RATIONALE UND FRAGESTELLUNG STUDIENZIELE STUDIENBESCHREIBUNG...

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1 Prävalenz und Pathophysiologie kardiovaskulärer Morbidität bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis - Prospektive Kohortenstudie Rheuma und Herz - Kurzbezeichnung: Rheuma-Studie Studienleiter Prof. Dr. C. E. Angermann Kardiologie Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg Klinikstrasse Würzburg Biometrie / Koordination / Datenmanagement Koordinierungszentrum für Klinische Studien Leipzig (KKSL) Haertelstr Leipzig

2 INHALTSVERZEICHNIS Verantwortliche Personen...4 Protokoll-Synopse RATIONALE UND FRAGESTELLUNG STUDIENZIELE STUDIENBESCHREIBUNG Studiendesign Teilnehmende Zentren und Zahl der Patienten Erwartete Studiendauer Studienabbruch Abbruch der Studie für einzelne Patienten Abbruch der Studie durch den Patienten Abbruch der Studie für einen Patienten STUDIENPOPULATION Einschlusskriterien Ausschlusskriterien INDIVIDUELLER STUDIENABLAUF Patientenaufklärung und -einwilligung Aufnahme in die Studie Studienlogistik nach erfolgtem Einschluss Studienfluß Biometrische Aspekte der Studie Endpunkte der Studie Primärer Endpunkt Sekundäre Endpunkte Verfahren zur Datenanalyse Geplante Analysemethoden Zwischenauswertungen Abschätzung der Effektgrößen Drop-outs ETHISCHE GRUNDLAGEN ORGANISATION Dokumentationskonzept Qualitätssicherung...18

3 9. ADMINISTRATIVE REGELUNGEN Nachträgliche Protokolländerungen Finanzierung und Versicherungen Publikationsvereinbarungen LITERATURVERZEICHNIS...21

4 Allgemeine informationen Verantwortliche Personen Studienleitung: Studienkoordination: Datenmanagement: Biometrie: Förderer: Prof. Dr. C. E. Angermann, Kardiologie, Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg, Klinikstrasse 6-8, Würzburg Tel.: Fax.: Dr. M. Kung, Dr. S. Störk Kardiologie, Medizinische Klinik und Poliklinik I & II der Universität Würzburg, Klinikstrasse 6-8, Würzburg Tel.: Fax.: kung_m@klinik.uni-wuerzburg.de stoerk_s@klinik.uni-wuerzburg.de M. Hanke, Kardiologie, Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg, Klinikstrasse 6-8, Würzburg Tel.: Fax.: hanke_m@klinik.uni-wuerzburg.de Dr. G. Gelbrich, Dr. Ch. Prettin Koordinierungszentrum für Klinische Studien Leipzig (KKSL), Prager Str. 34, Leipzig Tel.: / -710 Fax: goetz.gelbrich@kksl.uni-leipzig.de christiane.prettin@kksl.uni-leipzig.de Bayerisches Hochschul- und Wissenschaftsprogramm zur Frauenförderung an der Universität Würzburg (Dr. Margret Kung)

