Energie Metabolismus: Integration und Organ Spezialisierung

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1 Energie Metabolismus: Integration und Organ Spezialisierung 1. Hauptwege und Strategien im Energiemetabolismus 2. Organspezialisierung 3. Metabolische Homeostase: Regulation von Apetit, Energieverbrauch und Körpergewicht 4. Metabolische Adaptation

2 1. Hauptwege und Strategien im Energiemetabolismus Glucagon/Insulin Verhältnis bestimmt: 1) Glycogenmetabolismus 2) Fettsäuremetabolismus Cytosolisch: Glycolyse, Glycogen Synthese und Degradation, Fettsäuresynthese, Pentosephosphatweg Mitochondrial: Page 1055 Fettsäure Abbau, Citronensäurecyclus, Und oxidative Phosphorylierung In beiden: Gluconeogenese, Aminosäureabbau Fluss der Metaboliten durch membranen Mediiert durch spezifische Carrier die Reguliert werden können.

3 Page 1057 Die metabolischen Verhältnisse zwischen Hirn, Fettgewebe, Muskel, Leber und Niere Rote Pfeile= guter Ernährungszustand

4 A. Gehirn Hohe Respirationsrate -> 20% des O2 Verbrauchs im ruhenden Körper -> dagegen nur 2% der Körpermasse. Unabhängig vom Zustand geistiger Aktivität (Schlaf und Wachzustand gleich. Energieproduktion im Hirn um Palsmamembran Na+ - K+ - ATPase zu versorgen. -> Erhaltung des Membranpotentials Hirn braucht Glukose in ausnahmefällen (Hungern) Ketonkörper. -> kein Speicher -> ständige Versorgung über Blutstrom. -> bei weniger als der Hälfte des Normalwertes -> Hirnstörungen d.h. bei Insulinüberdosierung -> Koma und Tod. -> Leber muss Glukosespiegel im Blut konstant halten.

5 B. Muskel 1) Glucose gespeichert in form von Glykogen. 2) Glucose kann aber nicht exportiert werden da keine Glucose-6-phosphatase. 3) Muskel kann dennoch als Energiespeicher funktionieren über den Abbau von Protein. Aminosäuren zu Pyruvat -> Alanin -> Blutstrom -> Leber (=Glucose-Alanin cycle) 4) Muskel nimmt nicht direkt Teil an Gluconeogenese -> keine Glucagon Rezeptoren 5) Muskel Rezeptoren für Adrenalin -> reguliert Glykogen Abbau -> Flucht (Glukagon unabhängig) 6) Herz und Skelettmuskel verschiedene Isozyme der PFK2, Herz PFK2 gegensätzlich zu Leber PFK2 reguliert die des Skeletmuskels gar nicht reguliert durch Phosophorylierung.

6 Muskelkontraktion kann anaerob sein unter starker Belastung 1) Muskelkontraktion ist ATP getrieben d.h. ist abhängig von Atmung. 2) In Ruhezustand brauchen Muskeln etwa 30% des konsumierten O2. 3) Bei hoher Belastung -> Phosphocreatinin + ADP -> Creatin + ATP. 4) Bei Sprint nicht genug -> ATP Produktion durch Glykolyse von G6P und Lactat Produktion -> O2- Verbrauch wird verzögert und in die Leber verlegt -> Sauerstoffschuld.

7 Muskelermüdung hat eine Schutzfunktion Ermüdung ist nicht begründet im Aufbrauchen von Glykogen Grund: Protonen Produktion in der Glycolyse senkt den intramuskulären ph von 7 bis auf 6.4 Nicht wie irrtümlicherweise angenommen wegen lactat, denn bei ph7 und hohem lactat funktioniert der Muskel noch perfekt. Wie die Ansäuerung des Muskels Müdigkeit bewirkt ist nicht klar. Erklärungsversuche: 1) Pi durch den Verbrauch von ATP steigt und präzipitiert bei tiefem ph mit Ca2+ -> Muskelkraft herabgesetzt. 2) K+ das von kontraktierendem Muskel ausgeschüttet wird kann zur Depolarizstion des Muskels führen Muskelermüdung = adaptation zur Verhinderung der Selbstzerstörung des Muskels bei erschöpfter ATP Versorgung. Das Herz ist ein aerobes Organ Herzmuskel kontinuierlich, nicht intermittierend wie Skelettmuskel -> aerober Metabolismus -> sehr viele Mitochondrien pro Zelle (bis zu 40% des Cytoplasmatischen Volumens) dagegen Gewisse Skelettmuskelzellen fast keine Mitochondrien. Brennstoffe: FS, Ketonkörper, Glucose, Pyruvat, Lactat In Ruhezustand: FS bevorzugte Energiequelle des Herzens.

