) (Abbildung 9). Mit einem Medianwert von 41 Jahren (Mittelwert = 40,22 Jahre) lag das Alter der Frauen bei der Erstdiagnose drei Jahre unter dem Medianwert des Alters der Männer mit 44 Jahren (Mittelwert = 44,68 Jahre). Mit 37,8% (42 / 111) stellte die Altersgruppe der Jährigen den größten Anteil dar, gefolgt von den Altersgruppen der bis zu 30-Jährigen und der über 51-Jährigen, wohingegen sich bei den über 70-Jährigen mit 8,1% (9 / 111) nur selten Tumore fanden. Die Altersverteilung zum Zeitpunkt der Erstdiagnose erstreckte sich über eine Altersspanne von 12 bis 90 Jahren. 32

39 Ergebnisse Geschlechterverteilung 33,33% weiblich männlich 66,67% Abbildung 8: Geschlechterverteilung n=111 in Prozentangaben [%] Abbildung 9: Altersverteilung bei Erstdiagnose, x-achse gibt die Altersintervalle bei Erstdiagnose wieder; y-achse die Häufigkeitsdichte (n=111) 33

40 Ergebnisse 3.3. Radiologische Auswertung Lokalisation des keratozystisch odontogenen Tumors In dem untersuchten Kollektiv von 111 Patienten traten insgesamt 113 zystische Läsionen auf. Bei 66 Patienten (59,5%) wurde der KZOT als Zufallsbefund während einer radiologischen Routineuntersuchung festgestellt. Im überwiegenden Anteil von 98,2% (109 / 111) trat der odontogene Tumor unizystisch auf. Zwei Patienten (1,8%) wiesen jeweils zwei keratozystisch odontogene Tumore im Unterkiefer auf, ohne dass diese Patienten an dem Gorlin-Goltz-Syndrom erkrankt waren. Bei 102 Patienten (91,9%) lokalisierte sich der keratozystisch odontogene Tumor signifikant häufiger im Unterkiefer (p<0.001), bei nur 9 Patienten (8,1%) trat dieser bei Erstmanifestation im Oberkiefer auf. Im Unterkiefer wurde eine Verteilung der insgesamt 104 Läsionen mit 53,8% (56 / 104) im linken und mit 46,2% (48 / 104) im rechten Unterkieferbereich eruiert (Abbildung 11). Der Kieferwinkel und der aufsteigende Unterkieferast traten vermehrt als Manifestationsorte auf. Hier fanden sich 68,3% (71 / 104) der Zysten. Lediglich 31,7% (33 / 104) der Zysten traten in der Seitenzahnregion des linken oder rechten Unterkiefers (Regio bzw ) auf. Im Oberkiefer zeigte sich eine Verteilung von 44,4% (4 / 9) im rechten Oberkieferanteil und 55,5% (5 / 9) im linken Oberkieferanteil. Dabei verteilte sich der Tumor mit 77,7% (7 / 9) häufiger in der anterioren (Regio 15-25) als in der posterioren Oberkieferregion (Regio bzw ) 22,2% (2 / 9) (Abbildung 10). Auffällig war, dass bei keinem der Patienten eine Manifestation in der anterioren Unterkieferregion zu verzeichnen war. 34

41 Prozent Ergebnisse 77,7 % 22,2 % 68,3 % 31,7 % Abbildung 10: Die Skizze zeigt die Häufigkeitsverteilung (in %) der insgesamt aufgetretenden KZOT (n=113) im Bezug auf die Lokalisation im Unterkiefer und Oberkiefer (Kieferseiten sind willkürlich gewählt) (Skizze eigenständig angefertigt) 60% 50% Zystenlokalisation 48,65% 40% 41,44% 30% 20% 10% 0% 3,60% 4,51% 1,80% 1. Quadrat 2. Quadrat 3. Quadrat 4. Quadrat 3. & 4. Quadrat Lokalisation Abbildung 11: Zystenlokalisation (x-achse; Aufgeteilt nach den Quadranten) in Bezug auf die Gesamtzahl der Patienten (n=111; y-achse) Häufigkeiten der Zysten in Prozent [%] 35

42 Ergebnisse Größe des keratozystisch odontogenen Tumors Die radiologische Ausmessung der Zystengröße gelang bei 41 Patienten (36,9%) anhand von Orthopantomogramm-Aufnahmen (OPG). Die rund bis ovalen zystischen Raumforderungen, meist mit definiertem Rand, wiesen bei zweidimensionaler Messung (mesio-distale x kranio-kaudale Messung) eine durchschnittliche Fläche von 5,5 cm² auf. Diese zweidimensionale Aufnahme ermöglichte eine Abschätzung der Größe und insbesondere der Lokalisation zu den umliegenden Strukturen im Kiefer. Auffällig war, dass dabei fast jede fünfte Zyste (17,1%) eine gekammerte Struktur aufwies. Von allen 111 Patienten lagen schriftlich dargelegte Befunde vor, 41 davon wurden zusätzlich durch Röntgenbilder unterstützt. Bei den übrigen 70 Patienten wurden die präoperativen Röntgenbilder vom Hauszahnarzt durchgeführt und lagen somit nicht zur Einsicht vor. Hinzu kam, dass ein Großteil der Röntgenaufnahmen bereits vernichtet waren, da die Aufbewahrungsfrist 2 von 10 Jahren innerhalb des Studienzeitraumes von 20 Jahren abgelaufen war Zahnbeziehung Eine direkte räumliche Beziehung zu einem oder mehreren Zähnen wiesen die Läsionen von 36 Patienten (32,4%) auf, wobei die Zähne des linken Unterkiefers häufiger betroffen waren (Abbildung 12). Diese keratozystisch odontogenen Tumore lagen mit ihren Zystenkapseln derart eng an den Zahnwurzeln oder den Zahnkronen impaktierter Zähne, dass diese, um die Gefahr eines Rezidivs zu minimieren, nicht erhalten werden konnten. Um das vorrangige Therapieziel der kompletten Entfernung des keratozystisch odontogenen Tumors zu erreichen, musste in diesen Fällen ein Zahnerhalt zurückstehen. Keine räumlichanatomische Beziehung zwischen dem Tumor und einem Zahn lag bei 75 Läsionen (67,6%) vor. 2 Röntgenbilder müssen laut 28 Abs. 3 aus Richtlinie zu Aufzeichnungspflichten nach den 18,27,28 und 36 der Röntgenverordnung und Bekanntmachung zum Röntgenpass 10 Jahre aufbewahrt werden. 36

43 Ergebnisse Zahnbeziehung 32,43% nein ja 67,57% Abbildung 12: Prozentualer Anteil der keratozystisch odontogenen Tumore mit und ohne enger Zahnbeziehung (n=111) 37

44 Ergebnisse 3.4. Operationsmethoden In dem untersuchten Patientenkollektiv kamen die folgenden Methoden zum Einsatz: 1) Die Zystostomie (ZO) 2) Die Zystektomie (ZE) 3) Die Zystektomie vor/ nach drei bis fünf minütigem Einwirken von Carnoyscher Lösung im Zystenlumen (ZE + CS) 4) Die Zystektomie mit zusätzlichem Ausfräsen des Lumens (ZE + Ausfräsen des Lumens) 5) Die Teilresektion des Unterkiefers (TR) Bei fünf Patienten (4,5%) erfolgte die Zystostomie. 70 Patienten (63,1%) wurden mit alleiniger Zystektomie und 25 Patienten wurden mit der Zystektomie und dem anschließenden Einwirken von Carnoyscher Lösung (22,5%) therapiert. Bei weiteren acht Patienten (7,2%) wurde die Zystektomie mit dem Ausfräsen des angrenzenden Knochens ergänzt. Unumgänglich war eine Teilresektion des Unterkiefers bei drei Patienten (2,7%) (Tabelle 2). Häufigkeit (N) Prozent (%) ZO 5 4,5 ZE 70 63,1 ZE + CS 25 22,5 ZE mit anschließendem Ausfräsen 8 7,2 Teilresektion Unterkiefer 3 2,7 Gesamt ,0 Tabelle 2: Häufigkeit der angewandten Operationsmethoden (n=111) 3.5. Augmentationsverfahren Bei der Mehrzahl der operierten Patienten (n = 60; 54,1%) konnte der nach Gewebsentfernung entstandene Knochendefekt ohne Auffüllung der Knochenhöhle belassen werden und heilte nach chirurgischem, speicheldichten Verschluss des Defektes aus. Bei 51 Patienten (45,9%) war ein Augmentationsverfahren erforderlich. Dabei kamen fünf Methoden zur Anwendung: 1) Einlage von Kollagenvlies. 38

