2D Strain Analyse der regionalen Myokardfunktion bei Kindern- Normwerte für eine neue Methode

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1 Aus dem Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik III, Pädiatrische Kardiologie / Angeborene Herzfehler der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. 2D Strain Analyse der regionalen Myokardfunktion bei Kindern- Normwerte für eine neue Methode INAUGURAL - DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. vorgelegt 2009 von Katharina Bürle geboren in Augsburg

2 Dekan Prof. Dr. Christoph Peters 1. Gutachter Prof. Dr. Deniz Kececioglu 2. Gutachter Prof. Dr. Annette Geibel-Zehender Jahr der Promotion 2009

3 Abkürzungsverzeichnis... III Abbildungsverzeichnis... IV Verzeichnis der Tabellen im Text...V Verzeichnis der Tabellen im Anhang... VI 1 Einleitung Fragestellung Historische Entwicklung von Strain und Strain Rate Physikalische Prinzipien von Strain und Strain Rate Koordinatensystem und Bewegungsrichtungen am Herzen Verformung eines Körpers Strain Rate, Strain Messung des Strain mittels 2D Echokardiographie Material und Methoden Studienpopulation Verwendete Geräte und Software Untersuchungsablauf Klinische Untersuchung Gepulster Blutdoppler Gewebedoppler Datenanalyse mittels 2D Strain-Echokardiographie Festlegung und Anpassung des Untersuchungsbereichs Quantitative Analyse Datenanalyse mittels SPEQLE Statistische Analyse Normwerte und Methodenvergleich Reproduzierbarkeit Ergebnisse Normwerte der 2D Strain-Analyse Geschwindigkeit Strain Rate Strain Einflussfaktoren Herzfrequenz und Alter... 25

4 3.2.2 Länge und Gewicht Interventrikulärer Vergleich Reproduzierbarkeit SPEQLE und 2D Strain-Analyse im Vergleich Geschwindigkeit Strain Rate Strain Diskussion Geschwindigkeit Strain Rate Strain Beurteilung der klinischen Anwendbarkeit Korrelationen Zeiteffektivität Reproduzierbarkeit Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang Tabellen Abbildungen Exemplarische Ergebniskurven Rotationsbewegung des Myokards... 61

5 Verzeichnisse III Abkürzungsverzeichnis A-Welle AV B-Mode EF E-Welle EKG FS GE IVS LV M-Mode MO MRT prf PW-Doppler Q-Analyse ROI RV SPEQLE SR TDI V atrialer Anteil der Diastole atrioventrikulär Brightness Mode ejection fraction early (früher) Anteil der Diastole Elektrokardiogramm Fractional Shortening General Electrics interventrikuläres Septum linker Ventrikel Motion Mode magneto-optisch Magnetresonanztomographie puls repetition frequency pulsed wave Doppler quantitative Analyse region of interest, Untersuchungsbereich rechter Ventrikel Software package for echocardiographic quantification Leuven Strain Rate Tissue Doppler Imaging velocity

6 Verzeichnisse IV Abbildungsverzeichnis Abbildung 1.1 Darstellung der Messorte für die Bestimmung der longitudinalen Funktion... 5 Abbildung 1.2 Veränderung der Objektlänge... 6 Abbildung 1.3 Beispiel für Strain Rate- und Strain-Kurven... 7 Abbildung 1.4 Frame-by-frame-tracking... 8 Abbildung 2.1 Manuelle Markierung der Myokardgrenze im Vierkammerblick Abbildung 2.2 ROI des linken Ventrikels im Vierkammerblick Abbildung 2.3 Vierkammerblick mit automatischer Unterteilung des Untersuchungsbereiches in Segmente Abbildung 2.10 Nach abgeschlossenem Tracking angebotene Voransicht der extrahierten Kurven Abbildung 2.11 Schematische Darstellung der analysierten Segmente (links) und Erläuterung der Bezeichnungen (rechts) Abbildung 3.1 Korrelation der Strain Rate mit der Herzfrequenz für das IVS (A), den LV (B) und RV (C) Abbildung 7.1 Messergebnisse der longitudinalen Strain Rate am RV Abbildung 7.2 Messergebnisse des longitudinalen Strain am RV Abbildung 7.3 Messergebnisse der myokardialen Geschwindigkeit am RV Abbildung 7.4 Messergebnisse der longitudinalen Strain Rate am LV Abbildung 7.5 Messergebnisse des longitudinalen Strain am LV 60 Abbildung 7.6 Messergebnisse der myokardialen Geschwindigkeit am LV Abbildung 7.7 Rotation des LV auf basaler und apikaler Ebene während der Systole Abbildung 7.8 Schematische Darstellung der wringenden Bewegung des linken Ventrikels

7 Verzeichnisse V Verzeichnis der Tabellen im Text Tabelle 3.1 Altersverteilung der Probanden Tabelle 3.2 Myokardiale Geschwindigkeit [cm/s] während der Systole (S), frühen (E) und späten (A) Diastole für das IVS, den LV und RV Tabelle 3.3 Gradient innerhalb des IVS, LV und RV für Mittelwerte der Geschwindigkeit [cm/s] Tabelle 3.4 Strain Rate [s -1 ] während der Systole (S), frühen (E) und späten (A) Diastole für das IVS, den LV und RV Tabelle 3.5 Gradient innerhalb des IVS, LV und RV für Mittelwerte der Strain Rate [s -1 ] Tabelle 3.6 Strain [%] während der Systole für das IVS, den LV und RV Tabelle 3.7 Gradient innerhalb des IVS, LV und RV für Mittelwerte des systolischen Strain [%] Tabelle 3.8 Systolischer Strain [%] im LV und RV Tabelle 3.9 Geschwindigkeit [cm/s] und Strain Rate [s -1 ] im LV und RV Tabelle 3.10 Reproduzierbarkeit bei wiederholter Messung am basalen Segment des Septums Tabelle 3.11 Geschwindigkeit [cm/s] für SPEQLE und 2D Strain-Verfahren während der Systole (S), frühen (E) und späten (A) Diastole Tabelle 3.12 Strain Rate [s -1 ] für SPEQLE und 2D Strain-Verfahren während der Systole (S), frühen (E) und späten (A) Diastole Tabelle 3.13 Systolische Strain Werte [%] für SPEQLE und 2D Strain-Verfahren

8 Verzeichnisse VI Verzeichnis der Tabellen im Anhang Tabelle 7.1 Tabelle 7.2 Tabelle 7.3 Tabelle 7.4 Tabelle 7.5 Tabelle 7.6 Tabelle 7.7 Tabelle 7.8 Tabelle 7.9 Korrelation der Geschwindigkeit [cm/s] mit Herzfrequenz und Alter im IVS, LV und RV während des Herzzyklus Korrelation der Strain Rate [s -1 ] mit Herzfrequenz und Alter im IVS, LV und RV Korrelation des systolischen Strain [%] mit Herzfrequenz und Alter im IVS, LV und RV Korrelation der Geschwindigkeit [cm/s] mit Länge und Gewicht im IVS, LV und RV Korrelation der Strain Rate [s -1 ] mit Länge und Gewicht in IVS, LV und RV Korrelation des systolischen Strains [%] mit Länge und Gewicht in IVS, LV und RV Korrelation der Geschwindigkeit [cm/s] SPEQLE und 2D Strain-Analyse in IVS, LV und RV Korrelation der Strain Rate [s -1 ] SPEQLE und 2D Strain-Analyse in IVS, LV und RV Korrelation des Strains [%] SPEQLE und 2D Strain-Analyse in IVS, LV und RV

9 Einleitung 1 1 Einleitung 1.1 Fragestellung Die Echokardiographie stellt ein zuverlässiges Standardverfahren zur Diagnostik der Herzfunktionen in der Kardiologie dar. Für die Kinderkardiologie ist diese nicht-invasive Methode insbesondere zur Diagnostik angeborener Herzfehler unentbehrlich. Die Weiterentwicklungen der Offline-Analyse und damit die Generierung von Parametern ermöglichen eine Quantifizierung der Myokardfunktion. Vor einigen Jahren gelang es durch eine Modifizierung der Filtereinstellung das bereits etablierte Blut-Doppler-Verfahren auf die Bestimmung der Geschwindigkeit des Herzmuskels zu übertragen. Durch neue medizintechnische Innovationen ergab sich in der Folge die Möglichkeit, neben der Geschwindigkeit des Myokards, weitere Parameter zu bestimmen: die regionale Verformung des Herzmuskels konnte nun mittels Strain (Deformierung) und Strain Rate (Geschwindigkeit der Deformierung) beurteilt werden. Dieses Diagnoseverfahren eröffnet die Möglichkeit, die kontraktile Funktion des Herzens unabhängig von Ventrikelgeometrie, -größe und -position zu bestimmen. Mittlerweile ist das Strain und Strain Rate Imaging (SRI) in der kardiologischen Diagnostik weitgehend validiert [1, 3, 6, 9, 12, 13, 17, 18, 20, 21, 25, 27, 30, 40, 41, 44, 47]. Die Strain- bzw. Strain Rate-Bestimmung mit Hilfe des Gewebedoppler- Verfahrens erwies sich jedoch als stark schallwinkelabhängig, zeitintensiv und somit im klinischen Alltag nur eingeschränkt praktikabel. Außerdem wurde nachgewiesen, dass Dopplermessungen nicht ideal reproduzierbar sind und damit eine schlechte Inter- bzw. Intraobserver Variabilität aufweisen [46]. Zudem war durch die Dopplerverfahren nur eine Dimension der dreidimensionalen Verformung des Herzens visuell darstellbar. Die 2D Strain-Analyse stellt ein neues Verfahren dar, welche durch die Verfolgung von natürlichen akustischen Markern über den Verlauf eines

10 Einleitung 2 Herzzyklus in den Grey-scale-B-mode Echobildern (sog. pixel tracking ) die Parameter Geschwindigkeit, Strain Rate und Strain bestimmt. Dadurch wird eine sehr detaillierte, zweidimensionale Analyse des Kontraktionsverhaltens einzelner Myokardabschnitte weniger winkelabhängig und zeitintensiv möglich. Da mittels des 2D Strain-Verfahrens die regionale Funktion beider Herzkammern quantitativ erfasst werde kann, bietet es Vorteile in der Beurteilung der Myokardfunktion bei angeborenen Herzfehlern. Es scheint gut geeignet eine zuverlässige quantitative Diagnostik-Methode im klinischen Alltag zu werden [1, 23, 31, 32]. Die vorliegende Studie vergleicht Normwerte des Dopplerverfahrens und der 2D Strain-Analyse. Da bisher noch kein Vergleich dieser beiden diagnostischen Verfahren an einem ausreichend großen Patientenkollektiv in der Kinderkardiologie durchgeführt wurde und es gerade hier von entscheidender Bedeutung ist, über eine möglichst zeitsparende und genaue Messmethode zu verfügen, wird dieser Methodenvergleich an herzgesunden Kindern durchgeführt. Hierzu werden Normwerte für die 2D Strain-Echokardiographie erstellt und die Abhängigkeit der Parameter Strain, Strain Rate und myokardiale Geschwindigkeit von Alter, Länge, Gewicht und Herzfrequenz dargestellt. Durch den Vergleich der Verfahrens-Normwerte werden Aussagen über Reproduzierbarkeit und Genauigkeit der Messungen mittels 2D Strain-Analyse möglich. Außerdem wird die Methode auf ihre Zeiteffektivität gegenüber den Dopplerverfahren und damit auf ihre Anwendbarkeit im klinischen Alltag hin überprüft. 1.2 Historische Entwicklung von Strain und Strain Rate Seit Ende der 1960er Jahre ist die Echokardiographie ein wesentlicher Bestandteil der kardiologischen und kinderkardiologischen Diagnostik. Das Verfahren stellt durch die nicht vorhandene Strahlenbelastung und einen zügigen, nicht-invasiven Untersuchungsablauf für den Patienten eine schonende und für den Arzt eine vielseitige Methode für die klinische Praxis dar. Auch wenn sich das MRT durch seine gute Gewebedifferenzierung, eine nahezu unbegrenzte dreidimensionale