5 Protokoll-Synopse Titel der Studie: Kurzbezeichnung: Indikation: Primäres Ziel der Studie: Sekundäre Ziele: Studiendesign: Studienpopulation: Patientenzahl: 1000 Prävalenz und Pathophysiologie kardiovaskulärer Morbidität bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis Prospektive Kohortenstudie Rheuma und Herz Rheuma-Studie Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis Charakterisierung der Prävalenz und Ausprägung kardiovaskulärer Risikofaktoren bzw. kardiovaskulärer Morbidität bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen Prüfung möglicher Zusammenhänge zwischen der durch die Grunderkrankung bedingten inflammatorischen Aktivität und dem erhöhten kardiovaskulären Risiko in diesem Kollektiv; Lebensqualität; Gesundheitsökonomie. 1-Jahres-Follow-up mit Erfassung kardiovaskulärer Ereignisse von allen Patienten (n=1000); 1-Jahres-Follow-up mit kardiologischer Basisdiagnostik bei allen Netzwerkpatienten (n=300); Offene, multizentrische Kohortenstudie innerhalb des Rheuma- Zentrums Würzburg, überregionale Erweiterung möglich Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen Primärer Endpunkt: Prävalenz eines erhöhten kardiovaskulären Risikos bzw. Diagnose einer kardiovaskulären Erkrankung Sekundäre Endpunkte: Querschnittstudie: Assoziation des kardiovaskulären Risikos und/oder Morbidität mit folgenden Faktoren: Schweregrad der rheumatischen Erkrankung (klinisch/serologisch), Lebensqualität, Gesundheitsökonomie; 1-Jahres-Follow-up-Studie: a) prädiktiver Wert von klinischen/ serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung für Veränderungen des kardiovaskulären Risikos sowie Veränderungen der in der kardiologischen Basisdiagnostik erhobenen Befunde; b) prädiktiver Wert des bei Studieneinschluss bestehenden kardiovaskulären Risikos und/oder Morbidität für kardiovaskuläre Ereignisse; c) prädiktiver Wert von klinischen/ serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung für kardiovaskuläre Ereignisse Biometrie: KKSL Zeitplan: Studienbezogen: Beginn 10/2004, 1.Patient: 4/05; Rekrutierungsdauer 12 Monate; Patientenbezogen: Follow-Up nach 12 Monaten mit Erfassung kardiovaskulärer Ereignisse bei allen Patienten sowie Follow-Up nach 12 Monaten bei Netzwerkpatienten mit kardiologischer Basisuntersuchung Funding: Bayerisches Hochschul- und Wissenschaftsprogramm zur Frauenförderung an der Universität Würzburg (Forschungsstipendium, 24 Monate); Studienlogistik des klinischkardiologischen Forschungszentrums der Med. Kliniken und Polikliniken I und II; Grundausstattung;

6 1. RATIONALE UND FRAGESTELLUNG Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises gehen mit einem deutlich erhöhten Risiko für das Auftreten von Arteriosklerose einher: Die kardiovaskuläre Ereignisrate liegt rund doppelt so hoch wie in einem vergleichbaren Normalkollektiv Die bei Rheuma-Patienten vorhandene chronische Entzündung wird ursächlich für diese Beobachtung verantwortlich gemacht, ohne dass die pathophysiologischen Abläufe genau aufgeklärt sind. 12 Durch die verbesserten therapeutischen Möglichkeiten und die hiermit verbundene Steigerung der Lebensqualität und -erwartung, gewinnen chronische, krankheitsassoziierte Erkrankungen wie die Früharteriosklerose für die Patienten langfristig zunehmend an Bedeutung. Die Prävention und rechtzeitige Therapie derartiger Veränderungen stellt daher eine neue, bislang unterschätzte Herausforderung dar. Während bis vor wenigen Jahren viele Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen nicht effektiv behandelt werden konnten, gelingt heute in vielen Fällen eine stabile Remission ihrer Erkrankung Dies wird einerseits durch den Einsatz von Medikamenten, erreicht, die möglicherweise mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert sind, wie z.b. COX-2-Inhibitoren. 13,14 Andererseits werden antiinflammatorische Therapeutika eingesetzt, die selektiv die Wirkung von Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα) blockieren, wie Etanercept, Infliximab, Adalimumab. TNFα gilt derzeit als einer der wichtigsten Entzündungsmediatoren bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises. Gegenwärtig ist noch unklar, ob durch den Einsatz von TNFα-Inhibitoren die deutlich eingeschränkte Lebenserwartung von Patienten mit rheumatoider Arthritis verbessert werden kann und ob TNFα-Inhibitoren das kardiovaskuläre Risikoprofils in diesem Patientenkollektiv modulieren. Ebenso ist bislang nicht untersucht, ob der antiinflammatorische Effekt von modernen Antirheumatika den Verlauf der Arteriosklerose beeinflusst. Das vorliegende Projekt zielt darauf ab, die Entwicklung kardiovaskulärer Veränderungen und des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, insbesondere rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis-Arthritis unter Berücksichtigung aktueller bzw. stattgehabter Therapie mit Pharmaka, die das kardiovaskuläre Risikoprofil günstig oder nachteilig beeinflussen können zu charakterisieren. Durch routinemäßig erhobene Befunde (EKG, Labor inkl. CRP, NT-proBNP, Anamnese) werden Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Ereignisse identifiziert. Diese Patienten erhalten nach einem Stufenschema weitere nicht-invasive kardiologische Untersuchungen. Zudem wird in einem 1-Jahres-Follow-up das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse erfasst. Es wird evaluiert