45 Ergebnisse 2) Einbringung von Knochenmaterial, welches mittels Bone - Scraper aus der nahen Umgebung (Kieferbereich) gewonnen wurde. 3) Knochenaugmentation mit autogener Spongiosa (mittels Stanze aus der Crista iliaca gewonnen). 4) Augmentation von autogenem Knochen und Einlage von Kollagenvlies. 5) Einbringung von mono- oder bikortikalen, avaskulären Knochenstücken, welche aus dem Becken entnommen wurden. Bei zwei Patienten (1,8%) des Patientenkollektivs war die Einlage von Kollagenvlies einmal nach Zystektomie und einmal nach Zystektomie mit dem Ausfräsen des Knochendefektes erforderlich, um die Defektheilung zu unterstützen. Die Auffüllung mit autogenem Knochen, welcher mittels Bone - Scraper aus der direkten, enoralen Umgebung gewonnen wurde, erfolgte lediglich bei einem Patienten (0,9%) des gesamten Kollektivs nach einer Zystektomie. Eine Defektauffüllung mit autogenem, spongiösem Knochenmaterial aus dem Beckenkamm (Crista iliaca anterior superior) erfolgte nach der Entfernung des keratozystisch odontogenen Tumors bei 37 Patienten (n = 37 / 111; 33,3%) und stellt damit die am häufigsten angewandte Augmentationsmethode innerhalb dieser Studie dar (Abbildung 13). Erforderlich war diese Art der Augmentation nach der Zystektomie in 26 Fällen (n = 26 / 70; 37,1%), wobei zusätzlich bei zwei dieser Patienten eine stabilisierende Osteosynthese eingebracht wurden. Nach der Zystektomie mit der Anwendung von Carnoyscher Lösung wurde bei zehn Patienten (n = 10 / 25; 40,0%) autogenes Knochenmaterial aus dem Beckenkamm augmentiert. Bei einem dieser Patienten wurde dies zusätzlich mit einer stabilisierenden Osteosynthese kombiniert. Spongiöses Knochenmaterial aus dem anterioren Beckenkamm kam zur Defektbehandlung einmal nach der Zystektomie mit anschließendem Ausfräsen des Lumens (n = 1 / 25; 4%) zur Anwendung. Zweimal wurden autogener, spongiöser Knochen und zusätzlich Kollagenvlies zur Auffüllung des entstandenen Knochendefekts verwendet, jedes Mal nach einer Zystektomie (n = 2 / 70; 2,8%). Bei einem dieser Patienten war es zusätzlich erforderlich die Läsion mit einer stabilisierenden Osteosynthese zu unterstützen (Tabelle 3). Mit avaskulärem, mono- oder bikortikalem Knochen erfolgte die Auffüllung in neun Fällen (n= 9 / 111, 8,1%) und zwar viermal nach alleiniger Zystektomie (n = 4 / 70; 5,7%), zweimal nach Zystektomie mit anschließendem Ausfräsen des Lumens (n = 2 / 8, 25%) und drei weitere Male nach der Unterkieferteilresektion (n = 3 / 3; 100%). Jedes avaskuläre, mono- oder bikortikale Knochentransplantat wurde mit einer stabilisierenden Osteosynthese kombiniert (n=9). 39

46 Ergebnisse Nach der Zystostomie wurde in selbst erklärender Weise keine Defektauffüllung durchgeführt. Die Auffüllung der Zystenhöhle mit eigenem Knochenmaterial erfolgte in allen Fällen im direkten Anschluss an die Entfernung des keratozystisch odontogenen Tumors. Hierfür erfolgte die Entnahme des Knochens aus der jeweils gewählten Spenderregion per Knochenmeißel, Knochenstanze oder Bone - Scraper. Nach entsprechender Aufbereitung wurde der Knochen in den Defekt eingebracht. Augmentationsverfahren keine Defektbehandlung Kollagen -vlies Knochen aus Kieferregion (gewonnen via Bone- Scraper ) Spongiosa aus C. iliaca (Stanze) Autogener Knochen + Kollagenvlies mono-, bikortikale Knochenstücke Gesamt ZO ZE (2) 2 (1) 4 (4) 70 ZE + CS (1) OP- ZE + Methode Ausfräsen (2) 8 Teilresektion (3) 3 UK Gesamt Tabelle 3: Häufigkeitsverteilung der unterschiedlichen Operations- und Augmentationsverfahren. In Klammern wird die Häufigkeit in Kombination mit einer stabilisierenden Osteosynthese (n=13) nach jeweiliger OP/ Augmentationsmethode angegeben. 40

47 Prozent Ergebnisse 60% 54,05% 50% 40% 33,33% 30% 20% 10% 1,80% 0,90% 1,80% 8,10% 0% keine Defektbehandlung Kollagenvlies Knochen aus Kieferregion (gewonnen via Bone-Scraper ) Spongiosa aus C. iliaca Augmentationsmethode Autogener Knochen+ Kollagenvlies mono-, bikortikale Knochenstücke Abbildung 13: Prozentuale Häufigkeitsangaben (y-achse) der unterschiedlichen Augmentationsmethoden bezogen auf das gesamte Kollektiv (n=111) (x-achse) 41

48 Prozent [%] Ergebnisse 3.6. Analyse des Rezidivverhaltens anhand des Gesamtkollektivs (n = 111) Die postoperative Nachuntersuchung des Patientenkollektivs stützt sich auf die Dokumentation der klinischen Untersuchungen und den radiologischen Befund. Die von den Patienten postoperativ wahrgenommene Verlaufsbeobachtung umfasst einen Zeitraum von minimal zwei Monaten bis maximal 17 Jahren (204 Monate) (Abbildung 14). Der Mittelwert der Nachuntersuchungszeit lag bei 41, 9 Monaten (3,5 Jahre), der Medianwert bei 24 Monaten (zwei Jahre). 70 Patienten (63,1%) blieben innerhalb der Studienzeit von 20 Jahren rezidivfrei. Bei 41 Patienten trat innerhalb dieses Zeitraumes ein Rezidiv auf. Die Rezidivinzidenz lag bei 36,9% (Tabelle 4). 14,0 12,0 10,8 12,6 11,7 10,0 8,0 8,1 7,2 8,1 6,0 4,0 2,0 1,8 4,5 2,7 1,8 1,8 1,8 0,9 0,9 4,5 1,8 5,4 3,6 2,7 1,8 1,8 0,9 0,9 0,9 0,9 0,0 postoperative Beobachtungszeit [Monate] Abbildung 14: Darstellung des postoperativen Kontrollzeitraumes in Monaten (x-achse) des Patientenkollektivs (n=111) mit prozentualen Häufigkeitsangaben (y-achse) Häufigkeit (N) Prozent (%) nein 70 63,1 ja 41 36,9 Gesamt ,0 Tabelle 4: Häufigkeiten der Rezidive (n=111) 42