11 Einleitung 3 Durchdringung des Brustkorbs und hohe räumliche Auflösung auszeichnet, überzeugt die Echokardiographie nach wie vor im Hinblick auf den relativ geringen finanziellen und technischen Aufwand sowie die deutlich bessere zeitliche Auflösung. Diese liegt bei den echokardiographischen Geräten der neuesten Generation im Millisekunden Bereich womit die Beurteilung von sehr kurzen Phasen des Herzzyklus möglich wird [15, 43]. Neben der rein deskriptiven Diagnostik ist die Beurteilung der Herzfunktion wesentlich. Durch verschiedene Analyseverfahren mittels M-Mode- und 2Dechokardiographischen Parametern wird eine quantitative Beschreibung der Myokardfunktion ermöglicht. Allerdings sind die Messungen der Ejektionsfraktion (EF), des Fractional Shortening (FS), der Wandverdickung und der Geschwindigkeiten der AV-Klappen auf die Darstellung der Ventrikel als Globalfunktion beschränkt und erlauben keinerlei regionale Differenzierung. Da die Echokardiographie zur Funktionsmessung die Analyse einer Bewegung heranzieht, war es nahe liegend die Myokardfunktion als Geschwindigkeiten des Herzmuskels zu erfassen. Zu Beginn der 1970er Jahre beschrieb Kostis erstmals eine PW-Dopplermessung der posterioren Wand [26]. Eine wesentliche Weiterentwicklung gelang Ende der 1980er Jahre. Die Modifikation der Filterung des gepulsten Blutdopplers ermöglichte die Beschreibung von Myokardgeschwindigkeitsprofilen für frei wählbare Punkte (region of interest, ROI) [19]. Auf diese neue Methode wurde schließlich das Farbdopplerprinzip angewendet. Durch die erweiterten Rechenleistungen der Ultraschallgeräte gelang es, Gewebedopplerinformationen für eine gesamte Schnittebene zu ermitteln [33]. Die somit gemessenen Geschwindigkeiten bezogen sich zwar auf einen bestimmten Punkt, jedoch konnte nicht beurteilt werden inwieweit sie von der Gesamtbewegung des Herzens oder angrenzender Areale beeinflusst waren. Um diesem Problem zu begegnen, wurde der Abstand zweier Messpunkte mit in die Berechung der myokardialen Geschwindigkeiten einbezogen und somit ein regionales Kontraktionsmaß (Strain Rate) geschaffen. Die auf dem Gewebedoppler-Verfahren basierende Strain-Messung war zunächst wegen ihrer Beschränkung auf eine Dimension stark schallwinkelabhängig und aufgrund einer aufwendigen Offline-Analyse zeitintensiv. Seit kurzer Zeit ist mit

12 Einleitung 4 der 2D Strain-Echokardiographie eine neue Methode verfügbar. Damit lassen sich simultan radialer und longitudinaler Strain messen, was bisher nur mit MRT möglich war. Die Winkelabhängigkeit ist reduziert, das zeitaufwendige manuelle Tracking entfällt und macht die Methode interessant für den klinischen Alltag. Die 2D Strain-Echokardiographie wurde vor kurzer Zeit in zahlreichen Studien sowohl klinisch als auch experimentell validiert und ist mittlerweile kommerziell verfügbar [1, 7, 25, 26, 31, 42]. 1.3 Physikalische Prinzipien von Strain und Strain Rate Koordinatensystem und Bewegungsrichtungen am Herzen Die Grundlage der Richtungsbezeichnungen am Herzen stellt üblicherweise die Längsachse des linken Ventrikels dar. Bewegungen entlang dieser Achse werden als longitudinale Bewegungen bezeichnet. Der Schnitt senkrecht zur Längsachse des Herzens wird als kurze Achse bezeichnet. Auf dieser Ebene können zwei Bewegungen voneinander unterschieden werden: die radiale Bewegung (Bewegung der Ventrikelwand in Richtung des Ventrikelinneren) sowie eine circumferentielle Bewegung, d.h. eine Verdrehung der Ventrikelwand um die Längsachse [22, 39]. Die Parameter myokardiale Geschwindigkeit, Strain Rate und Strain werden in longitudinaler Richtung am interventrikulären Septum sowie an der linken und rechten freien Ventrikelwand bestimmt. Die Ventrikelwände werden in basale (AV-Klappen-Ebene), mittlere und apikale (Apex) Abschnitte unterteilt (Abbildung 1.1).

13 Einleitung 5 Longitudinale Funktion Apikal Mitte Basal RV IVS LV Abbildung 1.1 Darstellung der Messorte für die Bestimmung der longitudinalen Funktion Verformung eines Körpers Strain Rate, Strain Die Myokardgeschwindigkeit war der erste Parameter, der mit dem Gewebedoppler-Verfahren gemessen wurde. Hauptnachteil war die Beeinflussbarkeit durch Schallkopflage, Rotationsbewegungen des Myokards und durch Bewegungen des umliegenden Gewebes (sog. tethering ). Somit repräsentiert dieser Parameter zwar die Globalfunktion des Herzens gut, wegen seiner mechanischen Abhängigkeit von der Gesamtherzbewegung aber nicht die Regionalfunktion. Die Geschwindigkeit sinkt von basal nach apikal stark ab, während der Strain in allen Segmenten nahezu gleich bleibt. Basierend auf der Geschwindigkeits-Methode entstanden die Parameter Strain und Strain Rate [13, 29]. Strain und Strain Rate lassen sich sowohl mit dem Gewebedoppler, als auch neuerdings durch B-Mode-Bilder bestimmen. Die Strain Rate beschreibt das Ausmaß der Verformung eines Objekts bezogen auf ein Zeitintervall (ausgedrückt in s -1 ). Die Strain Rate wird aus dem Farbdoppler errechnet, indem die Differenz der Myokardgeschwindigkeiten zwischen zwei benachbarten Punkten (entlang des

14 Einleitung 6 Ultraschallstrahls) mit definierter Distanz durch die Ursprungsdistanz geteilt wird. Die Myokardbewegungen stellen sich als Verkürzungen (negativer SR-Wert) und Verlängerung (positiver SR-Wert) dar. Strain Rate (SR) = (V b V a )/L Dabei sind V a und V b Geschwindigkeiten an zwei verschiedenen Punkten mit dem Abstand L. Der Strain wird gebildet durch Integration der Strain Rate über die Zeit, er bezeichnet den Grad der lokalen Deformierung. Als Einheit fungiert die prozentuale Verkürzung ausgehend von der Ursprungslänge. Ein positiver Strain bezeichnet eine Verlängerung des Myokards gegenüber der Anfangslänge, ein negativer Strain beschreibt eine Verkürzung des Myokards. Abbildung 1.2 Veränderung der Objektlänge Die Abbildung 1.2 zeigt ein Objekt (z.b. die Herzwand), dessen Länge sich von 2,0 cm auf 2,5 cm ändert und somit einem Strain von +25% entspricht. Mathematisch kann die Deformierung mit folgender Formel beschrieben werden: Strain (S) = (L Lo)/Lo L steht dabei für die Endlänge und Lo für die Ausgangslänge des untersuchten Objekts.

15 Einleitung 7 Der Strain erscheint weniger anfällig gegenüber Überlagerungsgeräuschen, da zufällige, kurze Geschwindigkeitsänderungen durch die Integration ignoriert werden. Der maximale systolische Strain steht für die maximale Dehnung während der Systole. Der Strain wird in drei Richtungen gemessen: longitudinal, radial und circumferentiell. Für diese Studie war ausschließlich die longitudinale Funktion relevant. Die Parameter Strain und Strain Rate werden graphisch durch Kurven über den Herzzyklus dargestellt (Abbildung 1.3). Typische Merkmale der Strain Rate- Kurve sind ein maximaler negativer Ausschlag in der Systole sowie die beiden maximalen positiven diastolischen Ausschläge. Die Strain-Kurve stellt die maximale Dehnung zwischen Enddiastole und Endsystole dar. [48] Abbildung 1.3 Beispiel für Strain Rate- und Strain-Kurven (errechnet aus der myokardialen Geschwindigkeit) Es ist wichtig zu beachten, dass auf Speckle-Tracking basierende Daten den Lagranian Strain, also den wahren Strain, anzeigen, während Dopplerdaten den Eulerian Strain oder Natural Strain darstellen. Dieser errechnet sich aus aktueller Länge und der Länge des vorgegangenen Bildes. Die auf diesen verschiedenen Methoden beruhenden Daten können folglich nur nach Korrektur direkt verglichen werden [6, 44].

16 Einleitung Messung des Strain mittels 2D Echokardiographie Die 2D Echokardiographie erlaubt eine weitgehend objektive Analyse der Herzbewegung auf zwei Dimensionen in longitudinaler und radialer Bewegungsrichtung und stellt somit die Fortentwicklung der eindimensionalen Bewegungsanalyse dar, die bislang auf dem Gewebedoppler beruhte. Sie verfolgt dabei natürliche akustische Marker in den Grey-scale-B-mode Echobildern über den Verlauf eines Herzzyklus ( pixel tracking ) und bestimmt daraus Geschwindigkeit, Strain und Strain Rate. Die akustischen Marker entstehen aus Interferenzen der Ultraschallstrahlen im Myokardium. Die Position dieser Marker ändert sich mit der Bewegung des umliegenden Gewebes und mit der Bilderabfolge. Dabei bildet die Verschiebung dieses Punktes über zwei nachfolgende Bilder hinweg ( frame-by-frame-tracking ) die lokale Gewebegeschwindigkeit ab (Abbildung 1.4). [31] Abbildung 1.4 Frame-by-frame-tracking

17 Einleitung 9 Anmerkung zu Abbildung 1.4: Für jeden beliebigen Punkt in der Abbildung kann eine winkelunabhängige Geschwindigkeitsschätzung durchgeführt werden. Dabei wird in der ersten Abbildung (Frame 1) ein Suchmuster um diesen Punkt herum gewählt. In der folgenden Abbildung (Frame 2) sucht das Programm nun nach dem entsprechenden Punkt bzw. nach einem möglichst ähnlichen Umgebungsmuster. Die Region mit der größten Ähnlichkeit (durchgezogene Linie) bestimmt die Verschiebung innerhalb der Bildfolge relativ zur Ausgangssituation (gestrichelte Linie). Aus der Verschiebung bzw. der Verschiebungsrate lassen sich 2D- Geschwindigkeitsvektoren berechnen. Damit entfällt ein aufwendiges manuelles Tracking über einen ganzen Herzzyklus hinweg, das bei Verwendung des Gewebedopplers nötig ist. Durch die Verwendung von B-mode Bildern ist die Darstellung praktisch schallwinkelunabhängig. Das Prinzip ähnelt dem tagged MRT, dem bisherigen nicht invasiven Goldstandard für eine zweidimensionale Darstellung des Herzens [16, 37]. Im Gegensatz zu den MRT-Markierungen ( tagging ) verblassen die akustischen Marker im Herzecho während eines Herzzyklus jedoch nicht [1, 3, 25, 31].

18 Material und Methoden 10 2 Material und Methoden 2.1 Studienpopulation In der vorliegenden Studie wurden Normwerte für myokardiale Geschwindigkeit, Strain und Strain Rate in einer Gruppe von 129 gesunden Kindern erstellt. Die Daten dieser Kinder wurden mittels 2D Strain-Analyse ausgewertet. Anschließend erfolgte der Vergleich mit der bisherigen Doppler-Analysemethode (SPEQLE Programm, siehe Dissertationen Hartmann und Watzl [14, 45]). Die gesunden Neugeborenen wurden über Aushänge auf den geburtshilflichen Stationen der Universitäts-Frauenklinik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg akquiriert, die älteren Kinder aus lokalen Schulen und Kindergärten. Die Eltern und Kinder erhielten vor der Untersuchung eine Aufklärung über Ziel und Ablauf der Studie und gaben für die Teilnahme an der Untersuchung ihr Einverständnis. 2.2 Verwendete Geräte und Software Alle echokardiographischen Untersuchungen wurden mit einem Ultraschallgerät (VIVID 7, General Electrics (GE) Medical Systems, Horten, Norwegen) durchgeführt. Für die Untersuchung der Neugeborenen wurde ein Schallkopf mit 10 MHz verwendet, für die älteren Kinder ein Schallkopf mit 3 MHz. Die erhobenen Daten wurden auf CD-ROM bzw. MO-Disks gespeichert. Für die Offline-Analysen wurden zwei verschiedene Software-Pakete herangezogen: das Software-Paket für echokardiographische Quantifizierung Leuven (SPEQLE, Universität Leuven, Belgien) und das Programm EchoPAC (4.0.x, General Electrics (GE) Medical Systems, Horten, Norwegen).