7 a) der prädiktive Wert von klinischen/serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung für Veränderungen des kardiovaskulären Risikos (ESC-Score) sowie Veränderungen der in der kardiologischen Basisdiagnostik erhobenen Befunde, b) der prädiktive Wert des bei Studieneinschluß bestehenden kardiovaskulären Risikos und/oder Morbidität für kardiovaskuläre Ereignisse sowie c) der prädiktive Wert von klinischen/serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung für kardiovaskuläre Ereignisse, sowie ggf. die Auswirkungen einer antiinflammatorischen Therapie auf das kardiovaskuläre Risikoprofil. Aus den oben geschilderten Zusammenhängen wurde folgende Studienhypothesen abgeleitet: Neue nicht-invasive Untersuchungsmethoden zur Quantifizierung kardiovaskulärer Morbidität bei Patienten mit entzündlichen Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis können in Zusammenschau mit einer Quantifizierung der Entzündungsaktivität dazu dienen, mögliche kausale Zusammenhänge zwischen der im Rahmen der Grunderkrankung erhöhten inflammatorischen Aktivität und dem erhöhten kardiovaskulären Risiko in diesem Kollektiv herauszuarbeiten. Der Einfluss der antiinflammatorischen antirheumatischen Therapie auf das kardiovaskuläre Risikoprofil kann evaluiert werden. Anhand der Entzündungskonstellation und des kardiovaskulären Risikoprofils lässt sich ein Hochrisikokollektiv definieren, das potenziell eine erhöhte kardiovaskulären Ereigniswahrscheinlichkeit aufweist. 2. STUDIENZIELE Primäres Studienziel Charakterisierung der Prävalenz und Ausprägung kardiovaskulärer Risikofaktoren bzw. kardiovaskulärer Morbidität bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen unter Berücksichtigung.der Begleitmedikation und der aktuellen Entzündungskonstellation.

8 Sekundäres Studienziel Prüfung möglicher Zusammenhänge zwischen der durch die Grunderkrankung bedingten inflammatorischen Aktivität und dem erhöhten kardiovaskulären Risiko in diesem Kollektiv unter besonderer Berücksichtigung der Begleitmedikation; Lebensqualität; Gesundheitsökonomie. 1-Jahres-Follow-up mit Erfassung des kardiovaskulären Risikoprofils und stattgehabter kardiovaskulärer Ereignisse aller Patienten. 1-Jahres-Follow-up mit kardiovaskulärem Risikoprofil, stattgehabten kardiovaskulären Ereignissen und kardiologischer Basisdiagnostik (gemäß Basisdatensatz Kompetenznetz Herzinsuffizienz) bei allen Netzwerkpatienten.

9 3. STUDIENBESCHREIBUNG 3.1. Studiendesign Offene, multizentrische Kohortenstudie innerhalb des Rheuma-Zentrums Würzburg, überregionale Erweiterung möglich 3.2. Teilnehmende Zentren und Zahl der Patienten Herz- und Kreislaufzentrum der Universität Würzburg, Abteilung für Rheumatologie der Medizinischen Klinik und Poliklinik II in Kooperation mit dem Institut für Radiologie der Medizinischen Klinik und Poliklinik I. Es werden 1000 Patienten rekrutiert Erwartete Studiendauer Dauer für den einzelnen Patienten: Nicht-invasive rheumatologische und kardiologische Diagnostik an einem Tag, ggf. weitere Untersuchungen nach Vereinbarung zu einem weiteren ambulanten Termin. Dauer der gesamten Studie: Beginn 04/2005; Rekrutierungsdauer 12 Monate; voraussichtlicher Abschluss 04/2006. Verlaufskontrolle kardiologische Basisdiagnostik für alle Netzwerkpatienten nach 1 Jahr. 1-Jahres-Follow-up mit Erfassung kardiovaskulärer Ereignisse für alle Patienten. Ende der Datenanalyse 04/ Studienabbruch Jeder Studienabbruch wird durch das Studienzentrum mit Datum sowie unter Angabe der Umstände und Gründe dokumentiert Abbruch der Studie für einzelne Patienten Abbruch der Studie durch den Patienten Patienten können jederzeit und ohne Angabe von Gründen ihre Einwilligung zurückziehen und die Studie abbrechen. Der Patient wird in einem solchen Fall gebeten, den Abbruchgrund zu nennen, wird jedoch darauf hingewiesen, dass er dies nicht tun muss. Es wird dokumentiert, ob der Patient auf der Löschung der von ihm erhobenen Daten in der Studiendo-