49 Prozent Ergebnisse Bei 27 (65,8%) der 41 Patienten mit einem Rezidiv traten - mit fallender Tendenz - die Rezidive in den ersten vier postoperativen Jahren auf. Ab dem fünften postoperativem Jahr wurden noch bei 14 Patienten (34,1%) Rezidive diagnostiziert (Abbildung 15). Bei zwei Patienten wurde postoperativ nach 12 Jahren (144 Monate) ein Rezidiv diagnostiziert. Der Medianwert zeigt, dass die Rezidive vermehrt in einem Zeitraum von 36 Monaten (Mittelwert = 46,2 Monaten) auftraten. zeitliches Auftreten der Rezidive 30% 25% 26,83% 24,39% 20% 15% 12,20% 10% 5% 2,44% 7,32% 7,32% 7,22% 4,88% 2,44% 4,88% 0% Monate Abbildung 15: Häufigkeit des Auftretens der 41 Rezidive in Prozent (y-achse) nach Monaten (x-achse) Lokalisationsverteilung der 41 Rezidive In Betracht auf die Lokalisation traten die meisten Rezidive einseitig im vierten (n = 23) oder im dritten (n = 16) Quadranten auf. Im Oberkiefer fanden sich nur zwei Rezidive. Auch zeitlich unterschied sich das Rezidivauftreten im Oberkiefer verglichen mit dem im Unterkiefer. Im Oberkiefer traten die Rezidive im Median nach 18 Monaten (1,5 Jahre), im Unterkiefer nach 36 Monaten (drei Jahre) postoperativ auf, sodass eine Differenz von 18 Monaten (1,5 Jahre) vorlag. 43

50 Prozent Ergebnisse Gruppenvergleich bezüglich des Alters / des Geschlechts und dem Rezidivauftreten Das durchschnittliche Alter beim Auftreten eines Rezidivs lag bei 44 Jahren. Am häufigsten von Rezidiven betroffen war die Gruppe der Jährigen mit 43,9%, gefolgt von der Altersgruppe der Jährigen (29,2%) (Abbildung 16). Die Kaplan-Meier-Analyse verdeutlicht, dass die kumulierte Wahrscheinlichkeit der Rezidivfreiheit für 50% der Jährigen Patienten innerhalb von 36 Monaten (drei Jahre) lag. In der Gruppe der Jährigen lag dieser Wert bei 72 Monaten (sechs Jahre). Eine Signifikanz zwischen dem zeitlichen Auftreten eines Rezidivs nach der ersten Operation und einer bestimmten Altersgruppe ließ sich nicht nachweisen (p = 0,674). 50% 45% 43,90% 40% 35% 30% 29,27% 25% 20% 21,95% 15% 10% 5% 0% 4,88% Jahre Jahre Jahre Jahre Altersgruppe Abbildung 16: Häufigkeitsverteilung der Rezidive (n=41) in Prozent (y-achse) innerhalb der Altersgruppen (x-achse) 44

51 Ergebnisse Abbildung 17: Kaplan-Meier-Analyse für die kumulierte Wahrscheinlichkeit der Rezidivfreiheit innerhalb der unterschiedlichen Altersgruppen (n=111, p-wert = 0,674) 45

52 Ergebnisse Innerhalb der Gesamtzahl der 41 Rezidive lag die Geschlechterverteilung bei 18 Frauen (43,9%) und 23 Männern (56,1%)(Abbildung 18). Geschlechtsspezifisch erhielten 48,6% der Frauen (18 / 37) und 31,1% der Männer (23 / 74) ein Rezidiv innerhalb der untersuchten Studienzeit. Mittels Chi-Quadrattest konnte hier statistisch kein signifikanter Zusammenhang (p = 0,071) zwischen dem Auftreten eines Rezidivs und dem Geschlecht festgestellt werden (Tabelle 5). Rezidiv n= 41 Kein Rezidiv n= 70 p-wert T-Test Alter, Mittel ± sd 44,22 ± 17,593 42,79 ±19, Anzahl Kreuztabelle + Chi-Quadrat nach männlich % innerhalb von Geschlecht 31,1% 68,9% % innerhalb von Rezidiv: Ja-Nein 56,1 % 72,9% % der Gesamtzahl 20,7% 45,9% Pearson Anzahl weiblich % innerhalb von Geschlecht % innerhalb von Rezidiv: Ja-Nein 48,6% 51,4% 43,9% 27,1% % der Gesamtzahl 16,2% 17,1% Tabelle 5: Zusammenfassung der Rezidivhäufigkeiten in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht; nach T- Test; Kreuztabelle + Chi-Quadrat nach Pearson mit Zeilenprozenten (n=111); (statistisch bei p=0,05 als signifikant und p=0,01 als sehr signifikant angenommen) Die mediane rezidivfreie postoperative Lebenszeit, nach der 50% des Frauenanteils ein Rezidiv entwickelten, lag gemäß der Kaplan-Meier-Analyse innerhalb der Studienzeit bei 36 Monaten (drei Jahre). Vergleichend dazu entwickelten 50% der Männer im Median nach 72 Monaten (sechs Jahre) ein Rezidiv. Diese Werte zeigen einen zeitlichen Unterschied von 36 Monaten (drei Jahre) zwischen dem Wiederauftreten des Tumors und den Geschlechtern (Abbildung 19). Die Kaplan-Meier-Analyse ergab hier einen p-wert von 0,126, welcher die Unterschiede statistisch nicht unterstützt. Differenziert man das Alter der Frauen bei Erstdiagnose mittels explorativer Datenanalyse, zeigt sich bei den 18 Frauen mit Rezidiv, dass der keratozystisch odontogene Tumor elf Jahre (Altersmedian = 47 Jahre) später diagnostiziert wurde als bei den Frauen (n = 19), bei denen es zu keinem Rezidiv kam (Altersmedian = 36 Jahre) (Tabelle 6). Bei den Männern betrug diese Differenz vier Jahre (Tabelle 6). 46

53 Anzahl Ergebnisse weiblich Geschlecht männlich Rezidiv nicht aufgetreten Rezidiv aufgetreten Abbildung 18: Gegenüberstellung der Anzahl von Frauen/ Männern mit und ohne Rezidiv (n=111) Abbildung 19: Kaplan-Meier-Analyse für die kumulierte Wahrscheinlichkeit der Rezidivfreiheit innerhalb der Geschlechter (n=111, p-wert = 0,126) 47

54 Ergebnisse Rezidiv Nein Ja Frauen Mittelwert 36,47 Jahre 44,17 Jahre Median 36 Jahre 47 Jahre Männer Mittelwert 45,14 Jahre 44,26 Jahre Median 42 Jahre 46 Jahre Tabelle 6: Vergleiche der Altersverteilung von Frauen/ Männern bei Erstmanifestation des KZOT mit/ ohne Erhalt eines Rezidivs (n=111) 48

55 Ergebnisse Vergleich zwischen den Operationsmethoden und dem Auftreten eines Rezidivs Innerhalb des Gesamtkollektivs von 111 Patienten betrug die höchste Rezidivinzidenz 18% nach Zystektomie (20 / 111), gefolgt von 12,6% nach der Zystektomie mit Carnoyscher Lösung (14 / 111) und 4,5% nach der Zystektomie mit Ausfräsen des Lumens (5 / 111). Die Teilresektion (1 / 111) sowie die Zystostomie (1 / 111) zeigten mit 0,9% die geringste Rezidivrate (Tabelle 7). Innerhalb der einzelnen Operationsmethoden ergaben sich in Bezug auf das Auftreten von den 41 Rezidiven folgende Unterschiede: Nach Zystostomie trat bei einem von fünf Patienten (20%) ein Rezidiv auf. Bei den 70 mit Zystektomie operierten Patienten kam es bei 20 Patienten (28,6%) zu einem Rezidiv. Nach Zystektomie mit zusätzlicher Anwendung der Carnoyschen Lösung entwickelte sich bei 14 (56%) von den 25 so therapierten Patienten ein Rezidiv. Die Rezidiventwicklung nach Zystektomie mit anschließendem Ausfräsen des Lumens (n = 8) lag bei fünf Patienten (62,5%) und nach Unterkieferteilresektion (n = 3) entwickelte sich bei einem Patient (33,3%) ein Rezidiv (Tabelle 7). In Bezug auf die Gesamtzahl der Rezidive (n = 41) betrug das Rezidivauftreten nach Zystektomie mit Carnoyscher Lösung 34,1% (14 / 41), nach Zystektomie 48,8% (20 / 41), nach Zystektomie und zusätzlicher Ausfräsung des Knochens 12,2% (5 / 41). Nach Zystostomie (1 / 41) wie auch nach der Unterkiefer Teilresektion (1 / 41) betrug die Rezidivhäufigkeit 2,4% (Tabelle 7). 49

