Indikation Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom und anderen knochenmetastasierten Tumorerkrankungen

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1 Titel der Studie ZOforT (ZOMETA forschen in der Therapie) Anwendungsbeobachtung zum Gewinn von Daten zur Therapie, Diagnostik und Therapiemonitoring des Mammakarzinoms mit Femara 2,5 mg in der täglichen ärztlichen Praxis Zielsetzung/Fragestellung Das Ziel dieser nicht-interventionellen Studie (NIS) war die Erhebung von Daten zur Diagnostik und Therapie bei Patienten mit Knochenmetastasen unter Behandlung mit ZOMETA 4 mg in der täglichen ärztlichen Praxis. Indikation Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom und anderen knochenmetastasierten Tumorerkrankungen Wirkstoff Zoledronsäure Marke/Handelsname Zometa Anzahl der vorgesehenen Studienzentren/Praxen in Deutschland 360 Angestrebte Fallzahl beteiligter Patienten Beginn der Studie Geplante Dauer der Studie 1 Jahr Dokumentation Studiennummer CZOL446EDE41 Studienleiter Dr. med. Rainer Lipp FA Innere Medizin SP Hämatologie und Internistische Onkologie Lerchenfeld Hamburg Prof. Dr. Hans Tesch Tagesklinik und Belegstation im Krankenhaus Bethanien Im Prüfling Frankfurt/Main Kontaktperson Hammer,Ilka Manager Patient Oriented Programs Novartis Pharma GmbH Roonstr Nürnberg Deutschland

2 Telefon: 0911/ Unternehmen Novartis Pharma GmbH Roonstr Nürnberg Deutschland Stand der Information Status der Studie Studie bereits abgeschlossen Zusammenfassung der Ergebnisse Methodologie Es sollten prospektiv Behandlungsverläufe von ca Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom und anderen knochenmetastasierten Tumorerkrankungen dokumentiert werden, bei denen sich der behandelnde Arzt für eine Therapie mit ZOMETA entschieden hatte. Dabei lag der Schwerpunkt dieser NIS auf dem Einschluss von Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom. Der Therapiebeginn mit ZOMETA /Zoledronsäure sollte bei Aufnahme in die NIS nicht länger als 3 bis maximal 6 Monate zurückliegen. Zusätzlich musste für alle eingeschlossenen Patienten eine schriftliche Einwilligung zur Dokumentation eingeholt werden.die Anwendung von ZOMETA wurde entsprechend der gängigen Praxisroutine und den Empfehlungen der Fachinformation verschrieben und richtete sich ausschließlich nach medizinisch-therapeutischen Notwendigkeiten.Der Beobachtungszeitraum pro Patient sollte ab dem Beginn der ZOMETA - Behandlung insgesamt ca. 12 Monate umfassen. Nach 18 Monaten Rekrutierungszeit wurde die initiale Fallzahlabschätzung, sowie der Rekrutierungszeitraum und die erforderliche Zentrenzahl auf ca. 360 Zentren und geplante Patienten erhöht, um eine repräsentative Vergleichbarkeit zwischen den einzelnen Zentren gewährleisten zu können. Analysierte Anzahl der Patienten 1719 sind in statistischer Analyse berücksichtigt worden. Diagnose und Einschlußkriterium Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom und anderen knochenmetastasierten Tumorerkrankungen. Wirkliche Dauer der Studie 3 Jahre Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen

3 mit Knochenmetastasen unter Behandlung mit ZOMETA 4 mg in der täglichen ärztlichen Praxis. Dabei waren folgende Fragestellungen von besonderem Interesse: Patientencharakteristik der mit ZOMETA behandelten Patienten o Diagnose des Primärtumors (Tumor, Nodes, Metastasen- (TNM)-Status, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)- Status) o Behandlung des Primärtumors o Begleiterkrankungen und Begleitmedikation o Diagnose und Lokalisation der tumorassoziierten Knochenläsionen o Klassifikation der Knochenmetastasen Gründe zur Therapieentscheidung Therapiemonitoring einschließlich Befundverläufe der Untersuchungen im Rahmen der Tumornachsorge (sofern durchgeführt) Subjektive Therapiebeurteilung durch den Arzt am Beobachtungsende Bewertung der insgesamt aufgetretenen unerwünschten Ereignisse und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse mit und ohne Kausalzusammenhang zu ZOMETA Erfassung der Anzahl und Gründe von Therapieabbrüchen unter der ZOMETA - Therapie Zusätzliche relevante Aspekte in der Therapie von Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen: Patientenzufriedenheit, Krankheitskostenbewertung, Prophylaxe Kieferosteonekrose Sicherheit (5. Bekanntmachung zur Anzeige von Nebenwirkungen und Arzneimittelmissbrauch nach 63 b Absatz. 