10 kumentation besteht. Die Information, dass und wann der Patient seine Einwilligung zurückgezogen hat, muss in der Dokumentation erhalten bleiben Abbruch der Studie für einen Patienten Kontaktverlust kann zum Studienabbruch eines Patienten führen, insbesondere wenn klar ist, dass keine weiteren Studien-relevanten Informationen und keine Endpunkt-Informationen mehr erhoben werden können. Ein Studienabbruch kann aus ärztlicher Entscheidung erfolgen, falls die Fortführung der Studie für den Patienten eine unzumutbare, ethisch nicht rechtfertigbare Belastung bedeuten würde. Bei Studienabbruch müssen die Gründe/Umstände und der letzte Status dokumentiert werden. Wenn der Patient seine Studieneinwilligung nicht zurückzieht, soll sein klinischer Verlauf nach Möglichkeit weiter verfolgt werden.

11 4. STUDIENPOPULATION 4.1. Einschlusskriterien - Volljährigkeit - Schriftliche Einverständniserklärung - Erkrankung aus dem Rheumatischen Formenkreis 4.2. Ausschlusskriterien - Nicht ausreichende mentale oder sprachliche oder körperliche Fähigkeit

12 5. INDIVIDUELLER STUDIENABLAUF 5.1. Patientenaufklärung und -einwilligung Die Patientenaufklärung erfolgt i.d.r. durch den betreuenden Rheumatologen, der auch die prinzipielle Eignung eines Patienten feststellt. Der Rheumatologe informiert den Patienten mündlich und schriftlich und holt, wenn von Patientenseite keine Rückfragen mehr bestehen, das schriftliche Einverständnis sowie den ausgefüllten Screening-Fragebogen des Patienten ein (Ort, Datum, Unterschrift werden jeweils mit eigener Handschrift eingetragen, s. Anlage 1). Bei pathologischen Befunden, die weitere Untersuchungen nach sich ziehen, wird der Patient zu einem weiteren Termin telefonisch/schriftlich einbestellt, der auch mit dem nächsten geplanten Termin in der Rheumasprechstunde kombiniert werden kann. Es erfolgt eine erneute ausführliche Aufklärung sowie Einverständniserklärung (Anlage 2). Lediglich im Falle pathologischer Untersuchungsbefunde in der kardialen Kernspintomographie würde ein stationärer Aufnahmetermin zur Durchführung einer Herzkatheteruntersuchung vereinbart werden. Das Original der Patienteneinverständniserklärung verbleibt im Prüfzentrum, eine Kopie verbleibt beim Patienten Aufnahme in die Studie Wenn der Rheumatologe einen Patienten prinzipiell für die Studienteilnahme geeignet hält und dieser die Ein- und Ausschlusskriterien zu erfüllen scheint, informiert er den Patienten über die Studienziele und händigt ihm die Patienteninformation und -einwilligung aus. Nach Verstreichen einer Bedenkzeit holt der Rheumatologe/Kardiologe das Einverständnis des Patienten ein (Anlage 1). Falls sich herausstellen sollte, dass der Patient doch nicht geeignet für die Studie ist, wird dies auf dem gleichen Formular vermerkt Studienlogistik nach erfolgtem Einschluss Im Rahmen des Besuches in der Rheumaambulanz wird eine Blutabnahme, ein EKG sowie eine eingehende Anamnese mit Erhebung der kardiovaskulären Risikofaktoren und der derzeitigen Begleitmedikation und der früheren antirheumatischen Medikation durchgeführt (= Screeningdiagnostik). In Abhängigkeit von den Befunden der Screeningdiagnostik wird entschieden, ob sich der Patient für die zweite Stufe der Diagnostik, sog. kardiologische Basisdiagnostik, qualifiziert. Die kardiologische Basisdiagnostik wird zu einem vereinbarten Termin in der kardiologischen Ambulanz durch den Studienleiter durchgeführt, nachdem eine erneute Aufklärung erfolgt und Einverständniserklärung (Anlage 2) des Patienten eingeholt ist. Diese 2. Stufe umfasst Untersuchungen mittels Echokardiographie incl. Gewe-