56 Ergebnisse Angewandte Operationsmethode nein Rezidiv ja Gesamt ZO ZE ZE + CS Teilresektion ZE mit Gesamt Ausfräsen UK Anzahl % der Gesamtzahl 3,6% 45,0% 9,9% 2,7% 1,8% 63,1% % innerhalb von OP- Methode 80,0% 71,4% 44,0% 37,5% 66,7% 63,1% % innerhalb von Rezidiv: Ja-Nein 5,7% 71,4% 15,7% 4,3% 2,9% 100,0% Anzahl % der Gesamtzahl 0,9% 18,0% 12,6% 4,5% 0,9% 36,9% % innerhalb von OP- Methode 20,0% 28,6% 56,0% 62,5% 33,3% 36,9% % innerhalb von Rezidiv: Ja-Nein 2,4% 48,8% 34,1% 12,2% 2,4% 100,0% Anzahl % der Gesamtzahl 4,5% 63,1% 22,5% 7,2% 2,7% 100,0% % innerhalb von OP- Methode 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% % innerhalb von Rezidiv: Ja-Nein 4,5% 63,1% 22,5% 7,2% 2,7% 100,0% Tabelle 7: Häufigkeiten der angewandten Operationsmethoden mit prozentualer Angabe der Rezidivhäufigkeit (innerhalb der Gesamtzahl/ innerhalb der Operationsmethoden/ innerhalb der Rezidive) Mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests wurde weiterführend geprüft, ob sich zwischen den unterschiedlichen Operationsmethoden und dem Auftreten eines Rezidivs ein signifikanter Unterschied feststellen lässt. Aufgrund geringer Fallzahlen (n < 10) wurden für die auswertende Statistik die Unterkieferteilresektion und die Zystektomie mit Ausfräsen des Lumens in einer Gruppe (n = 11) zusammenfassend dargestellt. Die Zystostomie (n = 5) wurde aufgrund von zu geringer Fallzahl komplett aus dieser Auswertung genommen, sodass mit einer Gesamtmenge von 106 Patienten gerechnet wurde. Der Vergleich zwischen der Zystektomie und der Zystektomie in Kombination mit Carnoyscher Lösung sowie den übrigen Operationsmethoden (ZE + Ausfräsen/ TR) ließ im Chi-Quadrattest eine Signifikanz erkennen (p = 0,025 mit ᵡ²=7.374 (df=2)) (Abbildung 20). Um diese Signifikanz den einzelnen Operationsmethoden zuzuordnen, wurden jeweils zwei Operationsmethoden miteinander verglichen. Diese Vergleiche zeigen einen signifikanten Unterschied zwischen dem Rezidivauftreten nach Zystektomie und dem Rezidivauftreten nach Zystektomie mit Carnoyscher Lösung (p = 0,027 mit ᵡ²=6,031 (df=1)) (Tabelle 8). Demnach konnte für die additive Verwendung der Carnoyschen Lösung statistisch kein positiver Effekt zur Rezidivvermeidung nachgewiesen werden. 50

57 Anzahl Ergebnisse Von den insgesamt 70 mit Zystektomie therapierten Patienten entwickelte sich bei 28,6% (n = 20) ein Rezidiv, wohingegen nach der Zystektomie mit der Carnoyschen Lösung 56,0% (n = 14) der insgesamt 25 so operierten Patienten ein Rezidiv entwickelten. Zwischen den anderen Operationsmethoden (ZE vs. TR/ ZE + Ausfräsen oder ZE + CS vs. TR/ ZE + Ausfräsen) konnte statistisch kein signifikanter Zusammenhang dargestellt werden nein Rezidiv nein/ja ja ZE+CS ZE andere (TR+ZE und Ausfräsen) Abbildung 20: Rezidivauftreten nach den jeweiligen Operationsmethoden (bei n=106, ZO wurde nicht mit einbezogen), Chi-Quadrat-Test (p= 0,025) Operationsmethode Gesamt ZE+CS ZE Anzahl nein % innerhalb von der 44,0% 71,4% 64,2% Rezidiv: Ja/Nein Operationsmethode Anzahl ja % innerhalb von der Operationsmethode 56,0% 28,6% 35,8% Anzahl Gesamt % innerhalb von der 100,0% 100,0% 100,0% Operationsmethode Tabelle 8: Vergleich der ZE / ZE+CS mit Häufigkeits- und Prozentangaben der Rezidive (p=0,027 mit ᵡ²=6,031 (df=1) (Kreuztabelle zum Chi-Quadrattest) 51

58 Ergebnisse nein ja ZE+CS ZE Abbildung 21: Rezidivauftreten nach der Zystektomie und nach der Zstektomie mit Carnoyscher Lösung, (p=0,027 mit ᵡ²=6,031 (df=1) 52

59 Ergebnisse Die Kaplan-Meier Analyse differenziert die Rezidivfreiheit (in Monaten) in Bezug auf die unterschiedlichen Operationsmethoden. So trat bei 50% der mit Zystektomie therapierten Patienten im Median nach 96 Monaten (acht Jahre) ein Rezidiv auf (Abbildung 22). Die mediane Rezidivfreiheit der mit Zystektomie und dem zusätzlichen Ausspülen des Lumens mit Carnoyscher Lösung therapierten Patienten betrug 84 Monate (sieben Jahre). 36 Monate betrug die mediane rezidivfreie Zeit für 50% der Patienten, welche mit einer der aggressiveren Methoden (TR/ ZE + Ausfräsen) therapiert wurden. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der postoperativen rezidivfreien Zeit und der angewendeten Operationsmethode gezeigt werden (p = 0,088). Abbildung 22: Graphische Darstellung der kumulativen Wahrscheinlichkeit der Rezidivfreiheit nach den unterschiedlichen Operationsmethoden (n=106, p-wert = 0,088) 53

60 Häufigkeit Ergebnisse 3.7. Analysezeitraum des Rezidivauftretens von den Patienten mit einem Nachkontrollzeitraum von mindestens einem Jahr (n = 71) Im Folgenden wurden nur die Patienten erfasst, welche noch nach einem Zeitraum von mindestens 12 Monaten oder länger die Kontrolluntersuchung in der Klinik für Mund-, Kieferund Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover wahrgenommen haben. Durch die Beschränkung des Auswertungszeitraumes auf 12 Monate bis 20 Jahre wird geprüft, ob sich die Aussagen über das Rezidivverhalten innerhalb eines definierteren Beobachtungszeitraumes präzisieren lassen oder verändern. Von den 111 Patienten des Gesamtkollektivs erschienen postoperativ im Zeitraum von 12 Monaten bis 20 Jahren noch 71 Patienten (63,9%) zu der Nachuntersuchung des keratozystisch odontogenen Tumors (Abbildung 23). Dabei wurden 41 Rezidive diagnostiziert. Die meisten Rezidive traten mit einem Medianwert von 36 Monaten (Mittelwert = 47,4 Monaten) nach der ersten Operation auf. Die Rezidivinzidenz dieser Patientengruppe lag bei 57,7% (Tabelle 9) Beobachtungszeit [Monate] Abbildung 23: Häufigkeitsverteilung (y-achse) der postoperativen Nachkontrollen in Monaten (x-achse) (n=71) 54