1 bis 8 AMG, Punkt 2.4). Alle auftretenden unerwünschten Ereignisse waren nach Art des Ereignisses, erstem Auftreten, Dauer und Intensität in beiliegendem Patientenbeobachtungsbogen zu dokumentieren. Der Arzt sollte dokumentieren, ob und ggf. mit welchem Medikament ein Zusammenhang gesehen wurde und die eingeleiteten Gegenmaßnahmen und den Ausgang des Ereignisses dokumentieren. Eine Progression der Grunderkrankung während oder nach der ZOMETA - Behandlung musste nur dann als UE dokumentiert werden, wenn ein kausaler Zusammenhang mit der ZOMETA - Behandlung vermutet wurde oder wenn infolge der Krankheitsprogression eines oder mehrere der formalen Kriterien für ein SUE zutrafen. Als SUEs wurden alle Ereignisse gewertet, die tödlich oder lebensbedrohend waren, eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung zur Folge hatten, zu Arbeitsunfähigkeit, bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führten, eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hatten, medizinisch bedeutsam waren, d.h. den Patienten erheblich beeinträchtigen, aber keines der vorgenannten Kriterien erfüllt wurde. Stationäre Behandlungen wurden nicht als SUE betrachtet, wenn einer der folgenden Punkte zutraf: Krankenhausaufenthalte, die bereits vor der Aufnahme in die AWB geplant waren, Elektive Krankenhausaufnahmen zur Behandlung von Leiden, die nicht im Zusammenhang mit der in der AWB untersuchten Erkrankung oder der Studienmedikation standen, Ambulante Krankenhausbehandlungen, die nicht zu einer Einweisung führten (es sei denn, es lag eines der anderen Kriterien vor, z.b. wenn es sich um ein lebensbedrohliches Ereignis handelte), Krankenhausbehandlungen, die Teil der normalen Behandlung oder Überwachung der in der AWB untersuchten Erkrankung sind, und nicht durch eine Verschlechterung der Erkrankung bedingt waren. Eine Tumorprogression musste nur dann als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis dokumentiert werden, wenn ein Zusammenhang mit der Therapie mit ZOMETA vermutet wurde oder wenn infolge der Tumorprogression formale Kriterien wie oben genannt erfüllt wurden. Die Beurteilung, ob es sich um ein SUE handelte, war nur davon abhängig, ob eines der oben erwähnten formalen Kriterien vorlag, unabhängig von der Beurteilung der Frage, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme eines Medikamentes und dem Auftreten des SUE vermutet wurde. Methoden

4 Es sollten prospektiv Behandlungsverläufe von ca Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom und anderen knochenmetastasierten Tumorerkrankungen dokumentiert werden, bei denen sich der behandelnde Arzt für eine Therapie mit ZOMETA entschieden hatte. Dabei lag der Schwerpunkt dieser NIS auf dem Einschluss von Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom. Der Therapiebeginn mit ZOMETA /Zoledronsäure sollte bei Aufnahme in die NIS nicht länger als 3 bis maximal 6 Monate zurückliegen. Zusätzlich musste für alle eingeschlossenen Patienten eine schriftliche Einwilligung zur Dokumentation eingeholt werden. Nach 18 Monaten Rekrutierungszeit wurde die initiale Fallzahlabschätzung, sowie der Rekrutierungszeitraum und die erforderliche Zentrenzahl auf ca. 360 Zentren und geplante Patienten erhöht, um