Den Krebs verstehen. Highlights der CIO-Forschung. Understanding Cancer. Key approaches of CIO research

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1 Den Krebs verstehen. Highlights der CIO-Forschung Understanding Cancer. Key approaches of CIO research

2 Welcome to CIO Köln Bonn Willkommen im CIO Köln Bonn CIO Köln Bonn as Center for Integrated Oncology is a joint cancer center of the University Hospitals Cologne and Bonn. Both hospitals belong to the largest institutions of their kind in Germany with a catchment area of more than seven million people. Since 2007 all clinics and institutes of both sites are acting jointly as CIO in the fields of tumor research, diagnosis and coherent treatment. Since 2008 the CIO Köln Bonn was repeatedly awarded as Comprehensive Cancer Center by the Germany Cancer Aid (Deutsche Krebshilfe). Das Centrum für Integrierte Onkologie Köln Bonn ist das gemeinsame Krebszentrum der Unikliniken Köln und Bonn zwei der größten universitären Kliniken in Deutschland mit einem Einzugsgebiet von über sieben Millionen Menschen. Unter dem Dach des CIO arbeiten seit 2007 alle Kliniken und Institute beider Häuser zusammen, die sich mit der Erforschung, Diagnose und Behandlung von Tumorerkrankungen befassen. Das CIO Köln Bonn wurde seit 2008 wiederholt als Onkologisches Spitzenzentrum von der Deutschen Krebshilfe ausgezeichnet. Michael Hallek Vorstandsvorsitzender CIO Köln Chairman of the Board of Directors CIO Köln Walther Kuhn Vorstandsvorsitzender CIO Bonn Chairman of the Board of Directors CIO Bonn Jürgen Wolf Ärztlicher Leiter CIO Köln Medical Director CIO Köln Ingo Schmidt-Wolf Ärztlicher Leiter CIO Bonn Medical Director CIO Bonn 3

3 Initiating excellence Exzellenz initiieren It is now ten years that we decided to improve the medical care of cancer patients in our region significantly. To achieve this goal we focused on the availability of interdisciplinary cancer services of the highest quality. Hence this idea quickly led us to a cooperation with the University Hospital of Bonn and today Cologne and Bonn are closely interlinked particularly in the fields of research and the development of Standard Operating Procedures (SOPs). Therefore I d like to take this opportunity and express my sincere gratitude to all who made this idea become a great success story. Especially the financial support of the Deutsche Krebshilfe for the CIO Köln Bonn as Comprehensive Cancer Center has promoted the implementation of necessary structures and procedures fundamentally. With this booklet we d like to provide a short insight into our main current research activities. We address them in terms of: Advanced fields of research research activities that can be claimed as outstanding also on international level Emerging fields of research research activities that may take some more time but are very promising for the future Many of our research projects are closely connected to the approach of personalized medicine. Due to the exciting results e.g. in the therapy of lung cancer we set ourselves the target to establish standard testing of all our cancer patients on therapeutically relevant genomic modifications by Enjoy reading. Vor gut zehn Jahren haben wir in Köln beschlossen, durch mehr gelebte Interdisziplinarität die Versorgung der Krebspatienten in der Region deutlich zu verbessern. Dieser Gedanke führte konsequenterweise schnell zu einer Kooperation mit der Uniklinik Bonn und heute arbeiten beide Standorte insbesondere beim Thema Forschung und Leitlinienentwicklung (SOPs) eng zusammen. Ich möchte mich deshalb an dieser Stelle bei allen bedanken, die diesen Erfolg möglich gemacht haben, explizit auch bei der Deutschen Krebshilfe, die durch die finanzielle Förderung des CIO Köln Bonn als onkologisches Spitzenzentrum den Aufbau der notwendigen Strukturen und Abläufe grundlegend unterstützt hat. Mit dieser Broschüre möchten wir Ihnen einen kurzen Einblick in unsere wichtigsten aktuellen Forschungsaktivitäten geben. Wir haben diese unter zwei Aspekten zusammengefasst: Forschungsschwerpunkte Darunter verstehen wir Forschungsaktivitäten, die auch im internationalen Maßstab als wissenschaftlich herausragend bezeichnet werden können. Neue Forschungsfelder Hierunter stellen wir Ihnen einige Aktivitäten vor, die vielleicht noch etwas Zeit brauchen, von denen wir uns in Zukunft aber wichtige neue Impulse erwarten. Viele unserer Forschungsprojekte sind eng mit dem Ansatz der personalisierten Medizin verknüpft. Aufgrund der spektakulären Ergebnisse zum Beispiel in der Therapie des Bronchialkarzinoms, haben wir uns das Ziel gesetzt, bis 2015 alle Krebspatienten im CIO routinemäßig auf therapeutisch relevante genomische Veränderungen zu untersuchen. Viel Spaß bei der Lektüre. Michael Hallek Direktor / Director CIO Köln Bonn Michael Hallek 4 5