61 Ergebnisse Häufigkeit (N) Prozent (%) kein Rezidiv 30 42,3 Rezidiv erhalten 41 57,7 Gesamt ,0 Tabelle 9: Häufigkeit des Auftretens eines Rezidivs innerhalb der n=71 Patienten Gruppenvergleich bezüglich des Alters / des Geschlechts und dem Rezidivauftreten Innerhalb dieser Patientengruppe (n = 71) befanden sich 29 Frauen (40,8%) und 42 Männer (59,2%). Das durchschnittliche Alter bei Erstmanifestation des Tumors der Patienten, welche an einem Rezidiv erkrankten, lag bei 44,2 Jahren. Zwischen dem Alter und der Manifestation eines Rezidivs konnte mittels T-Test (p = 0,692) keine signifikante Relation ermittelt werden (Tabelle 10). Auch im Hinblick auf die zeitliche Rezidivfreiheit nach Erstoperation und den Altersgruppen ergab sich keine Signifikanz (p-wert = 0,590). In der Altersgruppe der Jährigen erhielten nach 36 Monaten 50% der Patienten ein Rezidiv. Bei den Jährigen lag der Wert bei 60 Monaten. Im Durchschnitt lebten die Patienten aller Altersgruppen 48 Monate (4 Jahre) ohne Rezidiv. Bei Frauen traten innerhalb der Gesamtmenge der Rezidive (n = 41) mit 51,2% (21 / 41) häufiger Rezidive auf als bei Männern mit 48,8% (20 / 41). Eine Signifikanz zwischen dem Geschlecht und dem Auftreten eines Rezidivs in der Gruppe der 71 Patienten wurde mit dem Chi-Quadrat-Test festgestellt (p = 0,038 mit ᵡ²=4.43 (df=1)) (Tabelle 10). Der Anteil innerhalb der weiblichen Gruppe (21 / 29) beträgt 72,4%. Innerhalb der männlichen Gruppe (20 / 42) wird ein Wert von 47,6% ermittelt. Rezidiv n=41 Kein Rezidiv n=30 p-wert T-Test Alter, Mittel± sd 44,22 ± 17,59 45,97 ± 19, Chi-Quadrat Männlich 20 (48,8%) 22 (73,33%) Weiblich 21 (51,2%) 8 (26,7%) Tabelle 10: Zusammenfassung der Ergebnisse des Chi-Quadrat und des T-Test für unabhängige Variablen; Gruppenvergleich [Alter/ Geschlecht] (n=71) Differenziert man die zeitliche Rezidivfreiheit mit der Kaplan-Meier-Analyse weiter, zeigt sich, dass nach 36 Monaten bei 50% der Frauen ein Rezidiv auftrat, bei 50% der Männer im Vergleich dazu erst nach 72 Monaten (Abbildung 24). Hier wird eine signifikante Beziehung zwischen dem Zeitraum des Auftretens des ersten Rezidivs und dem Geschlecht (p = 0,036 mit ᵡ²=4.40 (df=1)) deutlich. Frauen erhalten demzufolge früher ein Rezidiv des keratozystisch odontogenen Tumors als Männer. 55

62 Ergebnisse Abbildung 24: Kumulierte Wahrscheinlichkeit der Rezidivfreiheit innerhalb der Geschlechter (n=71, p- Wert=0.036) 56

63 Ergebnisse Vergleich zwischen den Operationsmethoden und dem Auftreten eines Rezidivs Innerhalb der Gesamtzahl der 71 Patienten lag die Rezidivquote nach Zystostomie bei 1,4% (1 / 71), nach Zystektomie bei 28,2% (20 / 71) und nach der Zystektomie mit Carnoyscher Lösung bei 19,7% (14 / 71). Nach der Zystektomie mit zusätzlichem Ausfräsen des Lumens betrug die Rezidivquote 7% (5 / 71) und nach Unterkiefer Teilresektion 1,4% (1 / 71) (Tabelle 11). Im Hinblick auf die jeweilige Operationsmethode entstand nach einfacher Zystostomie bei einem von insgesamt drei so therapierten Patienten (33,3%) ein Rezidiv. Nach Zystektomie wurde bei 20 von 40 (50,0%) Patienten ein Rezidiv diagnostiziert und nach Zystektomie mit anschließender Ausspülung durch die Carnoysche Lösung wurde bei 14 von 20 Patienten (70,0%) ein Rezidiv festgestellt. Bei allen fünf Patienten (100%) kam es nach Zystektomie und dem zusätzlichen Ausfräsen des umgebenen Knochens zu einem Rezidiv und selbst nach einer Teilresektion des Unterkiefers erlitt einer von drei Patienten (33,3%) ein Rezidiv (Tabelle 11). In Bezug auf die Gesamtzahl der Rezidive (n = 41) betrug das Rezidivauftreten nach Zystostomie 2,4% (1 / 41), nach Zystektomie 48,8% (20 / 41) sowie nach Zystektomie mit Carnoyscher Lösung 34,1% (14 / 41). Nach der Zystektomie mit zusätzlicher Ausfräsung des Lumens betrug das Rezidivauftreten 12,2% (5 / 41) und nach der Unterkiefer Teilresektion 2,4% (1 / 41) (Tabelle 11). 57

64 Ergebnisse Operationsmethode ZO ZE ZE + CS ZE + Ausfräsen UK-Teilresektion Gesamt Anzahl % der Gesamtzahl 2,8% 28,2% 8,5% 0,0% 2,8% 42,3% Nein % innerhalb von OP-Methode 66,7% 50,0% 30,0% 0,0% 66,7% 42,3% % innerhalb von Rezidiv: 6,7% 66,7% 20,0% 0,0% 6,7% 100,0% Rezidiv Ja/Nein Anzahl % der Gesamtzahl 1,4% 28,2% 19,7% 7,0% 1,4% 57,7% Ja % innerhalb von OP-Methode 33,3% 50,0% 70,0% 100,0% 33,3% 57,7% % innerhalb von Rezidiv: 2,4% 48,8% 34,1% 12,2% 2,4% 100,0% Ja/Nein Anzahl % der Gesamtzahl 4,2% 56,3% 28,2% 7,0% 4,2% 100,0% Gesamt % innerhalb von OP-Methode 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% % innerhalb von Rezidiv: 4,2% 56,3% 28,2% 7,0% 4,2% 100,0% Ja/Nein Tabelle 11: Häufigkeitsverteilung der Rezidive nach angewandter Operationsmethoden und prozentuale Angaben der Rezidivhäufigkeit (innerhalb der Gesamtzahl/ innerhalb der Operationsmethoden/ innerhalb der Rezidive) (n=71) Mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests wurde zudem geprüft, ob sich zwischen den unterschiedlichen Operationsmethoden und dem Auftreten eines Rezidivs ein signifikanter Unterschied feststellen lässt. Auch in dieser Gruppe wurden zur Analyse die Teilresektion sowie die Zystektomie mit Ausfräsen des Lumens in einer Gruppe (n = 8) zusammengefasst und die Zystostomie (n = 3) komplett aus der Analyse entfernt, sodass mit einer Gruppe von n = 68 gerechnet wurde. Der Chi- Quadrat- Test ergab keine Signifikanz (p-wert = 0,204) im Hinblick auf das Auftreten eines Rezidivs und der angewandten Operationsmethode. 58

65 Häufigkeit Ergebnisse 3.8. Analysezeitraum des Rezidivauftretens von den Patienten mit einem Nachkontrollzeitraum von mindestens drei Jahren (n = 45) Zur Analyse des Zeitraumes, in dem die Rezidive am häufigsten diagnostiziert wurden, werden im folgenden Abschnitt nur die Patienten aus dem Gesamtkollektiv erfasst, welche noch nach einem Zeitraum von mindestens drei Jahren oder länger die Kontrolluntersuchung in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover wahrgenommen haben. Von den 111 erfassten Patienten erschienen postoperativ nach mindestens drei Jahren zu der Nachuntersuchung des keratozystisch odontogenen Tumors (Abbildung 25) noch 45 Patienten (40,5%), davon waren 16 Frauen (35,6%) und 29 Männer (64,4%). Innerhalb dieses Nachuntersuchungszeitraumes wurde in 32 Fällen ein Rezidiv diagnostiziert. Davon entwickelten sich 13 bei Frauen und 19 bei Männern. Das Alter bei Erstmanifestation des Tumors der Patienten, welche an einem Rezidiv erkrankten, lag im Durchschnitt bei 43,22 Jahren. Die meisten Rezidive traten mit einem Medianwert von 36 Monaten (Mittelwert = 41,71 Monaten) nach der ersten Operation auf (Abbildung 26). Die Rezidivinzidenz dieser Patientengruppe liegt bei 71,1% Beobachtungszeit (Monate) Abbildung 25: Häufigkeitsverteilung der wahrgenommenen, postoperativen Nachkontrollen (y-achse) in Monaten (x-achse) ab einem Beobachtungszeitraum von 36 Monaten (n=45) 59