13 bedopplermessungen sowie Vasoreaktivität und Pulswellenanalyse. In der 2. Stufe wird der Patient zum Netzpatienten im Kompetenznetz Herzinsuffizienz, d.h. es wird nochmals eine Einverständnis für die Studienteilnahme im Kompetenznetz eingeholt und Biomaterial asserviert (Serum, Plasma und Blutzellen und Urin). Abhängig vom Befund (pathologisch ja/nein) stellt der Studienleiter die Indikation zu weiteren Untersuchungen mittels kardialer Kernspintomographie (3. Stufe der Diagnostik, sog. erweiterte kardiologische Diagnostik), für die ggf. wiederum eine erneute Aufklärung sowie Einholung des Einverständnisses erfolgt. Die Indikation zur zusätzlichen invasiven Abklärung mittels Herzkatheter wird ausschließlich dann gestellt, wenn nach klinischen Kriterien und/oder Ergebnissen der Stufendiagnostik der dringende Verdacht auf eine signifikante koronare Herzkrankheit besteht bzw. eine signifikante und damit abklärungsbedürftige Einschränkung der globalen linksventrikulären Funktion besteht (s. Studienfluß in ).

14 Studienfluß In der Rheumaambulanz S C R E E N I N G Routinelabor abnorm EKG o.b. LQ: SF 36 PHQ, Euroquol EURO-SCORE <200pg/ml NT-proBNP >200pg/ml > 3% BASELINE (Netzwerk-Patient) In der kardiologischen Ambulanz Echokardiographie Pulswellenanalyse LVPWd + IVS > 26mm oder EF biplan < 50% oder dpmax RV/RA >35 mmhg In der Medizinischen Klinik Herzkatheteruntersuchung Perfusionsstörung oder late enhancement Vasoreaktivität Biomaterial für Biobank Berlin + Urin Reg. Wandbewegungsstörungen LQ: KCCQ Im Institut für Röntgendiagnostik Magnetresonanztomographie

15 6. BIOMETRISCHE ASPEKTE DER STUDIE 6.1. Endpunkte der Studie Primärer Endpunkt Für alle 1000 Patienten wird die Endpunktinformation erhoben. Der primäre Endpunkt ist die Prävalenz eines erhöhten kardiovaskulären Risikos bzw. die Diagnose einer neuen oder progredienten kardiovaskulären Erkrankung. Die Endpunktinformation muss entweder aus Quelldaten aus der Patientenakte ableitbar oder aus einem Arztbrief ersichtlich sein oder ist verifizierbar nach Rücksprache mit dem betreuenden Arzt. Der primäre Endpunkt wird in Bezug auf mögliche Geschlechtsunterschiede geprüft Sekundäre Endpunkte Sekundäre Endpunkte der Querschnittstudie sind die Assoziation des kardiovaskulären Risikos und/oder Morbidität mit folgenden Faktoren: Schweregrad der rheumatischen Erkrankung (klinisch/serologisch), Lebensqualität, Gesundheitsökonomie; die sekundären Endpunkte werden einzeln in Bezug auf mögliche Geschlechtsunterschiede geprüft. Sekundäre Endpunkte der 1-Jahres-Follow-up-Studie sind : a) prädiktiver Wert von klinischen/serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung für Veränderungen des kardiovaskulären Risikos (Veränderung des Scores) sowie Veränderungen der in der kardiologischen Basisdiagnostik erhobenen Befunde; b) prädiktiver Wert des bei Studieneinschluss bestehenden kardiovaskulären Risikos und/oder Morbidität für kardiovaskuläre Ereignisse; c) prädiktiver Wert von klinischen/ serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung für kardiovaskuläre Ereignisse; Einfluss einer anti-inflammatorischen Therapie auf Indikatoren der systemischen Entzündung, kardiovaskuläres Risikoprofil und kardiovaskuläre Ereignisse. Die sekundären Endpunkte werden einzeln in Bezug auf mögliche Geschlechtsunterschiede geprüft.

16 6.2. Verfahren zur Datenanalyse Geplante Analysemethoden Querschnittanalyse. Die Daten werden beschrieben mit Mittelwert (Standardabweichung) für parametrische, Median (Interquartilenabstand) für nicht-parametrische Variablen und n (%) für Häufigkeiten. Vergleiche zwischen Männern und Frauen werden mit t-test oder Mann-Whitney U-Test durchgeführt. Korrigierte Vergleiche werden mit AN(C)OVA durchgeführt. Prognostische Analyse. Univariate Assoziationen zwischen klinischen/serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung oder anderen unabhängigen Variablen und Outcome werden mit Cox-Regressionsmodellen berechnet (HR, 95% CI). Ebenfalls in Cox-Modellen wird die konsekutive Korrektur für mögliche Confounder und Effektmediatoren untersucht Zwischenauswertungen Zwischenauswertungen sind nicht vorgesehen Abschätzung der Effektgrößen Die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises ist ungefähr doppelt so hoch wie in der allgemeinen Normalpopulation. Fallzahlschätzung anhand kardiovaskulärer Ereignisrate im Normalkollektiv Drop-outs Als minimale Information wird von jedem Studienteilnehmer Überleben oder Tod im Beobachtungszeitraum festgestellt. Drop-outs werden somit nicht erwartet. In wenigen Fällen könnte ein Follow-up unmöglich sein bei Verlust der Kontaktmöglichkeit (Umzug ins Ausland u.ä.). Diese Patienten werden als lost-to-follow-up berichtet.