4 Inhalt Contents Forschungsschwerpunkte im CIO Köln Bonn Advanced fields of research Entwicklung zielgerichteter Therapien für die CLL Development of targeted CLL therapies Michael Hallek Direktor der Klinik I für Innere Medizin, CIO Köln Director of the Dept. I of Internal Medicine Christian Reinhardt Leiter der KFO-286, CIO Köln Scientific coordinator of the CRU Neue zielgerichtete Ansätze für die Therapie des Hodgkin Lymphoms Novel targeted strategies for the treatment of Hodgkin Lymphoma Andreas Engert Leiter der GHSG, CIO Köln GHSG chairman Dr. Bastian von Tresckow Studienarzt der GHSG, CIO Köln GHSG trial physician 14 Personalisierte Therapie beim Lungenkrebs: Erfolg durch translationale Vernetzung Personalized therapy of lung cancer: Success by translational crosslinking Reinhard Büttner Direktor des Instituts für Pathologie, CIO Köln Chair Department of Pathology Roman Thomas Leiter der Abteilung Translationale Genomik an der Universität zu Köln, CIO Köln Head Department of Translational Genomics, University of Cologne Jürgen Wolf Ärztlicher Leiter CIO Köln, Leiter Lungenkrebs-Studiengruppe Köln Medical Director CIO Köln, Chair Lung Cancer Group Cologne

5 Inhalt Contents Zielgerichtete Immunintervention beim Melanom Directing innate immunity against melanoma Gunther Hartmann Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, CIO Bonn Director Institute of Clinical Chemistry and Clinical Pharmacology Dr. Cornelia Mauch Leiterin der Arbeitsgruppe Dermato-Onkologie der Klinik für Dermatologie, CIO Köln Group leader Dermatooncology, Department of Dermatology Thomas Tüting Leiter der Arbeitsgruppe Dermato-Onkologie der Klinik für Dermatologie, CIO Bonn Group leader Dermatooncology, Department of Dermatology 18 Hoffnungsträger Personalisierte Medizin unser Ansatz Challenge personalized medicine our approach Reinhard Büttner Direktor des Instituts für Pathologie, Chair Department of Pathology CIO Köln Michael Hallek Direktor der Klinik I für Innere Medizin, Director of the Dept. I of Internal Medicine CIO Köln Jürgen Wolf Ärztlicher Leiter CIO Köln, Leiter Lungenkrebs-Studiengruppe Köln Medical Director CIO Köln, Chair Lung Cancer Group Cologne 24 Familiärer Brust- und Eierstockkrebs: Forschung für die personalisierte Prävention Hereditary breast- and ovarian cancer: Research for a personalized prevention Rita K. Schmutzler Direktorin des Zentrums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs, CIO Köln Director of the Center of Familial Breast and Ovarian Cancer 20 Neue Forschungsfelder im CIO Köln Bonn Emerging fields of research Molekulare und multimodale Bildgebung Molecular and multimodal Imaging Alexander Drzezga Direktor der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, CIO Köln Director Department of Nuclear Medicine Markus Essler Direktor der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, CIO Bonn Director Department of Nuclear Medicine 22 Translationale Therapieforschung beim Pankreaskarzinom Pancreatic cancer translational research Translationale Prostatapathologie Translational prostate Pathology PD Dr. Georg Feldmann Medizinische Klinik 3, CIO Bonn Medical Department 3 Glen Kristiansen Direktor des Instituts für Pathologie, CIO Bonn Chairman Institute for Pathology Neue Therapieansätze beim Ovarialkarzinom New therapeutic approaches in ovarian cancer Walther Kuhn Geschäftsführender Direktor der Universitätsfrauenklinik, CIO Bonn Chairman of the Center of Obstetrics and Gynecology