66 Häufigkeit Ergebnisse Häufigkeit (N) Prozent (%) kein Rezidiv 13 28,9 Rezidiv erhalten 32 71,1 Gesamt ,0 Tabelle 12: Häufigkeit des Auftretens eines Rezidivs innerhalb der n= 45 Patienten erstes Rezidiv postoperativ (Monate) Abbildung 26: Häufigkeitsverteilung (y-achse) des postoperativen Rezidivauftretens in Monaten (x-achse) (n=45) 60

67 Ergebnisse Vergleich zwischen den Operationsmethoden und dem Auftreten eines Rezidivs Innerhalb der Gesamtzahl der Patienten (n = 45) lag die Rezidivinzidenz nach Zystostomie bei 2,2%, nach Zystektomie bei 33,3% und nach Zystektomie mit Carnoyscher Lösung bei 26,7%. Nach der Zystektomie mit zusätzlichem Ausfräsen des Lumens lag sie bei 8,9%. Bei keinem Patienten wurde innerhalb dieser Gruppe (n = 45) eine Teilresektion des Unterkiefers durchgeführt (Tabelle 13). In Relation zur jeweiligen Operationsmethode zeigte sich nach der Zystostomie bei einem von drei Patienten (33,3%), nach der Zystektomie bei 15 von 25 (60,0%) Patienten ein Rezidiv. Nach der Zystektomie und anschließender Ausspülung mit Carnoyscher Lösung entwickelte sich bei 12 von 13 Patienten (92,3%) ein Rezidiv. Alle vier Patienten (100%) erhielten nach Zystektomie und dem zusätzlichen Ausfräsen des umgebenen Knochens ein Rezidiv (Tabelle 13). In Bezug auf die Gesamtzahl der Rezidive (n = 32) beträgt die Rezidivinzidenz nach Zystostomie 3,1%, nach Zystektomie 46,9%, nach Zystektomie mit Carnoyscher Lösung 37,5% und nach Zystektomie und zusätzlicher Ausfräsung des Knochens 12,5% (Tabelle 13). 61

68 Ergebnisse Rezidiv nein ja Angewandte Operationsmethode ZO ZE ZE + CS Teilresektion ZE mit Gesamt Ausfräsen UK Anzahl % der Gesamtzahl 4,4% 22,2% 2,2% 0,0% 0,0% 28,9% % innerhalb von OP- Methode 66,7% 40,0% 7,7% 0,0% 0,0% 28,9% % innerhalb von Rezidiv: Ja-Nein 15, 4% 76,9% 7,7% 0,0% 0,0% 100,0% Anzahl % der Gesamtzahl 2,2% 33,3% 26,7% 8,9% 0,0% 71,1% % innerhalb von OP- Methode 33,3% 60,0% 92,3% 100,0% 0,0% 71,1% % innerhalb von Rezidiv: Ja-Nein 3,1% 46,9% 37,5% 12,5% 0,0% 100,0% Anzahl Gesamt % der Gesamtzahl 6,7% 55,6% 28,9% 8,9% 0,0% 100,0% % innerhalb von OP- Methode 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% % innerhalb von Rezidiv: Ja-Nein 6,7% 55,6% 28,9% 8,9% 0,0% 100,0% Tabelle 13: Häufigkeitsverteilung der Rezidive nach angewandter Operationsmethoden und prozentuale Angaben der Rezidivhäufigkeit innerhalb unterschiedlicher Gruppen (n=45) 62

69 Alter bei Erstdiagnose Ergebnisse 3.9. Analyse der an dem Gorlin-Goltz-Syndrom (GGS)/ Basalzellnävus-Syndrom (NBCCS) erkrankten Patienten In dem Gesamtkollektiv von 114 Patienten befanden sich drei Patienten, die an dem Gorlin- Goltz- Syndrom (GGS/ NBCCS) erkrankt waren. Bei diesen drei Patienten handelte es sich ausschließlich um weibliche Personen. Der Mittelwert des Alters bei der ersten Operation des keratozystisch odontogenen Tumors lag bei 22 Jahren (Median = 18 Jahre). Die Beobachtungszeit bei den Patientinnen lag im Mittel bei 80 Monaten (= 6,7 Jahre). Alle drei betroffenen Patientinnen wiesen multiple Läsionen auf. Diese Läsionen traten sowohl im Unter- als auch im Oberkiefer auf. Bei allen Patientinnen fand man Tumore in der Region des linken beziehungsweise rechten Unterkieferwinkels beziehungsweise aufsteigenden Astes und zudem bei zwei der Patientinnen noch in der anterioren Oberkieferregion (Region 15-25). Als Operationsmethoden wurden die Zystektomie und einmal die Zystostomie angewandt. Bei einer Patientin wurde der Defekt mit eigenem Knochenmaterial und zusätzlich mit Kollagenvlies stabilisiert. Alle drei Patientinnen entwickelten im weiteren Verlauf multiple Rezidive. Anhand von Abbildung 27 lässt sich feststellen, dass diese Patientinnen deutlich früher erkrankten als die nicht-syndromalen Patienten dieser Studie (Abbildung 27). Eine detaillierte Fallbeschreibung folgt unter mit Gorlin-Goltz-Syndrom non-syndromale Patienten Abbildung 27: Altersvergleich zwischen GGS/ non-syndromalen Patienten 63

70 Ergebnisse Ausgewählte Patientenfälle Patientenfälle ohne Rezidiv III) R.F. (m), * SPSS No.: Anhand eines Fallbeispiels von 1995 soll der Verlauf eines rezidivfreien KZOTs demonstriert werden. Aufgrund eines zystischen Prozesses linksseitig wurde der Patient stationär in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der MHH aufgenommen. Der Röntgenbefund zeigte eine kirschgroße zystische Veränderung im linken Unterkieferbereich. Die histopathologische Untersuchung der Probebiopsie ergab eine Keratozyste mit mehrschichtigem Plattenepithel und teilweiser parakeratotischer Verhornung (Abbildung 28). Durch eine Zystektomie mit intraoperativer Fixierung des Zystenbalgs durch Carnoysche Lösung erfolgte im Oktober 1995 die Entfernung der Keratozyste. In derselben Operation wurde aufgrund der großen Ausdehnung der Zyste der Zahn 33 entfernt. Es erfolgte ein speicheldichter Wundverschluss ohne Defektauffüllung. Vier Monate später stellte sich der Patient zur postoperativen Nachuntersuchung mit klinisch unauffälligem Befund und ohne einen Sensibilitätsausfall vor. Das Röntgenbild zeigte einen guten Knochenanbau ohne den Anhalt auf ein Rezidiv. Abbildung 28: Exemplarische histopathologische Bilder des KZOT zu dem Patientenbeispiel (#III) R.F., *;(A) Originalvergrößerung x100, (B) Vergrößerung x400 Abbildung A) zeigt die typische Histomorphologie des KZOTs mit mehrschichtigem Plattenepithel und oberflächlicher Verhornung. Reteleisten sind nur angedeutet ausgebildet und in den übrigen Anteilen des Operationspräparates noch weniger prominent. Im darunter 64