19 Material und Methode Untersuchungsablauf Klinische Untersuchung Sämtliche Probanden wurden zunächst auskultatorisch untersucht. Außerdem wurde jeweils ein EKG mit den 12 Standardableitungen erstellt. Während der gesamten echokardiographischen Untersuchung erfolgte eine simultane Aufzeichnung eines EKG nach Einthoven II und dieses wurde zusammen mit dem jeweiligen Bild gespeichert. Diese Ultraschallbilder wurden im Cineloop Format auf CD-ROM bzw. MO-Disks für die spätere Offline- Aufbereitung gespeichert. Sofern die Kinder in der Lage waren, die Luft in Exspiration anzuhalten, wurden die Bilder in einer endexspiratorischen Lage aufgezeichnet. Bei Kindern, denen dies altersbedingt nicht möglich war, wurde vom Untersucher darauf geachtet, die Aufzeichnung in einer exspiratorischen Atempause durchzuführen. Außerdem erfolgte die Aufzeichnung sofern möglich bei einer gleich bleibenden Herzfrequenz (± 5%) Gepulster Blutdoppler Mit dem gepulsten Blutdoppler wurden die maximalen Flussgeschwindigkeiten über allen vier Herzklappen untersucht die beiden atrioventrikulären Klappen im apikalen Vierkammerblick, die Aortenklappe im apikalen Fünfkammerblick und die Pulmonalklappe in der parasternalen kurzen Achse. Dabei wurde darauf geachtet, den Untersuchungsbereich ( sample volume ) etwas distal der Klappe zu positionieren und den Geschwindigkeitsbereich maximal einzustellen. Es erfolgte die Aufzeichnung und Speicherung von fünf bis sieben Herzzyklen. Diese Blutflusskurven wurden für die Bestimmung der Zeitpunkte ( timing ) der einzelnen globalen Herzereignisse verwendet.

20 Material und Methode Gewebedoppler Zunächst wurde das gesamte Herz im apikalen Vierkammerblick dargestellt. Danach wurde der Winkel des dargestellten Sektors auf ca. 30 verringert und jede Ventrikelwand einzeln betrachtet, um eine höchstmögliche Bildfrequenz (frame rate) erzielen zu können. Um bei der Geschwindigkeitsmessung den Alias- Effekt zu vermeiden, wurden von jeder Wand drei bis vier Bildschleifen (cineloops) mit unterschiedlichen Pulswiederholungsraten (pulse repetition frequency) aufgezeichnet. Anhand des simultan abgeleiteten EKG konnte die Speicherung von mindestens drei vollständigen Herzzyklen sichergestellt werden. 2.4 Datenanalyse mittels 2D Strain-Echokardiographie Alle erhobenen Daten wurden mit der zweidimensionalen Strain-Software bearbeitet. Im Gegensatz zu bisherigen Methoden basiert der 2D Strain nicht auf dem Gewebedoppler, sondern wird aus konventionellen B-Mode Aufnahmen berechnet. Die 2D-Bildrate sollte dabei mindestens 40 Bilder pro Sekunde betragen und den Wert von 300 Bildern pro Sekunde nicht überschreiten. Voraussetzung dafür ist eine relativ gute Bildqualität. Außerdem sollten alle zu untersuchenden Myokardsegmente in jedem Einzelbild klar zu erkennen sein. Ein vollständiger Datensatz zur Analyse bestand aus: drei Bildschleifen des Septums im Vierkammerblick drei Bildschleifen der linksventrikulären Wand im Vierkammerblick drei Bildschleifen der rechtsventrikulären Wand im Vierkammerblick drei Bildschleifen der kurzen Achse auf Papillarmuskelebene zur Erfassung der radialen Funktion Nach dem Starten der Software wurde im erweiterten Bedienfeld die Q-Analyse und anschließend 2D Strain ausgewählt. Für den longitudinalen Strain wurde als Ansicht ein Vierkammerblick verwendet, für den radialen Strain die kurze Achse auf Papillarmuskelebene. Falls die Akquisition mehrere Herzzyklen umfasst, wird

21 Material und Methode 13 der Anwender in einem Dialogfenster aufgefordert, den ersten Herzzyklus auszuwählen Festlegung und Anpassung des Untersuchungsbereichs Nach der Auswahl der Ansicht musste der Untersuchungsbereich (ROI) erstellt werden. In einem enddiastolischen Bild wurde die Myokardkontur manuell an verschiedenen Punkten markiert. Diese verbinden sich entlang der Myokardgrenze zu einer Linie (Abbildung 2.1). Dabei kann entweder nur eine freie laterale Ventrikelwand bzw. das interventrikuläre Septum, oder das Myokard des kompletten Ventrikels ausgewählt werden. Abbildung 2.1 Manuelle Markierung der Myokardgrenze im Vierkammerblick (der letzte Markierungspunkt befindet sich am basalen Ende der linksventrikulären Wand). Am Ende wird der Untersuchungsbereich (ROI) dargestellt (Abbildung 2.2):

22 Material und Methode 14 Abbildung 2.2 ROI des linken Ventrikels im Vierkammerblick. Die zu untersuchende Region sollte vollständig in der ROI liegen. Zu diesem Zweck können einzelne Punkte nachträglich durch manuelles Verschieben neu positioniert werden. Start- und. Endpunkte der ROI müssen sowohl in ausreichendem Abstand zur Klappenebene als auch exakt in gleicher Höhe gegenüber liegen. Das Computerprogramm verbindet diese beiden Punkte durch eine Linie und bildet die Senkrechte dazu, welche in Richtung Apex gerichtet ist. Die Breite der ROI kann vom Benutzer modifiziert werden und wurde bei allen Messungen auf % der Reglerkapazität festgelegt. Die korrekte Beschriftung des Septums und der lateralen Wand war zu beachten und musste bei der Analyse des rechten Ventrikels stets angepasst werden. Die Software sucht sich natürliche akustische Marker. Die Position dieser Marker ändert sich mit der Bewegung des umliegenden Gewebes und mit der Bilderabfolge. Die Verschiebung dieses Punktes über zwei nachfolgende Bilder hinweg stellt die lokale Gewebegeschwindigkeit dar. Berechnet werden 2D Geschwindigkeitsvektoren. Die Software kann nun das Myokard und seine

23 Material und Methode 15 Bewegungen in den folgenden Bilderabfolgen darstellen. Der Untersuchungsbereich wird vom Programm in Segmente unterteilt und die Tissue- Tracking-Qualität dieser Segmente wird für jedes Segment einzeln bewertet. Die vom Programm angebotene Qualität muss vom Anwender bestätigt werden. Die ROI-Mittellinie des ausgewählten Segmentes muss sich mit dem darunter liegenden 2D-Bild bewegen. Die automatisch generierten Segmente der ROI sollten während des Herzzyklus eine nahezu rechteckige Form beibehalten. Anschließend erfolgt die Bewertung der Segmente durch das Programm und die Ausgabe, ob sich das jeweilige Segment zur Auswertung eignet. Bei der Analyse der longitudinalen Funktion werden die Segmente wie folgt unterteilt, bezeichnet und farbcodiert (Abbildung 2.3): basal: Septum (gelb), Ventrikel (hellgrün) medial: Septum (rot), Ventrikel (blau) apikal: Septum (grün), Ventrikel (pink) Abbildung 2.3 Vierkammerblick mit automatischer Unterteilung des Untersuchungsbereiches in Segmente Quantitative Analyse Myokardiale systolische Geschwindigkeit, Strain und Strain Rate werden für jedes einzelne Segment durch die 2D Strain-Software berechnet. Die Ergebnisse werden

24 Material und Methode 16 graphisch und numerisch wiedergegeben, wobei als Ergebnis Durchschnittswerte angegeben werden. Die verschiedenen wählbaren Parameter werden als Funktion der Zeit (Kurven) graphisch dargestellt. Eine manuelle Verschiebung der vom Programm automatisch ausgewählten Spitzenpositionen kann notwendig werden, da das Programm vor allem diastolische Messwerte häufig an falschen Stellen platziert. Anschließend erfolgen die Datensicherung und die automatische Generierung einer Ergebnistabelle, welche die Herzfrequenz, die Parameterwerte für jedes Segment, sowie die Dauer des Herzzyklus beinhaltet. Die Bearbeitungsdauer beträgt pro Patient etwa 20 Minuten [32, 40]. Exemplarisch werden typische Untersuchungsergebnisse und Kurvenverläufe für Strain Rate, Strain und myokardiale Geschwindigkeit im Anhang dargestellt (vgl. Anhang: Abbildung ). 2.5 Datenanalyse mittels SPEQLE Das Programm SPEQLE dient der diagnostischen Begutachtung der Myokardfunktion mittels einer quantitativen Auswertung von Bildschleifen einer echokardiographischen Untersuchung. Die Methode ist schrittweise aufgebaut. Eine Auswahl der qualitativ besten Bildschleife stand am Anfang jeder Analyse. In einem weiteren Schritt wurden Einstellungen wie Bildfrequenz oder Größe des Untersuchungsbereichs vom Benutzer festgelegt, um dadurch die Auswertung zu optimieren. Das manuelle Nachführen des Untersuchungsbereichs ( tissue tracking ) ist die Grundlage der Datenanalyse. Die exakte Definition des Untersuchungsbereiches und die Generierung der Bildschleifen war ein zeitintensiver Arbeitsschritt. Aus den Bildschleifen extrahierte die Software Daten und stellte diese als Kurven in Abhängigkeit der Zeit dar (Abbildung 2.10).

25 Material und Methode 17 Abbildung 2.10 Nach abgeschlossenem Tracking angebotene Voransicht der extrahierten Kurven Eine Korrektur der Lage der ROI war weiterhin möglich und eine Reduktion von Artefakten konnte durch Verschiebung des Aufnahmebereichs in jedem einzelnen Bild erfolgen. Die Werte für Strain, Strain Rate und myokardiale Geschwindigkeit mussten mit den entsprechenden Phasen des Herzzyklus assoziiert werden. Die in das Programm SPEQLE integrierte Timingfunktion erlaubt die Festlegung dieser Herzzyklusphasen mit Hilfe des EKG und durch Schluss der Herzklappen. Dies wurde für drei Herzzyklen durchgeführt. Nach Beendigung des Timings extrahierte SPEQLE für alle gemessenen und berechneten Parameter eine Durchschnittskurve (Abbildung 2.11) aus den drei aufgezeichneten Herzzyklen. Dadurch wurde eine Reduktion der Artefakte ermöglicht. In der Final Analysis gibt SPEQLE für jeden Parameter in jeder Phase des Herzzyklus nach Segment getrennt den Wert zu verschiedenen Zeitpunkten aus.

26 Material und Methode 18 Abbildung 2.11 Schematische Darstellung der analysierten Segmente (links) und Erläuterung der Bezeichnungen (rechts) Eine ausführliche Beschreibung des Programms SPEQLE ist den Dissertationen von Hartmann und Watzl [14, 45] zu entnehmen. 2.6 Statistische Analyse Normwerte und Methodenvergleich Die Korrelationen der Werte der 2D Strain-Echokardiographie mit Herzfrequenz, Alter, Länge und Gewicht wurden mit einem Korrelationskoeffizienten nach Pearson berechnet. Ein p <0,01 bzw. <0,05 war statistisch signifikant. Für den Methodenvergleich wurde ein T-Test für gepaarte Stichproben durchgeführt, wobei die Mittelwerte verglichen und damit die Korrelation der beiden Methoden bestimmt wurde Reproduzierbarkeit Zur Überprüfung der Reproduzierbarkeit der Messwerte wurde die wiederholte Messung des Septums herangezogen. Da sowohl der linke als auch der rechte Ventrikel komplett analysiert wurde, konnte das Septum jeweils an zwei Messzeitpunkten bewertet werden. Die basalen Abschnitte des Septums wurden

27 Material und Methode 19 zur Überprüfung der Intraobserver-Variabilität herangezogen. Die Ergebnisse wurden mittels des statistischen Verfahrens nach Bland und Altman [4] beurteilt. Diese Methode beruht auf dem Vergleich der Differenzen eines Wertepaares aus zwei Messungen mit dem Mittelwert der beiden Messungen. Aus dem Quotient aus Differenz und Mittelwert ergibt sich die relative Messabweichung (relative bias). Aus den relativen Messabweichungen jedes Wertepaares wurde für jeden Parameter einen mittlere relative Abweichung berechnet. Die Ergebnisse sind in Prozent ± Standardabweichung angegeben.