eine repräsentative Vergleichbarkeit zwischen den einzelnen Zentren gewährleisten zu können. Des Weiteren wurde ein Fragebogen zur Erhebung der stationären Kosten in Folge eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses hinzugefügt, um alle direkten Kosten der Therapie für die pharmaökonomische Auswertung im Sinne der Gesamttherapiekosten, der Kosteneffizienzgrenzen und der qualitätsadjustierten Lebensjahre (QALY) Ergebnisse zur Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen genannt. Insgesamt lag für etwa die Hälfte der Patienten (54,7%) eine Dokumentation von vier Verlaufsvisiten vor. Für 38 Patienten (2,2%) wurde nur die Eingangsvisite dokumentiert. Für all diese Patienten wurden unerwünschte Ereignisse (UEs) angegeben. Die Mehrzahl der Visiten wurde in den vorgeschlagenen Zeiträumen durchgeführt. Insgesamt betrug der mediane zeitliche Abstand zwischen den einzelnen Infusionen 21 bis 30 Tage. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den einzelnen Primärdiagnosen beobachtet. Patienten mit Mammakarzinom erhielten im Durchschnitt 9,4 ± 4,8 Infusionen (Median 10,5 Infusionen), Patienten mit Prostatakarzinom 8,5 ± 4,5 Infusionen (Median 10,0 Infusionen), Patienten mit multiplem Myelom 9,1 ± 4,7 Infusionen (Median 10,0 Infusionen), Patienten mit Lungenkarzinom 6,9 ± 4,4 Infusionen (Median 5,5 Infusionen) und Patienten mit anderen Primärdiagnosen 7,0 ± 4,3 Infusionen (Median 5,0 Infusionen). Die mediane ZOMETA Infusionszeit in Minuten pro Visite betrug 30,0 Minuten bis 45,0 Minuten mit einem minimalen Wert von 15,0 und einem maximalen Wert von 240,0 Minuten. Insgesamt betrug das mediane Volumen der Trägerlösung bei den meisten Infusionen 250,0 ml mit einem minimalen Volumen von 100,0 ml und einem maximalen Volumen von 1000,0 ml. Insgesamt wurde bei den Kontrolluntersuchungen nach ca. 3, 6, 9 und 12 Monaten für die Mehrheit der Patienten ein unveränderter Allgemeinzustand dokumentiert (Spanne: 70,7% nach 12 Monaten bis 79,0% nach 9 Monaten). Bei der letzten Visite zeigte sich eine Verbesserung bei 9,3% der Patienten und eine Verschlechterung bei 15,8%. Bei Lungenkarzinompatienten (26,1%) und bei Patienten mit anderen Primärdiagnosen (21,5%) war der Anteil der Patienten mit Verschlechterung höher. Für die Mehrheit der Patienten wurde bei den Kontrolluntersuchungen nach ca. 3, 6, 9 und 12 Monaten kein Krankheitsprogress dokumentiert (Spanne: 61,2% nach 12 Monaten bis 70,8% nach 9 Monaten). Bei der letzten Visite hatten insgesamt 385 Patienten (22,5%) einen Progress, dieser Anteil lag etwas niedriger bei Prostatakarzinompatienten (13,2%) und bei Patienten mit multiplem Myelom (14,0%) und höher bei Lungenkarzinompatienten (36,7%) und bei Patienten mit anderen Primärdiagnosen (26,5%). Insgesamt wurde bei der großen Mehrheit der Patienten mit Krankheitsprogress (Spanne: 94,4% nach 6 Monaten bis 95,3% nach 9 Monaten) eine Metastasierung beobachtet. Ein Krankheitsprogress trat insgesamt etwa 6 Monate nach Therapiebeginn mit ZOMETA auf (Median Mammakarzinom: 5,6 Monate; Prostatakarzinom 6,4 Monate), etwas später bei Patienten mit multiplem Myelom (Median 6,9 Monate) und etwas früher bei Lungenkarzinompatienten (Median 4,7 Monate) und bei Patienten mit anderen Primärdiagnosen (Median 4,1 Monate). Im Rahmen des diagnostischen Monitorings wurde bei der Mehrheit der Patienten Nierenfunktionsparameter (Spanne: 81,0% nach 12 Monaten bis 89,4% bei der Eingangsvisite) und Tumormarker (Spanne: 62,7% nach 12 Monaten bis 75,4% bei Eingangsuntersuchung) dokumentiert. Knochenszintigraphie (64,4%) erfolgte am häufigsten bei der Eingangsuntersuchung und nur selten bei den Verlaufsuntersuchungen, während Knochenumbauparameter bei etwa 40% der Patienten zu allen Untersuchungen (Spanne: 34,9% bei Eingangsuntersuchung bis 42,7% nach 9 Monaten) erhoben Ergebnisse zur Sicherheit