17 7. ETHISCHE GRUNDLAGEN Die vorliegende Studie wird unter Berücksichtigung der ICH-GCP-Kriterien durchgeführt. Alle an der Durchführung der Studie Beteiligten verpflichten sich, die Deklaration von Helsinki 15 sowie die einschlägigen ICH-Guidelines, insbesondere 16,17 zu beachten. Das vorliegende Studienprotokoll wird der zuständigen Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Universität Würzburg mit der Bitte um ein Votum vorgelegt. Die Studie kann erst nach Erteilung des Votums beginnen. Eine Kopie des Votums der Ethikkommission wird im Studienzentrum abgelegt. Bei Protokolländerungen wird die Ethikkommissionen informiert, ggf. ist ein erneutes Votum einzuholen. Votumspflichtige Änderungen dürfen nicht vor der Entscheidung der Ethikkommission umgesetzt werden. Votumspflichtig sind Änderungen, die mit einem oder mehreren der folgenden Punkte verbunden sind: essentielle Änderungen im Studiendesign Neuabschätzung des Risikos für die teilnehmenden Patienten; zusätzliche Datenerhebungen oder Auswertungen, die eine Änderung der Patientenaufklärung und/oder -einwilligung erfordern.

18 8. ORGANISATION 8.1. Dokumentationskonzept Source data im Sinne der ICH-Richtlinie E6 sind die im jeweiligen Institut gesammelten patientenbezogenen Daten (Patientenakte), die im Rahmen der durchgeführten Diagnostik im jeweiligen Institut gesammelten patientenbezogenen Daten. CRF: Das CRF wurde vom Biometriezentrum KKSL erstellt und umfasst neben dem Basisdatensatz für das HINET auch die studienspezifischen Items. CRF werden einzig durch geschultes Personal, welches auch die prospektive Kohortenstudie Herzinsuffizienz betreut hat, ausgefüllt und über Internet-Anbindung in die im KKSL befindliche Studiendatenbank eingegeben Datenmanagement und Archivierung Die Daten der Dokumentationsbögen werden über Eingabemasken in der eresearch- Datenbank erfasst. Bereits bei der Eingabe werden die Daten hinsichtlich Vollständigkeit und Korrektheit geprüft und auf Fehlwerte hingewiesen. Die Studiendatenbank wird vor dem Einsatz durch den Datenbankprogrammierer in Zusammenarbeit mit dem verantwortlichen Biometriker und den Dokumentaren auf Fehler überprüft und nach dem Test zum Einsatz freigegeben. Es erfolgt eine tägliche Komplettsicherung aller Daten. Durch den Einsatz eines hierarchischen auf Rollen basierenden Zugriffskonzeptes ist ein unberechtigter Zugriff auf die Patientendaten unmöglich. Die Anonymität der Daten im Rahmen von Auswertungen ist sichergestellt. Jede Änderung an den Daten, z.b. aufgrund der Einarbeitung von beantworteten Rückfragen, wird über einen automatischen Audittrail in der Datenbank dokumentiert. Die Studienunterlagen, insbesondere die CRF, das Studienprotokoll, eventuelle Amendments, das TMF und der Abschlussbericht werden mindestens 15 Jahre lang nach Abschluss der Studie beim Studienleiter aufbewahrt; die Datenbank am KKSL Qualitätssicherung Es sind u.a. folgende qualitätssichernde Maßnahmen geplant: sorgfältige Beachtung des Datenschutzes; Durchführung von Informationsveranstaltungen für alle beteiligten Mitarbeiter innerhalb der Studienzentrums, die die Patienten rekrutieren; regelmäßige Besprechungen aller beteiligten Mitarbeiter mit den Projektleitern innerhalb des Studienzentrums sowie zwi-