28 Ergebnisse 20 3 Ergebnisse Es war nicht möglich sämtliche Daten (n=129), welche für die Normwerte der Dopplerechokardiographie-Studie erhoben wurden, in der 2D Strain-Studie auszuwerten. Aufgrund von schlechter Bildqualität oder nicht kompletter Darstellung der Ventrikelwände ergaben sich für den linken Ventrikel n=100 und für den rechten Ventrikel n=92 Kinder. Insgesamt wurden für den linken und rechten Ventrikel die Daten von 107 der 129 Kinder ausgewertet. Das mittlere Alter der Kinder betrug 5,4 ± 4,8 Jahre. Tabelle 3.1 Altersverteilung der Probanden n=107 Altersstufen Anzahl der Probanden % 0 30 Tage Tage 2 Jahre Jahre Jahre Jahre Jahre 6 6 Die Herzfrequenz während der Untersuchung lag zwischen 48 und 181 Schlägen pro Minute (im Mittel 98 ± 29 Schläge pro Minute). Obwohl bei der Untersuchung auf eine möglichst komplette Darstellung des jeweiligen Ventrikels und auf gute Qualität der Aufnahme geachtet wurde, waren 150 Segmente nicht auswertbar. Insgesamt konnten 726 (83%) von 876 Segmenten zur Auswertung herangezogen werden. 3.1 Normwerte der 2D Strain-Analyse Geschwindigkeit Die in der Systole stattfindende Bewegung der Herzspitze in Richtung der Herzbasis hat definitionsgemäß ein positives Vorzeichen. Der sich entgegen

29 Ergebnisse 21 gesetzt bewegende diastolische Anteil der Bewegung wird dementsprechend mit einem negativen Vorzeichen dargestellt. Die dazugehörige graphische Geschwindigkeitskurve hat in der Regel während der Systole einen positiven Gipfel und während der Diastole zwei negative Ausschläge, wobei der erste als E- Welle, der zweite als A-Welle bezeichnet wird. Die Geschwindigkeitswerte nahmen sowohl in der Systole als auch in der Diastole von basal nach apikal ab. Tabelle 3.2 Myokardiale Geschwindigkeit [cm/s] während der Systole (S), frühen (E) und späten (A) Diastole für das IVS, den LV und RV. Geschwindigkeit IVS LV RV MW ± STABW MW ± STABW MW ± STABW Basal S 4,77 1,32 5,05 2,17 7,01 3,32 E -7,18 2,55-6,41 3,26-7,28 3,46 A -3,31 1,2-2,62 1,14-4,93 2,57 Mitte S 3,24 1,14 3,65 2,05 4,53 2,72 E -5,38 1,93-4,37 2,64-4,33 2,72 A -2,14 0,83-1,52 0,82-2,7 2,02 Apikal S 1,43 0,74 2,38 1,6 1,99 1,46 E -2,04 1,29-2,41 1,68-1,6 1,3 A -0,8 0,48-0,74 0,71-1,1 1,06 Zur Untersuchung eines zu- oder abnehmenden Gradienten innerhalb einer Herzwand wurde jeweils das mittlere und apikale Segment mit dem basalen Wandabschnitt verglichen. Für die Geschwindigkeitswerte ist eine statistisch signifikante Abnahme von basal nach apikal für das Septum, den linken und rechten Ventrikel sowohl in der Systole als auch in der Diastole erkennbar (Tabelle 3.3).

30 Ergebnisse 22 Tabelle 3.3 Gradient innerhalb des IVS, LV und RV für Mittelwerte der Geschwindigkeit [cm/s]. p-werte <0,05 sind statistisch signifikant (*). IVS LV RV MW p MW p MW p Systole Basal 4,77 5,05 7,01 Mitte 3,24 0,00* 3,65 0,00* 4,53 0,00* Apikal 1,43 0,00* 2,38 0,00* 2 0,00* frühe Diastole (E-Welle) Basal -7,18-6,41-7,28 Mitte -5,38 0,00* -4,37 0,00* -4,33 0,00* Apikal -2,04 0,00* -2,41 0,00* -1,6 0,00* späte Diastole (A-Welle) Basal -3,31-2,62-4,93 Mitte -2,14 0,00* -1,52 0,00* -2,7 0,00* Apikal -0,8 0,00* -0,74 0,00* -1,1 0,00* Strain Rate Die Strain Rate Werte für die Systole (Tabelle 3.4) haben ein negatives Vorzeichen, da eine Verkürzung des Ventrikels stattfindet. In der Diastole werden die Ventrikelwände gedehnt, wodurch ein positiver Wert resultiert. In der graphischen Darstellung ist die Strain Rate Kurve in der Diastole zweigipflig (E und A). Für die Strain Rate Werte kann kein einheitlicher Gradient mit Zu- oder Abnahme beschrieben werden.

31 Ergebnisse 23 Tabelle 3.4 Strain Rate Strain Rate [s -1 ] während der Systole (S), frühen (E) und späten (A) Diastole für das IVS, den LV und RV. IVS LV RV MW ± STABW MW ± STABW MW ± STABW Basal S -1,4 0,55-1,65 0,81-2,43 1,05 E 1,76 0,75 2,05 1,18 2,88 1,38 A 1 0,63 1,05 0,79 1,44 1 Mitte S -1,45 0,33-1,5 0,53-1,98 0,82 E 2,06 0,76 2,13 0,98 2,17 1,07 A 0,95 0,6 0,9 0,52 1,32 0,81 Apikal S -1,63 0,54-1,63 0,61-1,63 0,85 E 2,69 1,22 2,57 1,27 1,68 1,09 A 0,9 0,63 0,78 0,52 0,93 0,75 Die Strain Rate des Septums nahm sowohl in der Systole als auch in der frühen Diastole nur zwischen dem basalen und apikalen Abschnitt des Septums statistisch signifikant zu. Die Werte während der späten Diastole unterschieden sich nicht signifikant. (Tabelle 3.5). Im linken Ventrikel zeigten die systolischen Strain Rate Werte zwischen basalem und mittlerem Abschnitt eine statistisch signifikante Abnahme. Während der frühen Diastole war eine Zunahme der Strain Rate nur von basal nach apikal erkennbar. Der abnehmende Gradient der spätdiastolischen Werte erstreckte sich über alle Abschnitte der Ventrikelwand. Sowohl für die rechtsventrikuläre systolische als auch diastolische Strain Rate fand sich eine statistisch signifikante Abnahme vom basalen über das mittlere zum apikalen Segment.

32 Ergebnisse 24 Tabelle 3.5 Gradient innerhalb des IVS, LV und RV für Mittelwerte der Strain Rate [s -1 ]. p- Werte <0,05 sind statistisch signifikant (*). IVS LV RV MW p MW p MW p Systole Basal -1,4-1,65-2,43 Mitte -1,45 0,143-1,5 0,049* -1,98 0,00* Apikal -1,63 0,001* -1,63 0,675-1,63 0,00* Frühe Diastole (E-Welle) Basal 1,76 2,05 2,88 Mitte 2,06 0,00* 2,13 0,316 2,17 0,00* Apikal 2,69 0,00* 2,57 0,006* 1,68 0,00* Späte Diastole (A-Welle) Basal 1 1,05 1,45 Mitte 0,95 0,491 0,9 0,018* 1,31 0,03* Apikal 0,89 0,142 0,79 0,008* 0,93 0,00* Strain Der Strain des Septums als auch des linken Ventrikels zeigte eine Zunahme von basal nach apikal. Im rechten Ventrikel kam es zu einer Abnahme des Strains über die gesamte freie laterale Wand (Tabelle 3.6). Tabelle 3.6 Strain Strain [%] während der Systole für das IVS, den LV und RV. IVS LV RV MW ± STABW MW ± STABW MW ± STABW Basal -19,57 4, ,36-27,49 13,57 Mitte -21,27 4,18-17,72 5,67-23,82 10,88 Apikal -20,84 6,02-18,62 6,9-17,16 10,31

33 Ergebnisse 25 Der longitudinale Strain hat während des gesamten Herzzyklus beim gesunden Herzen ein negatives Vorzeichen (definitionsgemäß wird die Verkürzung negativ dargestellt). Der systolische Strain des Septums nahm von basal nach mittig signifikant zu. Zwischen basalem und apikalem Abschnitt konnte kein signifikanter Unterschied nachgewiesen werden. Innerhalb der linksventrikulären Wand war kein Gradient messbar. Der Strain der rechten freien Wand nahm nur von basal nach apikal statistisch signifikant ab. Tabelle 3.7 Gradient innerhalb des IVS, LV und RV für Mittelwerte des systolischen Strain [%]. p-werte <0,05 sind statistisch signifikant (*). IVS LV RV MW p MW p MW P Basal -19, ,49 Mitte -21,27 0,00* -17,72 0,059-23,82 0,123 Apikal -20,84 0,061-18,62 0,085-17,16 0,00* 3.2 Einflussfaktoren Der Einfluss der Faktoren Herzfrequenz, Alter, Länge und Gewicht auf Strain, Strain Rate und myokardiale Geschwindigkeit wurde mit Hilfe der Korrelation nach Pearson untersucht. Die p-werte von p<0,01 bzw. p<0,05 galten als statistisch signifikant Herzfrequenz und Alter Es zeigte sich ein deutlicher Einfluss der Herzfrequenz und des Alters auf die basalen und mittleren Segmente während aller Phasen der Herzaktion für die myokardiale Geschwindigkeit im Septum und im linken Ventrikel. Der Einfluss auf die apikalen Bereiche des Septums und des linken Ventrikels war nur

34 Ergebnisse 26 vereinzelt nachweisbar. Hohe Korrelationen der Herzfrequenz fanden sich für die Strain Rate besonders im basalen und apikalen Abschnitt des Septums mit r=0.781 bzw. r=0.639 (Abbildung 3.1). Die mittleren Bereiche des Septums waren mit r=0.680 signifikant beeinflusst. Die Herzfrequenz zeigte einen deutlichen Einfluss auf die Strain Rate im linken Ventrikel (r=0.548). Im rechten Ventrikel war weder für die myokardiale Geschwindigkeit, noch für die Strain Rate ein Einfluss der Herzfrequenz oder des Alters zu erkennen. Für den Strain fand sich außer im basalen Segment des rechten Ventrikels in keinem Abschnitt und in keiner Ventrikelwand eine statistisch signifikante Korrelation mit der Herzfrequenz oder dem Alter (vgl. Anhang: Tabellen ) Länge und Gewicht Eine hohe Korrelation der myokardialen Geschwindigkeit fand sich in allen Bereichen des Septums (r=0.734) und des linken Ventrikels (r=0.595) für systolische und frühdiastolische Werte. Die spätdiastolischen Werte korrelierten hingegen nur im basalen und mittleren Segment. Im rechten Ventrikel war in basalen Abschnitten für Systole und frühe Diastole eine mäßige Korrelation (r=0.400) mit den Faktoren Länge und Gewicht nachweisbar. Der Einfluss von Länge und Gewicht war in allen Segmenten und während des gesamten Herzzyklus für die Strain Rate des Septums und des linken Ventrikels deutlich. Im rechten Ventrikel korrelierte die Strain Rate sowohl im apikalen Bereich als auch für die spätdiastolischen Werte im gesamten Ventrikel hoch mit Länge und Gewicht (r=0.596). Im Gegensatz dazu zeigte der Strain nur im basalen Segment des rechten Ventrikels eine Korrelation mit der Länge und dem Gewicht der Kinder (vgl. Anhang: Tabellen ).

35 Ergebnisse 27 Herzfrequenz - Strain Rate - IVS Korrelation 0,8 0,6 0,4 0,2 S E A 0 Strain Rate basal Strain Rate mitte Strain Rate apikal Segment A Herzfrequenz - Strain Rate - LV Korrelation 0,6 0,4 0,2 0 Strain Rate basal Strain Rate mitte Strain Rate apikal Segment S E A B Herzfrequenz - Strain Rate - RV Korrelation 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Strain Rate basal Strain Rate mitte Strain Rate apikal S E A Segment Abbildung 3.1 C Korrelation der Strain Rate mit der Herzfrequenz für das IVS (A), den LV (B) und RV (C).