5 Die Bewertung der Verträglichkeit erfolgte durch: Die subjektive Beurteilung der Verträglichkeit der ZOMETA - Therapie durch den Arzt, Die Dokumentation von UEs und SUEs mit und ohne Kausalzusammenhang, Therapieabbrüche (siehe Sektion 3.8) Die Verträglichkeit der ZOMETA - Therapie wurde durch den Arzt am Beobachtungsende dokumentiert. Beurteilung der Verträglichkeit durch den behandelnden ArztDie Verträglichkeit der ZOMETA - Therapie wurde vom Arzt mehrheitlich als sehr gut bzw. gut bewertet Unerwünschte Ereignisse Allgemeine Ergebnisse Bei 915 von Patienten (53.23%) wurden unerwünschte Ereignisse dokumentiert. Insgesamt wurde bei 425 Patienten (24,7%) nicht-schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (nsues) mit keinem oder nur einem unwahrscheinlichen Zusammenhang zur ZOMETA - Therapie beobachtet. Bei 250 Patienten (14,5%) wurde eine nicht schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (nsuaw) dokumentiert, das heißt der Zusammenhang mit ZOMETA wurde als gesichert, wahrscheinlich oder möglich eingestuft oder der Zusammenhang war nicht beurteilbar. Bei 500 Patienten (29,1%) entsprach mindestens ein Ereignis den Kriterien für ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE). Es wurden 99 Patienten (5,8%) mit einer schweren unerwünschten Arzneimittelwirkung (SUAW) berichtet. Bei einem Drittel der Patienten (29,1%) traten SUEs auf, gefolgt von einem Viertel der Patienten nsues (24,7%). Auf Ereignisebene waren die Hälfte aller Ereignisse SUEs (52,8%). Bei 292 Patienten wurden mehrere Ereignisse dokumentiert, die unterschiedlich klassifiziert wurden. Die am häufigsten aufgetretene Kombination war nsue/sue bei 119 Patienten (6,9%). Zu beachten ist, dass bei einigen Patienten unerwünschte Ereignisse im gesamten Beobachtungsverlauf mehrfach auftraten, die unter denselben PT fielen und deshalb in den nachfolgenden Übersichtstabellen jeweils nur einmal gezählt wurden (z.b. wiederholtes Auftreten von Nausea). Insgesamt reduziert sich daher die Anzahl der Ereignisse um 139 Ereignisse. Es ergab sich demzufolge für die nachfolgende Analyse eine Gesamtsumme von Ereignissen. Zusätzlich konnten Ereignisse im Studienverlauf unterschiedlich klassifiziert werden (z.b. nsue und SUE). Dies traf bei 22 der Patienten mit wiederholt auftretenden Ereignissen für einen bzw. zwei PTs zu. Eine Auflistung aller Patienten mit mehrfach aufgetretenen Ereignissen ist in Tabelle 10.8 im Anhang zu finden. Auf Patientenebene traten UEs am häufigsten in den Organklassen Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) (26,99%), gefolgt von General disorders and administration site conditions (24,26%) und Gastrointestinal disorders (11,52%) auf. Am häufigsten waren die PTs Malignant neoplasm progression (19,90%), Neoplasm (14,31%) und General physical health deterioration (13,32%) zu beobachten. Eine ähnliche Verteilung wurde auch auf Ereignisebene beobachtet. SUEs (45,64%) und SUAWs (29,94%) traten am häufigsten in der SOC Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) auf, während nsues am häufigsten in der SOC General disorders and administration site conditions (19,89%), gefolgt von Gastrointestinal disorders (13,74%) und nsuaws am häufigsten in der SOC General Schlussfolgerungen Myelom oder Lungenkarzinom. Die Therapie erfolgte entsprechend den Empfehlungen der Fachinformation mit monatlichen Infusionen. Im Beobachtungszeitraum zeigte sich mehrheitlich ein unveränderter Allgemeinzustand ohne Tumorprogress. Die Wirksamkeit der Therapie mit ZOMETA wurde vom Arzt mehrheitlich als gut beurteilt und die Verträglichkeit mit sehr gut bzw. gut. Das Auftreten unerwünschter Ereignisse entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von ZOMETA und der Schwere der Erkrankungen.