71 Ergebnisse liegenden Gewebe findet sich eine chronisch-fibrosierende Entzündung mit teils lymphoplasmazellulärer chronischer Entzündung. Der Patient lebt ohne Rezidiv. Die höhere Vergrößerung in Abbildung B) zeigt die gut abgrenzbare Basalzellschicht, die hier hochprismatisch ausgebildet ist und hyperchromatisch-basophile, elongierte Kerne aufweist, die typischerweise zentral bis gering nach apikal innerhalb der Basalzellen gelagert sind. Die darüber liegenden Zellen sind leicht elongiert und überwiegend kubisch. Superfiziell zeigt sich eine Parakeratose mit hypereosinophilen flachen und kernhaltigen Zellen. Die Epithelbreite ist unregelmäßig und beträgt etwa fünf bis acht Zellreihen. Selten finden sich basale und sehr selten suprabasale Mitosen. Schwerwiegende Atypien beziehungsweise ein invasives Wachstum lassen sich nicht nachweisen. IV) P.C. (m), * SPSS No.:33873 Aufgrund einer bestehenden Raumforderung des linken Unterkiefers wurde der Patient von seiner Hauszahnärztin 2009 in die Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der MHH überwiesen. Der klinische Befund ergab eine leichte Druckdolenz links. Beide Kiefergelenke waren frei, die Mundöffnung nicht eingeschränkt. Der Visus sowie die Augenmotilität zeigten sich unauffällig. Intraoral wurde ein erhöhter Lockerungsgrad des Zahnes 37 (L III) festgestellt. Der Röntgenbefund vom zeigte einen zystischen Prozess von circa 2-3 cm in mesio-distaler Richtung in der linken posterioren Unterkieferregion (36-38) sowie eine beginnende Wurzelresorption des Zahnes 37. Der histopathologische Befund der Probebiopsie im August 2009 ergab einen keratozystisch odontogenen Tumor mit kleinherdiger Verhornung ohne Hinweis auf Malignität. Im September desselben Jahres erfolgte unter Allgemeinanästhesie die Zystektomie des keratozystisch odontogenen Tumors unter vollständigem Erhalt des Nervus alveolaris inferior. Zusätzlich fand die Entfernung des Zahnes 37 und des retinierten und verlagerten Weisheitszahnes 38 statt. In der gleichen Operation erfolgte die Entnahme von kortikospongiösem Kochen aus dem rechten Beckenkamm mittels Knochenstanze zur Rekonstruktion des entstandenen Kieferdefektes. Die radiologische Kontrolle im selben Monat zeigte eine gute Einheilung des autogenen Knochentransplantates. Der Patient war beschwerdefrei und wies keine Entzündungszeichen auf. Die radiologischen Kontrollen sechs und 12 Monate postoperativ zeigten eine gute knöcherne Konsolidierung ohne Anzeichen für ein Rezidiv. Die folgenden jährlichen röntgenologischen Kontrollaufnahmen fanden beim Hauszahnarzt des Patienten statt. 65

72 Ergebnisse Röntgenbilder des keratozystisch odontogenen Tumors zu dem Patientenbeispiel (IV) P.C. (m), *: Abbildung 29: Präoperativer Zustand mit Raumforderung Regio 37/38 (Pfeile) ( ) Abbildung 30: Postoperativer Zustand mit beginnender Knochenkonsolidierung (Pfeile) ( ) 66

73 Ergebnisse Abbildung 31: Postoperativer Zustand mit guter Knochenkonsolidierung (Pfeile) ( ) Abbildung 32: Postoperativer Zustand ohne Anzeichen auf ein Rezidiv (Pfeile) ( ) 67

74 Ergebnisse Patientenfälle mit Rezidiv I) B.O. (m), * SPSS-Nr.: Der Patient wurde aufgrund von zunehmenden Mundöffnungsbeschwerden und einer extraoralen Schwellung im Januar 1994 stationär in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der MHH aufgenommen. Die extraorale Schwellung erwies sich als perimandibulärer Abszess und wurde zunächst entsprechend therapiert. Der radiologische Befund ergab zudem einen Walnuss-großen (circa 1,5 cm²) zystischen Prozess im Bereich des rechten aufsteigenden Unterkieferastes. Der histologische Befund ergab eine Keratozyste, ausgekleidet mit einem mehrreihigen Epithel, welches eine prominente Basalschicht mit Parakeratose sowie Verkalkungen aufwies. Im umgebenen Bindegewebe wurden Entzündungszellen nachgewiesen (Abbildung 33). Es erfolgte zunächst die Zystostomie mit anschließender Eingliederung einer Obturatorprothese zum Offenhalten des Lumens. Drei Monate postoperativ wurde nach Verkleinerung des Lumens eine Zystektomie mit Anwendung der Carnoyschen Lösung vorgenommen. Die Wunde wurde speicheldicht verschlossen. Mit guten Wundverhältnissen und ohne Sensibilitätsausfälle stellte sich der Patient zwei Wochen postoperativ vor. Nach jährlichen klinischen und röntgenologischen Kontrolluntersuchungen wurde im August 2006, 12 Jahre nach Manifestation des ersten keratozystisch odontogenen Tumors, ein Rezidiv festgestellt. Dieses wurde erneut operativ mit einer Zystektomie in Lokalanästhesie entfernt. Weitere drei Jahre postoperativ stellte sich der Patient mit einer guten knöchernen Konsolidierung in dem Defektgebiet ohne Anzeichen auf einen erneuten zystischen Prozess vor. 68

75 Ergebnisse Abbildung 33: Exemplarische histopathologische Bilder des KZOT zu dem Patientenbeispiel (#I) B.O., *, (C) Vergrößerung x100, (D) Vergrößerung x400, (E) Vergrößerung x100 Abbildung C) zeigt ebenfalls das histologische Bild eines keratozystisch odontogenen Tumors. In Abbildung D) weist das Epithel die typische prominente Basalzellschicht, etwa fünf bis sechs Zellschichten und eine Parakeratose auf. Abbildung E) zeigt das Rezidiv, welches 12 Jahre postoperativ auftrat. Das Blutextravasat in der subepithelialen Fibrosa ist operationsbedingt. II) P. M. (w), * SPSS No.: Durch Überweisung ihres Hauszahnarztes stellte sich die Patientin im Juli 1992 zur chirurgischen Entfernung einer zystischen Veränderung im Bereich des Kieferwinkels rechts in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover vor. Die klinischen und röntgenologischen Voruntersuchungen gaben Hinweise auf eine Keratozyste im Bereich des rechten Kieferwinkels mit zusätzlicher Retention des Zahnes 48. Es erfolgte die Behandlung der Keratozyste durch eine Zystostomie mit gleichzeitiger Entfernung des retinierten Zahnes 48. Acht Monate später erfolgte die sekundäre Zystektomie mit Ausfräsung des Lumens und speicheldichtem Wundverschluss mit der Einlage von Kollagenvlies. Die histopathologische Aufbereitung des 69