36 Ergebnisse Interventrikulärer Vergleich Die Mehrheit der gemessenen Parameterwerte im rechten Ventrikel war höher als die des linken Ventrikels. Umgekehrt verhielt es sich mit dem apikalen systolischen Strain, der apikal systolischen und frühdiastolischen Strain Rate und Geschwindigkeit. Tabelle 3.8 Systolischer Strain [%] im LV und RV. Strain LV RV MW ± STABW MW ± STABW Basal -16,70 6,29-27,53 13,91 Mitte -18,16 5,06-23,80 10,97 Apikal -19,58 6,60-16,58 8,50 Tabelle 3.9 Geschwindigkeit [cm/s] und Strain Rate [s -1 ] im LV und RV. Geschwindigkeit Strain Rate LV RV LV RV MW STABW MW STABW MW STABW MW STABW Basal S 4,97 2,08 7,07 3,35-1,53 0,65-2,35 0,97 E -6,20 3,51-7,37 3,51 2,03 1,15 2,76 1,34 A -2,46 0,91-4,90 2,32 0,98 0,74 1,41 0,99 Mitte S 3,87 1,97 4,68 2,76-1,49 0,52-1,96 0,81 E -4,12 2,52-4,41 2,39 2,14 0,95 2,16 1,07 A -1,53 0,88-2,85 1,99 0,83 0,46 1,34 0,81 Apikal S 2,40 1,53 2,15 1,63-1,70 0,59-1,60 0,84 E -2,41 1,68-1,60 1,29 2,62 1,11 1,73 1,16 A -0,83 0,79-1,21 1,12 0,81 0,54 0,99 0, Reproduzierbarkeit In dieser Arbeit wurde die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse durch die wiederholte Messung des Septums überprüft. Da sowohl der linke als auch der rechte Ventrikel komplett analysiert wurde, konnte das Septum in zwei Analysen jeweils gemessen werden. Die Werte des basalen Abschnitts wurden zur Überprüfung der Intraobserver-Variabilität herangezogen.

37 Ergebnisse 29 Die Variabilität der Geschwindigkeiten lag zwischen 12% und 25%, die Strain Rate variierte zwischen 25% und 32%. Für den Strain lagen die Variabilitätswerte bei 23% (Tabelle 3.10). Tabelle 3.10 Reproduzierbarkeit bei wiederholter Messung am basalen Segment des Septums. Dargestellt ist die mittlere relative Messabweichung ± Standardabweichung. Geschwindigkeit MW ± STABW Strain Rate Strain S 13% 23% E 12% 12% A 25% 31% S 25% 30% E 37% 36% A 32% 34% S 23% 18% 3.5 SPEQLE und 2D Strain-Analyse im Vergleich Die Korrelationen der Doppler Methode SPEQLE und der 2D Strain- Echokardiographie sind in den Tabellen im Anhang dargestellt. Die Mittelwerte der Parameter myokardiale Geschwindigkeit, Strain und Strain Rate, die mittels der beiden Methoden SPEQLE und 2D Strain-Analyse berechnet wurden, wurden einander gegenüber gestellt. Dabei fanden sich mittels SPEQLE- Analyse in allen Abschnitten und während des gesamten Herzzyklus für sämtliche Parameter höhere Werte als mittels 2D Strain-Analyse.

38 Ergebnisse Geschwindigkeit Für die myokardiale Geschwindigkeit finden sich bei SPEQLE während des gesamten Herzzyklus in allen Ventrikelabschnitten höhere Messwerte als in der 2D Strain-Analyse. Tabelle 3.11 Geschwindigkeit S 4,86 ± 1,13 E -8,30 ± 2,85 A -3,84 ± 1,26 S 3,19 ± 0,93 E -6,89 ± 2,49 A -2,74 ± 1,16 S 1,79 ± 0,77 E -4,51 ± 2,27 A -1,60 ± 0,78 Geschwindigkeit [cm/s] (MW ± STABW) für SPEQLE und 2D Strain-Verfahren während der Systole (S), frühen (E) und späten (A) Diastole. IVS LV RV SPEQLE 2D Strain SPEQLE 2D Strain SPEQLE 2D Strain 4,80 ± 1,31-7,10 ± 2,45-3,29 ± 1,14 3,23 ± 1,14-5,25 ± 1,88-2,11 ± 0,80 1,49 ± 0,74-2,09 ± 1,23-0,79 ± 0,47 Basal 6,11 ± 2,53-11,06 ± 4,09-3,25 ± 2,06 Mitte 5,41 ± 2,91-8,37 ± 3,85-2,23 ± 2,31 Apikal 3,99 ± 2,87-4,78 ± 3,17-1,46 ± 0,96 5,17 ± 2,11-6,58 ± 3,14-2,62 ± 1,05 3,60 ± 1,90-4,50 ± 2,58-1,48 ± 0,83 2,14 ± 1,26-2,09 ± 1,68-0,79 ± 0,83 8,69 ± 2,86-9,58 ± 3,95-6,62 ± 2,62 6,24 ± 2,82-7,20 ± 3,14-5,44 ± 2,87 3,75 ± 1,84-4,71 ± 2,51-2,98 ± 1,92 6,76 ± 3,12-6,73 ± 3,49-4,61 ± 2,26 4,31 ± 2,86-3,75 ± 2,56-2,55 ± 2,02 1,71 ± 1,25-1,39 ± 1,27-1,14 ± 1,08 Bezüglich des interventrikulären Septums bestand eine statistisch signifikante Korrelation in allen Segmenten und während des gesamten Herzzyklus. Für den linken Ventrikel waren in basalen und mittleren Abschnitten der Wand mittlere Korrelationen (r=0.365 bis r=0.582) während des gesamten Herzzyklus nachweisbar. Im apikalen Abschnitt korrelierten nur die systolischen und frühdiastolischen Werte schwach (r=0.304). Die beiden Methoden korrelierten schwach (r=0.309 bis r=0.459) im basalen Abschnitt des rechten Ventrikels für systolische und frühdiastolische Geschwindigkeitswerte (vgl. Anhang: Tabelle 7.7).

39 Ergebnisse Strain Rate Ebenfalls für die Strain Rate konnte während des gesamten Herzzyklus im Septum, linken und rechten Ventrikel höhere Parameterwerte durch SPEQLE gemessen werden. Tabelle 3.12 Strain Rate S -3,01 ± 1,14 E 3,79 ± 1,31 A 2,59 ± 1,57 S -2,48 ± 0,84 E 3,25 ± 1,26 A 1,93 ± 1,07 S -2,38 ± 0,80 E 4,15 ± 1,69 A 1,95 ± 1,11 Strain Rate [s -1 ] (MW ± STABW) für SPEQLE und 2D Strain-Verfahren während der Systole (S), frühen (E) und späten (A) Diastole. IVS LV RV SPEQLE 2D Strain SPEQLE 2D Strain SPEQLE 2D Strain -1,41 ± 0,54 1,72 ± 0,66 0,99 ± 0,60-1,45 ± 0,33 1,99 ± 0,53 0,96 ± 0,59-1,61 ± 0,54 2,59 ± 0,96 0,88 ± 0,63 Basal -3,11 ±1,19 3,50 ± 3,34 2,57 ± 1,47 Mitte -2,94 ±1,04 4,15 ± 1,74 2,31 ± 1,12 Apikal -2,99 ± 1,00 4,24 ± 2,05 2,58 ± 2,02-1,50 ± 0,56 1,85 ± 1,03 0,90 ± 0,71-1,49 ±0,53 2,11 ± 1,02 0,93 ± 0,54-1,61 ± 0,62 2,55 ± 1,16 0,88 ± 0,56-3,92 ± 1,38-2,44 ±1,11 4,41 ± 1,84 3,16 ± 1,66-3,71 ±1,39 4,51 ± 2,06 3,24 ± 2,01-4,01 ± 1,36 3,98 ± 1,94 3,26 ± 1,65 2,75 ± 1,45 1,35 ± 1,01-1,98 ± 0,82 2,06 ± 1,10 1,29 ± 0,85-1,49 ± 0,92 1,52 ± 1,16 0,94 ± 0,8 Die Werte des Septums korrelierten sowohl im basalen und mittleren Abschnitt während der Systole als auch im mittleren und apikalen Bereich der Spätdiastole schwach. Weder für den linken noch für den rechten Ventrikel ließ sich eine signifikante Korrelation nachweisen (vgl. Anhang: Tabelle 7.8).

40 Ergebnisse Strain Der systolische Strain war in der Messung mittels des SPEQLE Programms im Vergleich zur 2D Strain Messung deutlich höher. Tabelle 3.13 Strain Systolische Strain Werte [%] (MW ± STABW) für SPEQLE und 2D Strain- Verfahren. IVS LV RV SPEQLE 2D Strain SPEQLE 2D Strain SPEQLE 2D Strain -27,36 ± 9,57-27,11 ± 9,21-28,29 ±10,29-19,32 ± 5,89-21,16 ± 4,16-20,72 ± 5,89-29,15 ± 12,98-28,38 ± 10,70-25,63 ± 9,24 Basal Mitte Apikal -16,48 ± 6,83-18,00 ± 5,61-18,88 ± 6,83-41,97 ± 17,2-40,36 ±16,48-36,55 ±12,75-28,45 ±13,32-23,80 ±10,99-15,26 ± 9,53 Für die systolischen Strain Werte fanden sich schwache Korrelationen im Septum und rechten Ventrikel. Im linken Ventrikel korrelierten die beiden Methoden nicht signifikant (vgl. Anhang: Tabelle 7.9).

41 Diskussion 33 4 Diskussion 4.1 Geschwindigkeit Der beobachtete Gradient zwischen dem basalen Segment mit den höchsten Geschwindigkeiten und dem fast unbeweglichen apikalen Segment wurde bereits von Galiuto et al. [11] und Kukulski et al. [28] gut beschrieben und findet sich sowohl im Septum als auch in den freien Ventrikelwänden. Die Herzspitze ist über das Perikard fest mit dem Centrum tendineum des Zwerchfells verbunden. Daher führt eine Verkürzung der longitudinalen Fasern des Herzens zu einer Bewegung der Herzbasis auf die Herzspitze zu. Geht man von einer homogenen Kontraktion des gesamten Herzens in longitudinale Richtung aus, müssen die Geschwindigkeiten von apikal nach basal zunehmen, da die basalen Abschnitte zusätzlich von der Kontraktion der apikalen Segmente mitbewegt werden. Die Herzfrequenz hat einen großen Einfluss auf die Myokardgeschwindigkeit in allen Herzwänden. Für die basalen systolischen Geschwindigkeiten lagen die Korrelationskoeffizienten zwischen r=-0.3 und r=-0.5. Eine stärkere Korrelation mit Koeffizienten zwischen r=0.4 und r=0.7 konnte bezüglich des Zusammenhangs Alter der Probanden und Myokardgeschwindigkeit gezeigt werden. Vergleichbare Werte wurden bereits in einer Studie an 72 Kindern von Ayabakan et al. [2] publiziert. Mori et al. [35] konnten in ihrer Studie zeigen, dass Alter und Herzfrequenz die Geschwindigkeiten signifikant beeinflussen. Dieser Zusammenhang wurden von Kapusta et al. [24] in einer Studie an 160 Kindern zwischen 4 und 18 Jahren nicht beobachtet. Eine Erklärung dafür könnte das mit 10,8 Jahren annähernd doppelt so hohe Durchschnittsalter mit entsprechend niedrigeren Herzfrequenzen sein. Im Erwachsenenalter wiederum kehrt sich der Zusammenhang zwischen Alter und myokardialen Geschwindigkeiten um. In Studien von Edner et al. [8] und Onose et al. [37] konnte gezeigt werden, dass mit zunehmendem Alter die systolischen

42 Diskussion 34 longitudinalen Geschwindigkeiten abnehmen, während die radialen Geschwindigkeiten nahezu unverändert bleiben. Die Geschwindigkeit der frühen diastolischen Bewegung des Septums und des linken Ventrikels nahm mit zunehmender Herzfrequenz ab. Die Korrelation für das Alter war auch in diesem Abschnitt des Herzzyklus hoch. Allerdings wies der rechte Ventrikel dieses Korrelationsmuster nicht auf. Die Werte der späten Diastole korrelierten nur im Septum mit Alter und Herzfrequenz und zeigten insgesamt nur eine schwache Korrelation. Für die Ventrikelwände ließ sich in der späten Diastole keine Korrelation mit Alter oder Herzfrequenz nachweisen. Eidem et al. [10] konnten in einer Studie an 325 herzgesunden Kindern lediglich eine schwache Korrelation der spätdiastolischen Geschwindigkeit mit dem Alter nachweisen. Ähnliche Ergebnisse berichteten Yu et al. [49] sowie Kukulski et al. [28] in Studien an 106 bzw. 32 gesunden Erwachsenen. Eine mögliche Erklärung für diese Beobachtung könnte darin bestehen, dass sowohl die Systole als auch der frühe Anteil der Diastole aktive Leistungen des Ventrikels sind, die durch die Ventrikelfrequenz beeinflusst werden. Der späte Anteil der Diastole beruht hingegen auf einer aktiven Kontraktion des Vorhofes. Diesen Teil des Herzzyklus beeinflusst der Ventrikel durch seine passive Dehnbarkeit. In dieser Studie wurde auch der Einfluss der Länge und des Gewichts auf die myokardiale Geschwindigkeit untersucht. Dabei fanden sich wiederum hohe Korrelationen für die Systole (r=0.73) und die frühe Diastole (r=0.73) des Septums und des linken Ventrikels (r=0.52 bis r=0.59). Die Geschwindigkeiten der späten Diastole korrelierten nur in den relativ gut auszuwertenden Abschnitten des basalen und mittleren Septums mit Länge und Gewicht. Der rechte Ventrikel wies insgesamt schwächere Korrelationen (r=0.4) auf und es war kein einheitlicher Trend innerhalb dieser Wand bezüglich der Korrelation mit Größe und Gewicht erkennbar.