6 Inhalt Contents Maligne Hirntumoren: Schritte in Richtung personalisierter Therapie Malignant brain tumors: Steps to personalized therapy Peter Mallmann Direktor der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, CIO Köln Chairman of the Department of Gynaecology and Obstetrics Co-Autoren / Co-Authors: Dr. Mignon-Denise Keyver-Paik, CIO Bonn Dr. Kirsten Kübler, CIO Bonn Dr. Michael Mallmann, CIO Bonn Roland Goldbrunner Direktor Zentrum für Neurochirurgie, CIO Köln Director Center for Neurosurgery Ulrich Herrlinger Leiter Klinische Neuroonkologie, CIO Bonn Head Division of Clinical Neurooncology Matthias Simon Klinik für Neurochirurgie, CIO Bonn Department for Neurosurgery Co-Autoren / Co-Authors: PD Dr. Norbert Galldiks, CIO Köln PD Dr. Martin Glas, CIO Bonn PD Dr. Maximilian Ruge, CIO Köln Dr. Pantelis Stavrinou, CIO Köln Moderne quantitative und funktionelle Bildgebung Modern quantitative and functional imaging Radionuklidtherapie der Tumorerkrankungen Cancer Radionuclide Therapy Palliativmedizin Luftnot und Schmerzen lindern Palliative Care Relieving pain and dyspnoea David Maintz Direktor Institut und Poliklinik für Radiologische Diagnostik, CIO Köln Director radiologic diagnostics Dr. Thorsten Persigehl Institut und Poliklinik für Radiologische Diagnostik, CIO Köln Radiologic diagnostics PD Dr. Samer Ezziddin Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, CIO Bonn Department of Nuclear Medicine Matthias Schmidt Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, CIO Köln Department of Nuclear Medicine Co-Autor / Co-Author: Alexander Drzezga, CIO Köln Prof. Lukas Radbruch Lehrstuhl für Palliativmedizin, CIO Bonn chair of palliative medicine Prof. Raymond Voltz Lehrstuhl für Palliativmedizin, CIO Köln chair of palliative medicine Anti-(lymph)angiogene Therapie bei malignen Tumoren des Auges Anti-(lymph)angiogenic therapies for malignant tumors of the eye Claus Cursiefen Geschäftsführender Direktor Zentrum für Augenheilkunde, CIO Köln Chairman Department of Ophthalmology PD Dr. Ludwig M. Heindl Oberarzt am Zentrum für Augenheilkunde, CIO Köln Senior Physician Department of Ophthalmology 34 Wissenschaftlicher Beirat Scientific Advisory Board CIO Köln Bonn in Zahlen CIO Köln Bonn facts and figures Impressum Imprint

7 Entwicklung zielgerichteter Therapien für die CLL Development of targeted CLL therapies Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common leukemia of adults in the Western world and is extraordinarily heterogeneous in its clinical course. Although treatment of CLL could be significantly improved by the introduction of modern immunochemotherapies, therapeutic challenges remain as the disease is still not accessible for feasible curative approaches. Our translational approach One of the hallmark features of CLL is its extraordinary genomic instability, which is the result of well-characterized mutations in two genes: ATM and TP53. Intriguingly, CLLs with mutant ATM or TP53 display resistance against frontline chemotherapeutic drugs. Furthermore, disease progression as minimal residual disease greatly depends on the tumor microenvironment. With our team of more than 40 scientists, we analyze specific dependencies of CLL cells and aim to transfer these essential factors of pathogenesis into novel therapeutic approaches. Our innovative therapeutic concepts will target both DNA-damage pathways and the tumor microenvironment. Our The Kinase DNA-PK has been identified recently by the team of Prof. Reinhardt as target molecule for the personalized therapy of ATM mutated CLL. translational activities are mirrored by numerous clinical trials, into which we include patients based on the genetic makeup of their CLL. Die Kinase DNA-PK wurde kürzlich von dem Team um Prof. Reinhardt als Zielmolekül für die personalisierte Therapie von ATM-mutierter CLL identifiziert. Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie des Erwachsenenalters. Die CLL ist durch heterogene klinische Verlaufsformen gekennzeichnet. Obwohl sich die Behandlungsmöglichkeiten für die CLL in den letzten Jahren ständig verbessert haben, so bleibt die CLL letztlich doch eine weitestgehend unheilbare Erkrankung. Unser translationaler Ansatz Eine zentrale Eigenschaft der CLL ist ihre enorme genomische Instabilität, die das Resultat von Mutationen in zwei gut charakterisierten Genen ist, nämlich ATM und TP53. CLL Patienten mit ATM oder TP53 Mutationen sind resistent gegen Chemotherapie. Überdies zeigt die CLL eine charakteristische Abhängigkeit vom Tumormikromilieu. Mit unserem Team aus mehr als 40 Wissenschaftlern identifizieren wir molekulare Abhängigkeiten von CLL Zellen, um diese in zielgerichte- te Therapien zu übertragen. Unsere neuen Therapieansätze werden sowohl dysregulierte Mechanismen der genomischen Stabilität, als auch das Tumormikromilieu zum Ziel haben. Unsere translationalen Aktivitäten sind durch verschiedene klinische Studien widergespiegelt, in die wir CLL Patienten basiert auf den individuellen Mutationen in ihren CLL Zellen einschließen. Publications 1. N Engl J Med, 2014 Jan 8: Obinutuzumab plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions 2. N Engl J Med, 2014 Jan 22: Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia 3. Cell, 2014 Jan 30; 156(3): : Sensitizing protective tumor microenvironments to antibodymediated therapy Michael Hallek Christian Reinhardt 12 13