8 C. Fettgewebe Adipocyten Wo: unter Haut, in der Abdominalhöhle, im Skelettmuskel, um Blutgefässe, um Brustdrüse. Menge: 70kg Mann -> 15 kg Fett. -> sichert Ueberleben für 3 Monate. Aufgabe: Speicher, metabolische Homeostase Meiste FS aus der Leber -> esterifiziert mit glycerol-3-phosphat -> Triacylglyceride gespeichert Glycerol-3-phosphat aus DHAP welches aus Glycolyse oder Gluconeogenese stammt. => Glyceroneogenese. Hydrolisieren der Triacylglyceride hormonsensitiv (Glucagon, Insulin, Adrenalin). Aber auch glycerol-3-phosphate sensitiv: => Wenig glycerol-3-phosphate -> FS werden freigesetzt

9 Fettleibigkeit ist das Resultat abnormaler metabolischer Kontrolle Fettleibigkeit = 20% über dem Normalgewicht Normalerweise Gewichtshomeostase und Nahrungsauf- Nahme über einen Set-point geregelt. Bei Fettleibigen dieser Set-point abnormal hoch. Bei Abnehmen zu normalgewicht zeigen diese Individuen Metabolische Symptome des Hungerns: -) Kälteempfindlich -) 25% reduzierter Kalorienbedarf als normal -) tiefe Herzrate -) Verrückt nach Essen Fettzellen von Fettleibigen: gleich gross wie normale mehr in der Anzahl proliferieren viel mehr in Zellkultur als normale -> Einmal differenzierte Adipocyten gehen nicht mehr verloren -> möglicherweise versuchen Adipocyten eine gewisse Grösse beizubehalten -> Beeinflussung des Metabolismus und somit des Apetits.

10 D. Leber Die Leber ist das metabolische Verteilzentrum des Körpers Nährstoffe werden im Blut im Gleichgewicht gehalten für den Verbrauch im Hirn, Muskel und anderen Organen. Nährstoffe die absorbiert werden im Darm werden in die Portal Vene ausgeschüttet, welche Direkt in die Leber führt (Ausnahme Fettsäuren). Die Leber ist ein Blutglukose Puffer Aufnahme und Abgabe von Glukose in Antwort zu Glukagon, Insulin, Adrenalin und Glukose. Nach Carbohydratreicher Malzeit -> Blutglukose etwa 6mM (kurzfristig bis 11 mm). -> Leber konvertiert Glukose zu G6P (durch Glukokinase, nicht Hexokinase Glukokinase geringer Affinität zu Glukose, d.h. Konversion wird nur gemacht wenn Glukose levels relativ hoch sind). Leberzellen können Glukose direkt aufnehmen! (im Gegensatz zu Muskel und Fettzellen) d.h. Insulin hat keinen direkten Einfluss auf Glukoseaufnahme in Leberzellen. Fructose, Galactose und Mannose in Leber auch zu G6P umgewandelt. Ueber Nacht fasten -> Glukose etwa 4mM -> Glukose wird ins Blut abgegeben. Lactat und Alanin aus Muskel werden in der Leber in Enerigemetabolismus eingespeist.

11 Der Weg von G6P variiert abhängig von den metabolischen Bedürfnissen G6P an Scheideweg des Karbohydrat Metabolismus: 1) Zu Glukose 2) Zu Glykogen 3) Zu Acetyl-CoA -> FS -> Phospholipide, Cholesterol, Gallensäuren 4) Pentose Phosphat Weg -> NADPH -> FS Biosynthese, Nukleotid Biosynthese Die Leber synthetisiert oder degradiert Triglyceride FS : Energiebedarf -> degradation -> AcetylCoA und Ketonekörper -> Blut Eergiebedarf tief -> synthese von triglyceriden -> VLDL in Blut -> Adipocyten In Leber FS Synthese und Abbau abhängig von FS Konzentration -> Teufelskreis Da Synthese und Abbau somit im Gleichgewicht -> verhindert durch Kompartment- Ierung. -> FS oxidation in Mitochondrien, Syntese in Cytosol. -> geregelt durch Carnitin palmitoyl transferase I (inhib. Durch MalonylCoA) -> Energiebedarf tief -> FS Synthese aber können Nicht in Mitochondrien. -> Energiebedarf der Leber selber -> Abbau von Glukose Leber -> keine Kettonkörper brauchbar -> unter Hohem Energiebedarf FS Hauptbrennstoff nicht Glukose oder Ketonkörper.