43 Diskussion 35 Beurteilung der 2D Strain-Methode im Vergleich zur Gewebedoppler- Methode Sowohl bei der dopplerbasierenden Methode als auch bei der 2D Strain-Analyse findet sich für das Herz während des gesamten Herzzyklus eine Abnahme der Geschwindigkeitswerte von basal nach apikal. Dieser Gradient ist bereits gut beschrieben und in Studien nachgewiesen [11, 28]. Die Geschwindigkeitswerte zeigen übereinstimmende Tendenzen für beide Methoden. Daher können diese zur Bestimmung der Myokardfunktion in der klinischen Diagnostik austauschbar Einsatz finden. Die niedrigeren Werte der 2D Strain-Analyse sind bei Verwendung einer einheitlichen Methode zur Bestimmung der Ventrikelkontraktilität vernachlässigbar. 4.2 Strain Rate An den äußeren Wänden der Ventrikel war ein abnehmender Gradient der Strain Rate von basal nach apikal zu beobachten, wobei dieser an der rechten Wand während des gesamten Herzzyklus, im linken Ventrikel nur in der späten Diastole nachweisbar war. Für das Septum war ein umgekehrter Gradient mit hoher Strain Rate im apikalen Segment erkennbar. Als Erklärungsversuch kann die Rotationsbewegung des Herzens (Twisting) herangezogen werden. Durch die Anordnung der Herzfasern, welche durch Notomi et al. [36] untersucht wurde, bewegt sich die Herzbasis von apikal gesehen im Uhrzeigersinn und die Apex gegen den Uhrzeigersinn (vgl. Anhang: Abbildung 7.7). Durch diese wringende Bewegung (vgl. Anhang: Abbildung 7.8) verlagert sich der basale Abschnitt der linken Wand und der apikale Anteil des Septums nach vorne. Diese Abschnitte beteiligen sich stärker an der Herzbewegung und die Strain Rate als indirekter Nachweis für die Kontraktilität erhöht sich. Die Strain Rate für Septum und linken Ventrikel korrelierte gut mit der Herzfrequenz und dem Alter. Der Einfluss des Alters war besonders im Septum zu erkennen. Böttler et al. [5] beschrieben ebenfalls diese Beeinflussung der Deformationsparameter durch die Herzfrequenz. Die von Weidemann et al. [46]

44 Diskussion 36 publizierten Normwerte für Strain und Strain Rate bei 33 gesunden Kindern konnten keinen signifikanten Einfluss von Herzfrequenz und Alter nachweisen. Möglicherweise ist die geringere Probandenzahl als Ursache für die fehlenden Korrelationen anzusehen. Im rechten Ventrikel waren für basale und mittlere Abschnitte nur in der späten Diastole Korrelationen mit den Einflussgrößen erkennbar. Die Strain Rate des apikalen Segments wurde auch in der Systole von Herzfrequenz und Alter beeinflusst. Dieses Ergebnis legt nahe, dass sich im rechten Ventrikel der apikale Abschnitt in seinem Bewegungsmuster von den basalen und mittleren Abschnitten unterscheidet. In den basalen und mittleren Abschnitten des rechten Ventrikels herrscht die longitudinale Herzbewegung als Hauptbewegungsrichtung vor. Der apikale Abschnitt kontrahiert vermutlich vornehmlich transversal. Die Untersuchung des Einflusses von Länge und Gewicht auf die Strain Rate ergab mittlere Korrelationen in allen Segmenten des Septums und des linken Ventrikels. Auch hier war im rechten Ventrikel nur im apikalen Bereich eine mittlere Korrelation mit Länge und Gewicht auffällig. Im Vergleich mit der linksventrikulären zeigte die rechtsventrikuläre freie Wand höhere Werte für Strain Rate in der Systole und der Diastole in basalen und mittleren Abschnitten. Kukulski et al. [28] konnten in ihrer Studie an 32 gesunden Erwachsenen zeigen, dass auch die Geschwindigkeiten in der rechtsventrikulären Wand deutlich größer sind als im Septum und in der linksventrikulären freien Wand. Im apikalen Bereich war die linksventrikuläre Strain Rate höher. Kowalski et al. [27] wiesen in ihrer Studie an 40 gesunden Erwachsenen höhere Werte für die rechtsventrikuläre freie Wand im Vergleich mit den linksventrikulären Werten nach. Diese Erhöhung der Werte für den rechten Ventrikel begründet sich aus dem unterschiedlichen Aufbau: während der rechte Ventrikel vornehmlich aus longitudinalen Fasern besteht, wird die Hauptlast der linksventrikulären Funktion von der radialen und circumferentiellen Funktion getragen. Der apikale Abschnitt des rechten Ventrikels weist vermutlich ein transversales Kontraktionsmuster auf und liefert daher bei der Messung niedrigere Werte.

45 Diskussion 37 Beurteilung der 2D Strain-Methode im Vergleich zur Gewebedoppler- Methode An der linken und rechten Ventrikelwand war in der 2D Strain-Echokardiographie ein abnehmender Gradient der Strain Rate von basal nach apikal zu beobachten, wobei dieser an der rechten Wand während des gesamten Herzzyklus, im linken Ventrikel nur in der späten Diastole nachweisbar war. Für das Septum war ein umgekehrter Gradient mit hoher Strain Rate im apikalen Segment erkennbar. Als Erklärungsversuch kann die Rotationsbewegung des Herzens (Twisting; vgl. Anhang: Abbildung 7.8) und die Anordnung der Herzfasern herangezogen werden (vgl. Anhang: Abbildung 7.7). Bei der Dopplermessung hingegen bestand innerhalb der freien Wand des linken und rechten Ventrikels zwischen den einzelnen Segmenten basal, mittig und apikal kein Gradient der Strain Rate Werte. Übereinstimmende Ergebnisse ergab die Studie von Weidemann et al. [46], welche erste Normwerte für Strain und Strain Rate bei Kindern veröffentlichten. Daher war eine homogene Kontraktilität anzunehmen. Diese nahezu einheitlichen Strain Rate Werte der Dopplermethode über die gesamten Ventrikelwände könnten durch die Messmethode bedingt sein. Die Dopplermethode misst parallel zum Ultraschallstrahl, ist stark winkelabhängig und auf die manuell festgelegte ROI beschränkt. Die Messung mit der 2D Strain- Analyse hingegen berücksichtigt durch das Pixel-Tracking die Kontraktilität innerhalb des gesamten Myokardabschnitts und liefert damit eine genaue Abbildung der regionalen Myokardkontraktilität. Aufgrund der komplexen Faserarchitektur aus longitudinalen, circumferentiellen und radialen Fasern des Myokards, die innerhalb einer Ventrikelwand differieren, ist ein homogenes Kontraktionsmuster über die gesamte Ventrikelwand unwahrscheinlich. Die 2D Strain-Echokardiographie liefert einen Gradienten der Strain Rate innerhalb der Wandabschnitte und gibt damit mutmaßlich ein exaktes Bild des Kontraktionsmusters wieder. Die 2D Strain-Analyse ist aufgrund der präzisen

46 Diskussion 38 regionalen Messung der Kontraktionsparameter der Dopplermethode überlegen. Bei der Diagnose regionaler Myokarddysfunktionen kann die 2D Strain-Analyse zukünftig zu einem verlässlichen diagnostischen Instrument werden. 4.3 Strain Die 2D Strain-Analyse zeigte in Septum, linkem und rechtem Ventrikelmyokard inhomogene Messwerte für den Strain. Im Septum erfolgte eine Zunahme des Strains von basal nach apikal, in der rechtsventrikulären freien Wand nahmen die Werte von basal nach apikal ab. Eine Erklärung hiefür könnte die Fixierung der Apex am Zwerchfell sein, die eine ausgeprägte aktive Kontraktion und damit hohe Strain Werte im apikalen Abschnitt des rechten Ventrikels nicht zulässt. Für den linken Ventrikel ließ sich kein Gradient erkennen. Diese relative Konstanz der Strain Werte im linken Ventrikel berichteten auch Leitman et al. [32], da der Strain relativ unabhängig von benachbarten Bewegungen ist. Die Strain Werte korrelierten in keinem Abschnitt des Septums oder linken Ventrikels mit Herzfrequenz, Alter, Gewicht oder Länge. In der basalen rechtsventrikulären freien Wand waren niedrige Korrelationskoeffizienten (r= 0.25 bis 0.38) für alle untersuchten Größen erkennbar. Böttler et al. [5] wiesen hingegen einen großen Einfluss der Herzfrequenz auf den systolischen Strain nach. Dies könnte in den unterschiedlichen Messmethoden mittels der 2D Strain-Echokardiographie bzw. dem TDI begründet sein. Das TDI misst den Strain an einer ausgewählten Region (ROI) innerhalb des Segments: mit Anstieg der Herzfrequenz sinkt der Strain an diesem ausgewählten Teilabschnitt. Der maximale Strain könnte sich jedoch an einer anderen Stelle befinden und durch die geringe zeitliche Auflösung nicht im Maximum erfasst werden. Außerdem ist die Dopplermethode stark winkelabhängig. Durch das Pixel- Tracking der 2D Strain-Echokardiographie wird hingegen die Bewegung des Myokards über den gesamten Wandabschnitt berücksichtig und kann daher höhere Werte liefern. Andererseits könnten durch voreingestellte Strain- Algorithmen zur Kurvenglättung die Kurvenspitzen herausgerechnet werden.

47 Diskussion 39 Beurteilung der 2D Strain-Methode im Vergleich zur Gewebedoppler- Methode Sowohl in der Dopplermethode als auch in der 2D Strain-Analyse zeigte die Position der Messung im linken und rechten Ventrikel keinen Einfluss auf die Strain Werte. Die beiden Methoden liefern unterschiedlich hohe Strain Werte vor allem für den rechtsventrikulären apikalen Bereich. Durch das Pixel-Tracking wird eine präzise Analyse des regionalen Myokardstrains des apikalen rechten Ventrikels möglich. Die Voreinstellungen durch den Hersteller liefern durch Kurvenglättung womöglich falsch niedrige Werte. Die starke Winkelabhängigkeit der Dopplermethode und das manuelle Festlegen der ROI können durch Interferenzen mit benachbarten Strukturen falsch hohe Werte liefern. Zeitnahe Studien zur Beurteilung der rechtsventrikulären Kontraktion erscheinen daher angebracht. Ein Schwachpunkt der 2D Strain-Methode ist die herstellerabhängige Voreinstellung zur Kurvenglättung. Damit sollen Artefakt-induzierte Spitzenwerte in den Ergebnissen vermieden werden. Eine große Erfahrung des Untersuchers ist notwenig, um sicher differenzieren zu können, ob es sich um Artefakte oder um Pathologien handelt. Pathologien der Herzmuskelfasern weisen veränderte Myokardbeweglichkeit oder -struktur auf. Eine präzise Darstellung und Messung der Myokardabschnitte vor allem ohne Interferenzen durch die benachbarten Strukturen ist notwendig. Die 2D Strain-Analyse liefert hierfür die Voraussetzungen.