8 Neue zielgerichtete Ansätze für die Therapie des Hodgkin Lymphoms Novel targeted strategies for the treatment of Hodgkin Lymphoma Hodgkin Lymphoma (HL) is one of the most frequent cancers in young adults. Most patients with HL can be cured with modern combined chemo- and radiotherapy. However, patients suffer from the acute and long-term side effects of these systemic therapies. Therefore, more targeted therapies and a treatment intensity tailored according to the risk profile of the individual patient are needed. Our therapeutic approach To allow for a more individualized treatment, current German Hodgkin Study Group (GHSG) trials for early stages evaluate positron emission tomography (PET) as predictive tool for the regulation of treatment intensity. In randomized phase III trials, PET is performed after chemotherapy and in PET negative patients radiotherapy is omitted to reduce unnecessary toxicity. In advanced stages of the disease, a novel combination of chemotherapy and the first targeted substance in HL brentuximab vedotin is currently evaluated in a phase II ADC binds to CD30 ADC CD30 complex traffics to lysosome MMAE is released MMAE disrupts microtubule network Brentuximab vedotin selectively binds to CD30 and is internalized by the malignant cell. This leads to targeted release of the antimicrotubule agent. Brentuximab-Vedotin (SGN-35) clinical trial: Targeted BEACOPP. The most toxic substances of the current standard chemotherapy for advanced HL are replaced by this highly active substance to maintain the high cure rates while reducing the toxicities. Brentuximab vedotin ADC Monomethyl auristatin E (MMAE), potent antimicrotubule agent Protease-cleavable linker Anti-CD30 monoclonal antibody G2/M cell cycle arrest Apoptosis Brentuximab vedotin bindet selektiv an CD30 und wird von der Krebszelle internalisiert. Dies führt zur gezielten Freisetzung des Mikrotubuli-Giftes. Das Hodgkin Lymphom (HL) ist eine der häufigsten Krebserkrankungen junger Erwachsener. Die meisten HL- Patienten können durch kombinierte Chemo- und Strahlentherapie geheilt werden. Patienten leiden allerdings an den Akut- und Langzeitnebenwirkungen dieser Therapien. Es werden daher gezieltere Therapien und eine Therapieintensität, die an das individuelle Risikoprofil des Patienten angepasst ist, benötigt. Unser therapeutischer Ansatz Um die Therapie besser zu individualisieren, setzen die Studien der German Hodgkin Study Group (GHSG) die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) als prädiktives Werkzeug zur Steuerung der Therapieintensität ein. In randomisierten Phase III-Studien wird das PET nach der Chemotherapie durchgeführt, um bei PET negativen Patienten mittels Verzicht auf Bestrahlung unnötige Toxizität zu vermeiden. In fortgeschrittenen Stadien wird eine neue Kombination aus Chemotherapie und der ersten gezielten Substanz für das HL Brentuximab vedotin in einer Phase II-Studie evaluiert: Targeted BEACOPP. Die schädlichsten Substanzen aus der aktuellen Standardtherapie werden durch diese Substanz ersetzt, um die Heilungsraten beizubehalten, aber die Toxizität zu reduzieren. Publications 1. Lancet, 2012 May 12;379(9828):1791-9: Reducedintensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 noninferiority trial 2. J Clin Oncol, 2012 Mar 20;30(9):907-13: Doseintensification in early unfavorable Hodgkin s lymphoma: final analysis of the German hodgkin study group HD14 trial 3. Lancet Oncol, 2013 Sep 14;10:943-52: Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis Andreas Engert Dr. Bastian von Tresckow 14 15