12 Aminosäuren sind wichtige metabolische Brennstoffe Der Glykogenspeicher der Leber reicht um die Glukose levels für etwa 6 Stunden aufrecht zu Erhalten. Danach Glukoneogenese aus Proteinen von Muskel (alanin) oder aus Harnstoffzyklus Aus Glutamin. Fett kann nicht zu Glukose umgewandelt werden in Tieren, da kein energetisch positiver Weg von AcetylCoA zu oxalacetat existiert. Die Leber ist die metabolische Hauptverarbeitungseinheit des Körpers Zusätzliche Funktionen: Synthese von Blutplasmaproteinen degradation von Porphyrinen und Nukleinsäurebasen Speicher von Eisen Detoxifizierung von Drogen und Giften (oxidation Cytochrome)

13 E. Nieren Filtern Harnstoff aus Blut behält wichtige Metaboliten zurück Hält ph Gleichgewicht aufrecht Erreicht durch: Glutamin -> -ketoglutarat + 2 NH4+ Glutamin zu NH4+ zur Exkretion von H+ Resultierendes -ketoglutarat wird zu CO2 um HCO3- Pufferkapazität des Blutes aufrechtzuerhalten.

14 3. Metabolische Homeostase: Regulation von Apetit, Energieverbrauch und Körpergewicht A. Leptin Lipostat im Hypothalamus Mutante Mäuse -> defekte Gene die Fettleibigkeit verursachen können obese (ob) diabetes (db) Verbinden der Blutzirkulation zwischen Normalen und obese (ob/ob) Mäusen führt zur Normalisierung im mutanten Tier = Parabiose Zirkulierender Faktor verantwortlich Page 1061 Normal (OB/OB, left) and obese (ob/ob, right) mice. Gleiches Experiment in db/db Mäusen Erfolglos OB Gen kodiert für Leptin (leptos=dünn) Nur in Adipocyten exprimiert -> informant Für Hirn wenn genug Fett da ist.-> Leptin injektion in (ob/ob) Mäuse -> essen Weniger -> nehmen ab.

15 Leptin Behandlung von db/db Mäusen keine Wirkung -> DB= hypothet. Leptin Rezeptor? Expression cloning DB Gen codiert für leptin Rezeptor (OB-R). OB-R Gewebespezifische Splicevarianten Wenn Mutation -> leptinbindung und Signaltransduktion nicht möglich. -> Obese -> Leptinlevels im Serum hoch. -> DB -> Leptin Resistenz. Page 1062 X-Ray structure of human leptin-e100. Struktur ähnlich zu Cytokinen und Wachstumsfaktoren (4-Helix Bündel)

16 B. Insulin Insulinrezeptoren auch im Hirn -> spezifischer Knock-out -> Mäuse werden Obese -> Insulin reguliert auch Nahrungs- Aufnahme und Körpergewicht

17 Intrazelluläre Signaltransduktionskaskade von Insulin

18 Die antagonistischen Effekte von Insulin, Adrenalin und Glukagon im Muskel

19 Regulation of glucose uptake in muscle and fat cells.

20 C. Ghrelin and PYY3-36 Gastric peptide das Appetit stimuliert Bei fasten Ghrelin stimuliert und in Blut -> Nahrungsaufnahme.

21 PYY3-36 Gastrointestinal Trakt Produziert PYY proportinal Zur Kalorienaufnahme. Infusion von PYY reduziert Kalorienaufnahme.