48 Diskussion Beurteilung der klinischen Anwendbarkeit Die mittels 2D Strain-Echokardiographie erhobenen Werte für alle Parameter waren stets niedriger als die Messungen mittels Dopplermethode. Studienergebnisse von Leitman et al. [32] und Ingul et al. [18] wurden damit bestätigt. Leitman verglich die Werte der Dopplerechokardiographie mit Werten der 2D Echokardiographie für Strain, Strain Rate und Geschwindigkeit bei 10 Patienten. Dabei resultierten erheblich niedrigere Werte bei der 2D Strain- Echokardiographie. Die Ursachensuche hierfür wird die Aufgabe zukünftiger Studien sein. Eine Ursache könnte sein, dass der Gewebedoppler parallel zum Ultraschallstrahl, das Speckle-Tracking entlang der Ventrikelwand misst. Auch die bei automatisierten Analysen getroffenen Voreinstellungen des Herstellers könnten ursächlich für diese Beobachtung sein. Algorithmische Verfahren führen zu einem Verlust der Spitzenwerte, woraus eine glatte Kurve und niedrigere Mittelwerte resultieren Korrelationen Ein von Leitman et al. [32] gefundener Zusammenhang zwischen der Dopplermethode und der 2D Strain-Analyse (r=0.74) konnte in der Tendenz bestätigt werden, wenn auch nicht in dieser Höhe (r=0.58). Ursächlich dafür ist vermutlich der größere Stichprobenumfang (n=100) gegenüber der Untersuchung Leitmans (n=10). Diese These wird durch Untersuchungsergebnisse von Modesto et al. [34] gestützt, die bei ebenfalls sehr geringem Stichprobenumfang (n=27) sehr hohe Korrelationen erheben konnten (r=0.96). Insgesamt liefert die 2D Strain-Analyse eine verlässliche quantitative Beurteilung der Myokardfunktion und ihre Verwendung in der klinischen Praxis anstelle der herkömmlichen Methode ist daher zu rechtfertigen. Die Genauigkeit der Messergebnisse mittels der 2D Strain-Analyse und damit ihre klinische Anwendbarkeit wurde bereits in mehreren Studien untersucht. Im Vergleich zur Sonomikrometrie zeigten Korinek et al. [25] in vitro am

49 Diskussion 41 Phantommodell und in vivo an 16 Schweinen sehr hohe Korrelationen (r=0.99 bzw. r=0.94). Ebenfalls zu diesem Ergebnis kamen Langeland et al. [31], sowie Toyoda et al. [41]. Amundsen et al. [1] validierten die Speckle-Tracking- Echokardiographie gegenüber der Sonomikrometrie und dem MRT. Der Vergleich mit dem Goldstandart der Myokardfunktionsdiagnostik, dem MRT, lieferte hohe Korrelationen (r=0.87). Becker et al. [3] konnten ebenfalls eine genaue Einschätzung der regionalen systolischen linksventrikulären Funktion durch 2D Strain-Analyse im Vergleich zum MRT finden. Die 2D Strain-Analyse kann bezüglich der Genauigkeit der Messergebnisse das MRT in der klinischen Praxis ersetzen. Die 2D Strain-Analyse liefert Ergebnisse, die sowohl mit der Dopplermethode als auch mit anderen Verfahren wie dem MRT gut übereinstimmen. Sie kann daher bezüglich der Messgenauigkeit als eine hinreichend erprobte und verlässliche Methode für die klinisch diagnostische Praxis bezeichnet werden Zeiteffektivität Die klinische Anwendbarkeit ist ebenso vom Zeitaufwand abhängig, der für die komplette Offline-Analyse eines Patienten aufgebracht werden muss. Hervorzuheben ist aufgrund der Benutzerfreundlichkeit der 2D Strain- Benutzeroberfläche eine Zeitersparnis von mindestens 60% gegenüber dem Dopplerverfahren. Das aufwendige manuelle Tracking entfällt durch automatisches Tracking anhand von Gewebepixeln. Nach Reisner et al. [40] und Leitman et al. [32] dauert ein Analysezyklus mittels 2D Strain-Analyse etwa 20 Minuten. Die Zeiteffektivität kann aus eigener Erfahrung bestätigt werden. Die Zeit wurde nicht quantitativ erfasst und kann deshalb nur subjektiv bewertet werden. Studien zur quantitativen Bestätigung dieser subjektiven Einschätzung können folgen.

50 Diskussion Reproduzierbarkeit Die Messwerte der 2D Strain-Analyse sind im Vergleich zur Dopplermethode gut reproduzierbar. Weidemann et al. [46] berichten in ihrer Dopplerstudie von mittleren Abweichungen zwischen 10% und 39% bei der Intraobserver-Variabilität sowie von Abweichungen zwischen 13% und 41% bei der Interobserver-Variabilität. Als mögliche Ursache wird eine Kombination aus der starken Winkelabhängigkeit aller Dopplerverfahren und der Platzierung des Untersuchungsbereichs genannt. Die starke Winkelabhängigkeit der Dopplermethoden stellt aufgrund des komplexen dreidimensionalen Bewegungsmusters des Herzens eine nicht zu vernachlässigende Einschränkung dar. Leitman et al. [32] konnten zeigen, dass die 2D Strain-Analyse eine gute Intraobserver-Variabilität von 5% und eine Interobserver-Variabilität von 10% aufweist. Die von Becker et al. [3] aufgefundenen Variabilitäten fielen dem gegenüber geringer aus (Intraobserver- Variabilität: 4,4%; Interobserver-Variabilität: 7,3%). Diese Ergebnisse sprechen für ein hohes Maß an Übereinstimmung bei Intra- und Interobserver Messungen. In der vorliegenden Studie wurden zur Überprüfung der Intraobserver-Variabilität die Werte des basalen Septums herangezogen. Die Intraobserver-Variabilitäten lagen zwischen 12% und 32%. Da es sich bei den Parametern um sehr geringe Werte handelt, führen bereits kleine Abweichungen zu großen prozentualen Unterschieden, die klinisch unter Umständen jedoch nicht relevant sind. Zudem lässt sich die niedrige Übereinstimmung der Werte durch die Messmethode erklären der wiederholten Messung des Septums sowohl bei der Analyse des linken als auch des rechten Ventrikels. Eine solche Methode zur Bestimmung der Intraobserver-Variabilität unterliegt einer großen Schwankungsbreite, da der Auswertung Bildschleifen unterschiedlicher Aufnahmequalität zugrunde liegen. Insgesamt ist die 2D Strain-Analyse jedoch eine besser reproduzierbare Methode als die Doppleranalyse. Dies könnte durch die Automatisierung einiger Analyseschritte bedingt sein.

51 Zusammenfassung 43 5 Zusammenfassung Mit der Entwicklung der 2D Strain-Echokardiographie, einer auf sog. Pixel-Tracking basierenden Methode, kann die Bestimmung der Parameter Strain (Deformierung des Myokards) und Strain Rate (Deformierung pro Zeiteinheit) zur Analyse des myokardialen Kontraktionsverhaltens detaillierter, weniger winkelabhängig und zeitintensiv im Vergleich zum herkömmlichen Tissue-Doppler-Imaging erfolgen. Um die Qualität der 2D Strain-Methode beurteilen zu können, wurden im Rahmen dieser Arbeit mittels der beiden genannten Verfahren erhobene Untersuchungsergebnisse verglichen. Die Stichprobe bestand aus 129 herzgesunden Kindern, deren Myokardfunktion durch die Parameter Strain, Strain Rate und myokardiale Geschwindigkeit zunächst mittels der neuen 2D Strain-Methode quantifiziert wurde. Anschließend wurden die Daten mit vorliegenden Ergebnisdaten einer Dopplermethode (SPEQLE) verglichen. Die 2D Strain Echokardiographie ergab Werte der myokardialen Geschwindigkeit, die von basal nach apikal entlang der longitudinalen Bewegung des Myokards abnahmen. Dieser Gradient differierte für die Strain Rate zwischen den lateralen freien Wänden des linken und rechten Ventrikels (negativer Gradient) und dem interventrikulären Septum (positiver Gradient). Die Strain-Werte waren inhomogen. Die Herzfrequenz nahm Einfluss auf die myokardialen Geschwindigkeits- und Strain Rate-Werte des Septums und des linken Ventrikels. Im Vergleich waren die mittels der Dopplermethode erhobenen Werte in allen Myokardabschnitten während des gesamten Herzzyklus für alle Parameter höher. Die 2D Strain-Echokardiographie-Werte korrelierten zwar mit den Werten der Dopplermethode, allerdings zeigte die 2D Strain-Analyse innerhalb einer Ventrikelwand je nach Myokardabschnitt sehr heterogene Messergebnisse, im Gegensatz zur Dopplermethode (Ergebnishomogenität). Der Vorteil der neuen Methode liegt in der komplexeren Abbildung regionaler Myokardfunktionen. Die klinische Anwendung ist nicht auf regionale Myokardkontraktionsbeurteilungen beschränkt. Pathologien, welche sich auf die Funktion des Ventrikels auswirken, können frühzeitiger erkennbar sein. Die diagnostische Auswertung bleibt auch weiterhin von der Erfahrung des Untersuchers, vor allem in Bezug auf Nachbearbeitung abhängig. Eine Limitation der 2D Strain-Methode stellt allerdings die Bildrate dar, welche zukünftig durch gesteigerte Computerleistung verbessert werden kann.

52 Literaturverzeichnis 44 6 Literaturverzeichnis [1] Amundsen BH, Helle-Valle T, Edvardsen T, Torp H, Crosby J, Lyseggen E, Stoylen A, Ihlen H, Lima JAC, Smiseth OA and Slordahl SA (2006) Noninvasive myocardial strain measurement by speckle tracking echocardiography: validation against sonomicrometry and tagged magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol 47(4): [2] Ayabakan C and Ozkutlu S (2004) Left ventricular myocardial velocities in healthy children: quantitative assessment by tissue doppler echocardiography and relation to the characteristics of filling of the left ventricle. Cardiol Young 14: [3] Becker M, Bilke E, Kühl H, Katoh M, Kramann R, Franke A, Bücker A, Hantath P and Hoffmann R (2005) Analysis of myocardial deformation based on pixel tracking in two dimensional echocardiographic images enables quantitative assessment of regional left ventricular function. Heart 92(8): [4] Bland JM and Altman DG (1986) Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical mesuarment. Lancet 1: [5] Boettler PS, Hartmann M, Watzl K, Maroula E, Schulte-Moenting J, Knirsch W, Dittrich S and Kececioglu D (2005) Heart rate effects on strain and strain rate in healthy children. J Am Soc Echocardiogr 18(11): [6] D'Hooge J, Heimdal A, Jamal F, Kukulski T, Bijnens B, Rademakers F, Hatle L, Suetens P and Sutherland GR (2000) Regional strain and strain rate measurements by cardiac ultrasound: principles, implementation and limitations. Eur J Echocardiogr 1:

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60 Anhang 52 7 Anhang 7.1 Tabellen Tabelle 7.1 Korrelation der Geschwindigkeit [cm/s] mit Herzfrequenz und Alter im IVS, LV und RV während des Herzzyklus. Die Korrelation nach Pearson (R) ist in absoluten Werten angegeben. P-Werte von <0,05 bzw. <0,01 ist statistisch signifikant (* bzw. **). Geschwindigkeit/ Herzfrequenz IVS LV RV R p R p R p Basal S 0,523 <0,01** 0,266 0,011* 0,352 0,002** E 0,568 <0,01** 0,461 <0,01** 0,394 0,001** A 0,436 <0,01** 0,147 0,18 0,119 0,333 Mitte S 0,405 <0,01** 0,227 0,009** 0,204 0,095 E 0,493 <0,01** 0,284 0,008** 0,119 0,357 A 0,405 <0,01** 0,380 <0,01** 0,106 0,411 Apikal S 0,146 0,176 0,261 0,022* 0,095 0,479 E 0,318 0,003** 0,324 0,007** 0,032 0,821 A 0,23 0,033* 0,153 0,253 0,112 0,449 Geschwindigkeit/ Alter Basal S 0,676 <0,01** 0,503 <0,01** 0,402 <0,01** E 0,667 <0,01** 0,575 <0,01** 0,305 0,01* A 0,319 0,002** 0,047 0,669 0,212 0,083 Mitte S 0,581 <0,01** 0,45 <0,01** 0,160 0,191 E 0,628 <0,01** 0,513 <0,01** 0,066 0,612 A 0,301 0,004** 0,182 0,102 0,284 0,024* Apikal S 0,326 0,002** 0,303 0,007** 0,153 0,252 E 0,379 <0,01** 0,446 <0,01** 0,027 0,852 A 0,84 0,441 0,024 0,857 0,324 0,025*