19 schen den Projektleitern; Prüfungen auf Vollständigkeit, Konsistenz und Plausibilität der dokumentierten Daten während und nach der Dateneingabe: genaues Kennzeichnen aller nachträglich durchgeführten Korrekturen. Alle beteiligten Wissenschaftler verfügen über langjährige Erfahrung in der Konzeption klinischer Studien. Details der CRF werden zusammen mit dem ZSSB ausgearbeitet. Die umfassende Kooperation mit dem ZSSB Leipzig (TP2) hinsichtlich der Entwicklung der SOP und des CRF, der Rekrutierungsüberwachung und des aktiven Datenmanagements sowie der biostatistischen Auswertung, der Berichterstattung und der Endauswertung und Datenpublikation gewährleistet einen hoch kompetenten Studienablauf.

20 9. ADMINISTRATIVE REGELUNGEN 9.1. Nachträgliche Protokolländerungen Eine Protokolländerung darf nur durch den Studienleiter in Absprache mit der Studienkoordination und der Biometrie vorgenommen werden. Die Protokolländerung wird als A- mendment bei der Ethikkommission der Universität Würzburg eingereicht Finanzierung und Versicherungen Eine Patientenversicherung entfällt, da die Untersuchungen nicht-invasive Maßnahmen darstellen Publikationsvereinbarungen Die Ergebnisse der Studie sollen national und international publiziert werden. Über die Autorenschaft entscheidet die Studienleitung. Dabei soll neben dem konzeptionellen Beitrag auch die aktive Mitarbeit an der Studie gemessen an der Zahl der rekrutierten Patienten Berücksichtigung finden. Manuskripte dürfen erst eingereicht werden, wenn alle Autoren ihre Zustimmung zum Inhalt des Manuskripts gegeben haben. Der federführende Autor geht von der Zustimmung der Koautoren aus, wenn er nicht binnen 4 Wochen nach Verschickung des Manuskriptentwurfs von den Koautoren über Änderungswünsche informiert wird.

21 10. LITERATURVERZEICHNIS 1. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2002; 14: Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2002; 46: Pincus T, Callahan LF. Taking mortality in rheumatoid arthritis seriously--predictive markers, socioeconomic status and comorbidity. J Rheumatol 1986; 13: Gabriel SE, Crowson CS, O'Fallon WM. Mortality in rheumatoid arthritis: have we made an impact in 4 decades? J Rheumatol 1999; 26: Ward MM. Recent improvements in survival in patients with rheumatoid arthritis: better outcomes or different study designs? Arthritis Rheum 2001; 44: Reilly PA, Cosh JA, Maddison PJ, Rasker JJ, Silman AJ. Mortality and survival in rheumatoid arthritis: a 25 year prospective study of 100 patients. Ann Rheum Dis 1990; 49: Linos A, Worthington JW, O'Fallon WM, Kurland LT. The epidemiology of rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota: a study of incidence, prevalence, and mortality. Am J Epidemiol 1980; 111: Lindqvist E, Eberhardt K. Mortality in rheumatoid arthritis patients with disease onset in the 1980s. Ann Rheum Dis 1999; 58: Sokka T, Mottonen T, Hannonen P. Mortality in early "sawtooth" treated rheumatoid arthritis patients during the first 8-14 years. Scand J Rheumatol 1999; 28: Riise T, Jacobsen BK, Gran JT. High mortality in patients with rheumatoid arthritis and atlantoaxial subluxation. J Rheumatol 2001; 28: Riise T, Jacobsen BK, Gran JT, Haga HJ, Arnesen E. Total mortality is increased in rheumatoid arthritis. A 17-year prospective study. Clin Rheumatol 2001; 20: Frostegard J. Atherosclerosis in Patients With Autoimmune Disorders. Arterioscler Thromb Vasc Biol Johnsen SP, Larsson H, Tarone RE, et al. Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of rofecoxib, celecoxib, and other NSAIDs: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2005;165: Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352: Declaration of Helsinki: Guiding Physicians in Biomedical Research Involving Human Subjects. Adopted by the 18th World Medical Assembly, Helsinki (Finland), June Last amendment by the 48th General Assembly, Somerset West (Rep. of South Africa) 1996

22 16. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceutical Products for Human Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline, Guideline for Good Clinical Practice. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 1 May International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceutical Products for Human Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline, Clinical Data Safety Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 27 May