22 D. Hypothalamic integration of hormonal signals Neurons in the Arcuate Nucleus region of the hypothalamus integrate and transmit hunger signals Arcuate Nucleus: 2 Neuonal types that secrete different Peptides Neuropeptide Y (NPY) and Agouti related peptide (AgRP) -> stimulator of food intake. Pro-opiomelanocortin (POMC) -> induces release of -melanocyte stimulating hormone ( -MSH) Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) -> inhibitors of food intake and stimulators of energy expenditure Das Gelichgewicht der 2 Zelltypen ist kontrolliert durch: Leptin, insulin, ghrelin und PYY3-36

23 Page 1064 Hormone die den Appetit kontrollieren Leptinreceptors act through JAK/STAT pathway

24 E. Kontrolle des Energieverbrauchs durch adaptive Thermogenese Energie wird gebraucht um Arbeit zu verrichten und um Wärme zu produzieren. Ueberschüssige Energie als Glykogen oder Fett gespeichert. Mechanismus nötig um Fettleibigkeit zu verhindern. 2 Möglichkeiten: 1) Appetitkontrolle 2) Nahrungsinduzierte Thermogenese = form von adaptiver Thermogenese Kälteinduzierte Thermogenese: -> abkoppeln der ATP Synthese von Protonengradient in oxidativer phosphorylierung durch uncoupling protein 1 (UCP1). UCP1 ist stimuliert durch freie Fettsäuren, welche vermehrt durch Noradrenalin induzierte Triacylglycerol lipase gebildet werden. Warum ist unklar. UCP2 und UCP3 homologe ähnliche Funktion aber noch Nicht geklärt.

25 Entwickelte sich Leptin in der Evolution als Sparsamkeits-Gen? Diese Hypothese geht aus der Beobachtung hervor, dass Leptin levels in Fettleibigen steigen, ohne einen Effekt bezüglich Gewichstregulation zu zeigen. Leptin möglicherweise in Evolution wichtig um zyklische Hungersnöte zu überleben. Das heisst kurzzeit Fettleibigkeit von Vorteil -> aber anreicherung von FS und lipiden in nicht adipösem Gewebe führt zu coronary artery disease insulin Resistenz und diabetes. -> Leptin stimuliert FS Oxidation und inhibiert die Anreicherung von Fett in nicht adipösem Gewebe -> Schutz vor diesen Krankheiten während kurzzeit Fettleibigkeit. -> Evolutionärer Vorteil In industrialisierten Ländern jedoch keine kurzzeit Fettleibigkeit mehr sondern Langzeit -> Problem

26 4. Metabolische Adaptation A. Hungern Glucose bevorzugter Brennstoff für Hirn und Muskel. -> Hungern-> Glucagon hoch -> mobilisierung von FS aus Fettgewebe Sinkendes Insulin verhindert auch Aufnahme von Glucose im Muskel -> Wechsel Von Glucose zu FS oxidation. Hirn higegen kann das nicht, da Tiere keine Glucose aus FS machen können. -> Glucose muss während Hungerzustand aus glycerolprodukt aus triacylglycerol Abbau gemacht werden. Zusätzlich kann Glukose auch aus degradation von Proteinen gemacht werden -> Muskel wird abgebaut -> nicht gut für Langzeithungern. Nach mehreren Tagen oxalacetatreserven in der Leber aufgebraucht durch Gluco- Neogenese -> Acetyl-CoA kann nicht mehr in Citratzyklus verbraucht werden -> Keonkörpersynthese. Nach 3 Tagen fasten -> 1/3 der Versorgung über Ketonkörper Nach 40 Tagen -> 70% über Ketonkörper und Muskelabbau reduziert auf 25 %. -> Ueberlebenszeit abhängig von Fettreserven weniger von Muskelreserven. Stark Fettleibige -> überleben ein Jahr ohne essen (unter Beobachtung).

27 Page 1065 Brennstoffreserven für einen normalen 70 kg schweren Mann

28 B. Diabetes Mellitus 1. Insulin abhängiger, typ1 oder juveniler diabetes 2. Insulin unabhängiger, typ2 oder alters diabetes Typ1: - Begründet im Verlust von Zellen im Pankreas durch Autoimmunreaktion die diese Zellen zerstört. - genetisch durch ungünstige MHCII proteine die ähnlichkeiten haben mit externem Erreger (Virus) -> verwechslung des Immunsystems der Zellen mit Virus. -> Therapie -> Insulin spritzen Typ2: - 18% der über 65 jährigen. - Haben normale oder leicht erhöhte Insulin Mengen im Blut -> sensitivität zu Insulin reduziert -> Unterbruch im Insulin Signaltransduktionsweg. Therapie -> Essensgewohnheiten ändern genügt.

29 Wie hohe Mengen von von freien Fettsäuren Insulin Resistenz verursachen Gelbe Pfeile = Konsequenz Erhöhter FS levels Schwarze Pfeile = Insulin aktion Page 1067