61 Anhang 53 Tabelle 7.2 Korrelation der Strain Rate [s -1 ] mit Herzfrequenz und Alter im IVS, LV und RV. Die Korrelation nach Pearson (R) ist in absoluten Werten angegeben. P- Werte <0,05 bzw. <0,01 ist statistisch signifikant (* bzw. **). Strain Rate/ Herzfrequenz IVS LV RV R p R p R p Basal S 0,483 <0,01** 0,485 <0,01** 0,085 0,477 E 0,382 <0,01** 0,129 0,227 0,062 0,605 A 0,718 <0,01** 0,5 <0,01** 0,44 <0,01** Mitte S 0,516 <0,01** -0,494 <0,01** 0,069 0,566 E 0,316 <0,01** 0,254 0,016* 0,112 0,352 A 0,68 <0,01** 0,548 <0,01** 0,465 <0,01** Apikal S 0,413 <0,01** 0,398 <0,01** 0,294 0,015* E 0,384 <0,01** 0,387 <0,01** 0,286 0,018* A 0,639 <0,01** 0,521 <0,01** 0,429 <0,01** Strain Rate/ Alter Basal S 0,432 <0,01** 0,355 0,001** 0,069 0,56 E 0,26 0,012* 0,212 0,045* 0,129 0,279 A 0,682 <0,01** 0,535 <0,01** 0,525 <0,01** Mitte S 0,538 <0,01** 0,406 <0,01** 0,095 0,431 E 0,269 0,009** 0,216 0,042* 0,22 0,065 A 0,686 <0,01** 0,551 <0,01* 0,555 <0,01** Apikal S 0,391 <0,01** 0,341 0,001** 0,323 0,007** E 0,251 0,016* 0,185 0,091 0,358 0,003** A 0,608 <0,01** 0,476 <0,01** 0,543 <0,01** Tabelle 7.3 Strain/ Herzfrequenz Korrelation des systolischen Strain [%] mit Herzfrequenz und Alter im IVS, LV und RV. Die Korrelation nach Pearson (R) ist in absoluten Werten angeben. Ein p-wert von <0,05 bzw. <0,01 ist statistisch signifikant (* bzw. **). IVS LV RV R p R p R p Basal 0,123 0,229 0,229 0,025* 0,345 0,002** Mitte 0,153 0,133 0,072 0,492 0,247 0,03* Apikal 0,49 0,632-0,127 0,221 0,064 0,596 Strain/ Alter Basal -0,177 0,235 0,115 0,268 0,295 0,009** Mitte -0,177 0,082 0,073 0,483 0,104 0,37 Apikal 0,6 0,553 0,029 0,781 0,169 0,157

62 Anhang 54 Tabelle 7.4 Geschwindigkeit/ Länge Korrelation der Geschwindigkeit [cm/s] mit Länge und Gewicht im IVS, LV und RV. Die Korrelation nach Pearson (R) ist in absoluten Werten angegeben. P-Werte <0,05 bzw. <0,01 ist statistisch signifikant (* bzw. **). IVS LV RV R p R p R p Basal S 0,734 <0,01** 0,527 <0,01** 0,44 <0,01** E 0,737 <0,01** 0,595 <0,01** 0,4 0,001** A 0,348 0,001** 0,034 0,757 0,164 0,18 Mitte S 0,628 <0,01** 0,481 <0,01** 0,19 0,121 E 0,676 <0,01** 0,529 <0,01** 0,088 0,495 A 0,331 0,001** 0,209 0,059 0,293 0,02* Apikal S 0,366 <0,01** 0,338 0,003** 0,169 0,204 E 0,422 <0,01** 0,482 <0,01** 0,076 0,595 A 0,166 0,286 0,058 0,664 0,365 0,011* Geschwindigkeit/ Gewicht Basal S 0,641 <0,01** 0,457 <0,01** 0,402 <0,01** E 0,614 <0,01** 0,527 <0,01** 0,327 0,006** A 0,304 0,003** 0,015 0,888 0,189 0,122 Mitte S 0,588 <0,01** 0,387 <0,01** 0,098 0,428 E 0,587 <0,01** 0,447 <0,01** 0,042 0,745 A 0,263 0,011* 0,177 0,112 0,299 0,017* Apikal S 0,312 0,003** 0,301 0,008** 0,069 0,609 E 0,365 0,001** 0,377 0,001** 0,054 0,709 A 0,081 0,457 0,004 0,976 0,318 0,028*

63 Anhang 55 Tabelle 7.5 Strain Rate/ Länge Korrelation der Strain Rate [s -1 ] mit Länge und Gewicht in IVS, LV und RV. Die Korrelation nach Pearson (R) ist in absoluten Werten angegeben. P- Werte von 0,05 bzw. 0,01 ist statistisch signifikant (* bzw. **). IVS LV RV R p R p R p Basal S 0,419 <0,01** 0,41 <0,01** 0,048 0,684 E 0,233 0,025* 0,221 0,037* 0,046 0,701 A 0,747 <0,01** 0,564 <0,01** 0,53 <0,01** Mitte S 0,54 <0,01** 0,421 <0,01** 0,045 0,707 E 0,254 0,014* 0,233 0,028* 0,149 0,215 A 0,771 <0,01** 0,575 <0,01** 0,581 <0,01** Apikal S 0,418 <0,01** 0,356 0,001** 0,304 0,012* E 0,287 0,006** 0,227 0,036* 0,368 0,002** A 0,676 <0,01** 0,548 <0,01** 0,596 <0,01** Strain Rate/ Gewicht Basal S 0,454 <0,01** 0,364 <0,01** 0,073 0,54 E 0,267 0,01** 0,22 0,038* 0,121 0,312 A 0,634 <0,01** 0,482 <0,01** 0,502 <0,01** Mitte S 0,579 <0,01** 0,421 <0,01** 0,139 0,247 E 0,289 0,005** 0,212 0,047* 0,244 0,04* A 0,643 <0,01** 0,536 <0,01** 0,536 <0,01** Basal S 0,398 <0,01** 0,329 0,002** 0,341 0,004** E 0,254 0,015* 0,158 0,15 0,377 0,002** A 0,57 <0,01** 0,451 <0,01** 0,52 <0,01** Tabelle 7.6 Strain/ Länge Korrelation des systolischen Strains [%] mit Länge und Gewicht in IVS, LV und RV. Die Korrelation nach Pearson (R) ist in absoluten Werten angegeben. Ein p-wert von <0,05 bzw. 0,01 ist statistisch signifikant (* bzw. **). IVS LV RV R p R p R p Basal 0,169 0,096 0,144 0,164 0,38 0,001** Mitte 0,23 0,023* 0,088 0,399 0,177 0,123 Apikal 0,062 0,542 0,009 0,934 0,139 0,244 Strain/ Gewicht Basal 0,025 0,81 0,104 0,318 0,279 0,014* Mitte 0,095 0,345 0,046 0,659 0,037 0,753 Apikal 0,025 0,809 0,022 0,834 0,216 0,068

64 Anhang 56 Tabelle 7.7 IVS LV Korrelation der Geschwindigkeit [cm/s] SPEQLE und 2D Strain-Analyse in IVS, LV und RV. SPEQLE 2D Strain R p MW ± STABW MW ± STABW Basal S 4,86 1,13 4,8 1,31 0,776 0 E -8,3 2,85-7,1 2,45 0,82 0 A -3,84 1,26-3,29 1,14 0,42 0 Mitte S 3,19 0,93 3,23 1,14 0,61 0 E -6,89 2,49-5,25 1,88 0,69 0 A -2,74 1,16-2,11 0,8 0,44 0 Apikal S 1,79 0,77 1,49 0,74 0,22 0,04 E -4,51 2,27-2,09 1,23 0,26 0,02 A -1,6 0,78-0,79 0,47 0,23 0,04 Basal S 6,11 2,53 5,17 2,11 0,582 0 E -11,06 4,09-6,58 3,14 0,576 0 A -3,25 2,06-2,62 1,05 0,365 0 Mitte S 5,41 2,91 3,6 1,9 0,478 0 E -8,37 3,85-4,5 2,58 0,418 0 A -2,23 2,31-1,48 0,83 0,162 0,171 Apikal S 3,99 2,87 2,14 1,26 0,245 0,047 E -4,78 3,17-2,09 1,68 0,304 0,012 A -1,46 0,96-0,79 0,83 0,257 0,089 RV Basal S 8,69 2,86 6,76 3,12 0,394 0,002 E -9,58 3,95-6,73 3,49 0,386 0,002 A -6,62 2,62-4,61 2,26 0,226 0,093 Mitte S 6,24 2,82 4,31 2,86 0,459 0 E -7,2 3,14-3,75 2,56 0,309 0,015 A -5,44 2,87-2,55 2,02 0,137 0,296 Apikal S 3,75 1,84 1,71 1,25 0,108 0,427 E -4,71 2,51-1,39 1,27-0,048 0,737 A -2,98 1,92-1,14 1,08 0,154 0,318

65 Anhang 57 Tabelle 7.8 IVS LV RV Korrelation der Strain Rate [s -1 ] SPEQLE und 2D Strain-Analyse in IVS, LV und RV. SPEQLE 2D Strain R p MW ± STAW MW ± STAW Basal S -3,01 1,14-1,41 0,54 0,22 0,036 E 3,79 1,31 1,72 0,66 0,092 0,393 A 2,59 1,57 0,99 0,6 0,187 0,091 Mitte S -2,48 0,84-1,45 0,33 0,26 0,013 E 3,25 1,26 1,99 0,53 0,134 0,207 A 1,93 1,07 0,96 0,59 0,303 0,004 Apikal S -2,38 0,8-1,61 0,54-0,24 0,825 E 4,15 1,69 2,59 0,96 0,078 0,462 A 1,95 1,11 0,88 0,63 0,509 0 Basal S -3,11 1,19-1,5 0,56 0,219 0,069 E 3,5 3,34 1,85 1,03-0,08 0,509 A 2,57 1,47 0,9 0,71 0,194 0,141 Mitte S -2,94 1,04-1,49 0,53 0,111 0,327 E 4,15 1,74 2,11 1,02 0,256 0,024 A 2,31 1,12 0,93 0,54 0,212 0,082 Apikal S -2,99 1-1,61 0,62 0,062 0,6 E 4,24 2,05 2,55 1,16-0,137 0,245 A 2,58 2,02 0,88 0,56 0,442 0 Basal S -3,92 1,38-2,44 1,11 0,069 0,591 E 4,41 1,84 2,75 1,45 0,631 0,807 A 3,16 1,66 1,35 1,01 0,217 0,101 Mitte S -3,71 1,39-1,98 0,82-0,109 0,384 E 4,51 2,06 2,06 1,1-0,009 0,946 A 3,24 2,01 1,29 0,85 0,291 0,025 Apikal S -4,01 1,36-1,49 0,92 0,088 0,478 E 3,98 1,94 1,52 1,16-0,124 0,321 A 3,26 1,65 0,94 0,8 0,284 0,032

66 Anhang 58 Tabelle 7.9 IVS LV RV Korrelation des Strains [%] SPEQLE und 2D Strain-Analyse in IVS, LV und RV. SPEQLE 2D Strain R p MW ± STABW MW ± STABW Basal -27,36 9,57-19,32 5,89 0,16 0,122 Mitte -27,11 9,21-21,16 4,16 0,388 0 Apikal -28,29 10,29-20,72 5,89 0,192 0,06 Basal -29,15 12,98-16,48 6,83 0,098 0,41 Mitte -28,38 10,7-18 5,61 0,112 0,307 Apikal -25,63 9,24-18,88 6,83-0,039 0,738 Basal -41,97 17,2-28,45 13,32 0,291 0,022 Mitte -40,36 16,48-23,8 10,99 0 0,998 Apikal -36,55 12,75-15,26 9,53 0,005 0, Abbildungen Exemplarische Ergebniskurven Rechter Ventrikel Abbildung 7.1 Messergebnisse der longitudinalen Strain Rate am RV: Jede Kurve stellt die Durchschnittswerte eines Segmentes dar.

67 Anhang 59 Abbildung 7.2 Messergebnisse des longitudinalen Strain am RV Abbildung 7.3 Messergebnisse der myokardialen Geschwindigkeit am RV

68 Anhang Linker Ventrikel Abbildung 7.4 Messergebnisse der longitudinalen Strain Rate am LV Abbildung 7.5 Messergebnisse des longitudinalen Strain am LV

69 Anhang 61 Abbildung 7.6 Messergebnisse der myokardialen Geschwindigkeit am LV Rotationsbewegung des Myokards [36] Abbildung 7.7 Rotation des LV auf basaler und apikaler Ebene während der Systole. Die Pfeilenden bzw. -spitzen zeigen die enddiastolischen bzw. endsystolischen Lokalisationen an. Die Basis des Ventrikels rotiert mit dem Uhrzeigersinn, die Apex gegen den Uhrzeigersinn.