76 Ergebnisse Operationspräparates bestätigte die klinische Verdachtsdiagnose einer Keratozyste. Diese wies ein mehrschichtiges Plattenepithel und eine gut anfärbbare Basalzellschicht auf. Das Epithel wurde von kollagen-fibrösem Bindegewebe umgeben. Durch regelmäßige Kontrolluntersuchungen in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der MHH wurde bei der Patientin 2001, neun Jahre postoperativ, erneut ein zystischer Prozess im rechten Kieferwinkelbereich diagnostiziert. Die histopathologische Untersuchung bestätigte den klinischen Verdacht eines Rezidivs der Keratozyste. Dieses wurde mittels einer Zystektomie entfernt Patientenfälle mit Gorlin-Goltz-Syndrom V) R.E. (w), * SPSS No.: Die Patientin stellte sich mit multiplen Zysten im Ober- und Unterkiefer und dem Verdacht auf das Gorlin-Goltz-Syndrom im Juni 2003 in der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der MHH vor. Eine umfangreiche klinische und radiologische Untersuchung bestätigte die Verdachtsdiagnose eines keratozystisch odontogenen Tumors als Symptom des Gorlin-Goltz-Syndroms. Die histopathologische Auswertung des gewonnenen Gewebematerials ergab das Vorliegen von multiplen keratozystisch odontogenen Tumoren ohne Anzeichen auf maligne Veränderungen oder ein Ameloblastom. Bei der Patientin wurden unter Intubationsnarkose alle Tumore durch eine Zystektomie entfernt. Die Defekte im Unterkiefer wurden mit autogenem Knochen aus dem Beckenkamm gefüllt. In der Region 48 wurde die Zyste zuerst mit einer Zystostomie und einer zeitlich versetzten sekundären Zystektomie therapiert. Die Zystostomie erforderte das Einlegen einer Jodoform-Tamponade und das Anfertigen einer Obturatorprothese. Die Patientin entwickelte zwei Jahren postoperativ erneute keratozystisch odontogene Tumore in mehreren Lokalisationen. VI) L.C. (w) * SPSS No.: Die Patientin stellte sich 2004 mit einer Überweisung ihres Hauszahnarztes aufgrund des Verdachts auf multiple, zystische Läsionen in beiden Kieferwinkeln sowie im Oberkiefer rechts in der MHH vor. Anhand der Anamnese war das Vorliegen des Gorlin-Goltz-Syndroms bereits bekannt, was die Verdachtsdiagnose von rezidivierenden keratozystisch odontogenen Tumoren sofort aufkommen ließ. Auch die radiologische Untersuchung unterstrich diese Verdachtsdiagnose. Es konnten mehrere auffällige zystische Prozesse in beiden Kieferwinkelbereichen sowie im Oberkiefer rechts festgestellt werden. Klinisch wies 70

77 Ergebnisse die Patientin keine auffälligen Symptome auf. Der histopathologische Befund unterstützte die Verdachtsdiagnose von multiplen keratozystisch odontogenen Tumoren. Die Zysten des Unterkiefers wurden durch eine Zystostomie entfernt. Im Oberkiefer erfolgte nach Zystektomie die Defektauffüllung durch einen Bichat schen Wangenfettpfropf. Die Wundheilung erfolgte komplikationslos und auch die jährlichen radiologischen Kontrolluntersuchungen von 2004 bis 2010 zeigten keinen Anhalt auf erneute Rezidive zog die Patientin nach Berlin, wodurch keine Informationen über den weiteren Verlauf bekannt sind. Röntgenbilder des keratozystisch odontogenen Tumors zu dem Patientenbeispiel (V) R.E. (w), *: Abbildung 34: Präoperativer Zustand mit multiplen Zysten (Pfeile) im Ober- und Unterkiefer ( ) 71

78 Ergebnisse Abbildung 35: Postoperativer Zustand mit guter Knochenkonsolidierung (Pfeile) ( ) Abbildung 36: Kein Anhalt auf Rezidive (Pfeile) ( ) 72

79 Ergebnisse Abbildung 37: Weiterhin keine Anzeichen für neue Rezidive (Pfeile) ( ) Aktuelles Beispiel aus 2013 VII) M. L. (m) * Anhand dieses Patientenfalls soll ein aktueller Verlauf der Therapie eines ausgedehnten KZOTs an der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der MHH dargestellt werden. Aufgrund einer Raumforderung von circa 5,5 cm im anterioren Unterkiefer wurde der Patient von seinem Hauszahnarzt im Dezember 2012 zur weiteren Abklärung und Behandlung an die MHH überwiesen. Das OPG zeigte eine 5,5 x 2 cm große zystische Veränderung mit definierten, gewellten Rändern im Unterkiefer von Regio 33 bis Regio 46. Die Kortikalis war zum Teil vorgewölbt und ausgedünnt. Zusätzlich fand sich Regio 46 eine weitere zystische Läsion mit einer Größe von circa 1 cm. Die histopathologische Auswertung der Probebiopsie vom ergab eindeutig das Vorliegen eines keratozystisch odontogenen Tumors. Der Tumor wies die typische palisadenartig aufgestellte Basalzellschicht und Hornlamellen auf. Das Plattenepithel war ausgedünnt und teilweise mit Granulationsgewebe ersetzt worden. Außerdem war es von myxoidem Bindegewebe umgeben. In dem weiteren Umfeld lag ein Rundzellinfiltrat ohne Atypien vor. Einen Monat später erfolgte die Entfernung des Tumors durch eine Unterkieferkastenresektion von Regio unter dem Erhalt des Nervus alveolaris inferior. In der abschließenden histopathologischen Beurteilung ergab sich die Resektion Regio 34 als non in sano, sodass sechs Wochen später der Zahn 34 einschließlich seiner knöchernen Alveole im Rahmen einer Nachresektion entfernt wurde. Bereits im ersten Eingriff wurde eine vorgefertigte, computerassistierte, alloplastische 73

80 Ergebnisse Rekonstruktionsplatte (CAD-CAM-Implantat) zur Rekonstruktion und zur Stabilisierung des Unterkiefers eingebracht. Die Einheilung erfolgte ohne Komplikationen. Sechs Monate später wurde der Defekt mit einem mikrovaskulär-anastomosierten Fibulatransplantat rekonstruiert. Nach bisher rezidivfreiem Verlauf steht schlussendlich die Versorgung mit dentalen Implantaten aus. Dreidimensionale Bilder (CT) des keratozystisch odontogenen Tumors prä-/ postoperativ des Patienten M. L. (m) * Abbildung 38: Präoperatives 3D-Bild (CT) mit Darstellung der Weichgewebe, des Knochens sowie Hervorhebung des KZOT Regio 33 bis 46 (blau) 74

81 Ergebnisse Abbildung 39: Präoperatives Schnittbild des Unterkiefers aus der axialen Ebene mit Markierung des KZOT (blau) Regio 33 bis 46 und Abmessung seiner maximalen Ausdehnung in dieser Ebene (mesiodistal=51.1mm; vestibulo-lingual=14.9mm) 75

82 Ergebnisse Abbildung 40: Präoperatives Schnittbild des Unterkiefers aus der coronalen Ebene mit Markierung (blau) des KZOT Regio 33 bis 46 und Abmessung seiner maximalen Ausdehnung in dieser Ebene (mesiodistal=38.5mm; kranio-kaudal=16.9mm) 76

83 Ergebnisse Abbildung 41: Präoperatives Schnittbild des Unterkiefers aus der sagittalen Ebene mit Markierung (blau) des KZOT und Abmessung seiner maximalen Ausdehnung in dieser Ebene (vestibulo-lingual=19.5mm; kranio-kaudal=21.4mm) 77

84 Ergebnisse Abbildung 42: Postoperatives 3D-Bild (CT) nach Teilresektion und Rekonstruktion; Darstellung der Weichgewebe, des Knochens sowie der alloplastischen Rekonstruktion durch ein Patienten-spezifisches individualisiertes CAD-CAM Implantat; der KZOT wurde im Bezug auf die Resektionsgrenzen schematisch eingefügt (blau) 78

85 Ergebnisse Abbildung 43: 3D Volumenberechnung (CT) des KZOT aus der axialen Ebene, Volumen: cm³, Bone HU=898 79

86 Ergebnisse Zweidimensionale Bilder (OPG) des keratozystisch odontogenen Tumors prä-/ postoperativ des Patienten M. L. (m) *: Abbildung 44: Präoperativer Zustand mit einer Raumforderung von 33 bis 46 (Pfeile) und intraluminalen Knochensepten ( ) Abbildung 45: Postoperativer Zustand nach Unterkieferteilresektion mit alloplastischer Rekonstruktion (Pfeile) durch ein Patienten-spezifisches individualisiertes CAD-CAM Implantat ( ) 80

87 Ergebnisse Abbildung 46: Zustand nach Entfernung des Zahnes 34 (Pfeil) ( ) Abbildung 47: Postoperativer Zustand vom

88 Ergebnisse Abbildung 48: Postoperativer Zustand nach Rekonstruktion durch einen mikrovaskulär-anastomosiertes Fibulatransplantat (Pfeile) ( ) 82