9 Personalisierte Therapie beim Lungenkrebs: Erfolg durch translationale Vernetzung Personalized therapy of lung cancer: Success by translational crosslinking Lung cancer is the most frequent cause of cancer death worldwide. Chemotherapy as well as targeted drugs are of limited efficacy in unselected patients. Only the targeted treatment of molecularly defined subgroups enables efficient tumor control. Our translational approach A close interaction of basic science, molecular diagnostics and clinical trial platform allows us to develop new personalized treatment approaches. Current achievements include the discovery of therapeutically amendable driver mutations in squamous cell cancer, the genomic analysis of small cell lung cancer and the development of new methods for simultaneous diagnostics of numerous driver mutations. The clinical trial program of the Lung Cancer Group Cologne enables us, to offer each patient with a driver mutation at least one personalized treatment approach. With the Network Genomic Medicine we have established one of the world s largest lung cancer genotyping platforms Adenocarcinoma Adenocarcinoma HER2 PIK3CA BRAF ALK EGFR MET RET ROS KRAS unknown EGFR mut MET ampl, mut ph ALK transl KRAS mut BRAF mut V600 in Adenocarcinoma a tight collaboration with hospitals and private HER2 MET practices RET ROS in North-Rhine PIK3CA BRAF Westphalia and offer comprehensive EGFR mut ALK molecular diagnostics to more MET than EGFR unknown 3,500 patients yearly. ALK transl ph I (FIM) 3 rd gen EGFR-TKI (T790M) I MET-inhibitor ph I (FIM) LDK378 (Alk-inhbitor) ph II selumetinib (MEK-inhibitor) + docetaxel ph II: vemurafenib (BRAF-inhibitor) BRAF mut inact. EGFR mut ph I (FIM) 3 rd gen EGFR-TKI (T790M) BRAF mut inact. ph ph II: dasatinib ampl, mut Sqamous MET ph cell I MET-inhibitor carcinoma DDR2 mut DDR2 mut ALK transl amp / mut ph I (FIM) LDK378 (Alk-inhibitor) HER2 ph II: AUY922 (hsp90-inh.) + trastuzumab KRASmut DDR2mut ph II selumetinib HER2amp / mut ROS transl ph Crizotinib II: AUY922 (MET-/ALK-/ROS-inhibitor) (hsp90-inh.) + trastuzumab KRAS PIK3CAmut mut (MEK-inhibitor) + docetaxel FGFR1 amp ph I (FIM): BGJ398 (FGFR-TKI) ROS BRAF mut V600 ph II: vemurafenib (BRAF-inhibitor) transl Crizotinib (MET-/ALK-/ROS-inhibitor) P53 wildtype ph I (FIM): CGM097 (p53/hdm2inh) FGFR1 amp ph I (FIM): BGJ398 (FGFR-TKI) PTENloss unknown Therapeutically amendable driver mutations in lung P53 wildtype Therapeutisch ph I angehbare (FIM): CGM097 Treibermutationen (p53/hdm2inh) beim Lungenkrebs und personalisiertes Studienprogramm der cancer and personalized PTENmut trials of LCGC. LCGC. FGFR1amp KRAS Sqamous Sqamous cell cell carcinoma carcinoma PIK3CAmut PTENloss KRASmut PTENmut DDR2mut FGFR1amp unknown ampl, mut ph KRAS mut BRAF mut V600 BRAF mut inact. DDR2 mut HER2amp / mut ph ROS transl FGFR1 amp P53 wildtype ph I (FIM) 3 rd gen EGFR-TKI (T790M) I MET-inhibitor ph I (FIM) LDK378 (Alk-inhbitor) ph II selumetinib (MEK-inhibitor) + docetaxel ph II: vemurafenib (BRAF-inhibitor) ph II: dasatinib II: AUY922 (hsp90-inh.) + trastuzumab Crizotinib (MET-/ALK-/ROS-inhibitor) ph I (FIM): BGJ398 (FGFR-TKI) ph I (FIM): CGM097 (p53/hdm2inh) Lungenkrebs ist die häufigste Krebstodesursache weltweit. Der unselektionierte Einsatz von Chemotherapie und neueren zielgerichteten Medikamenten ist wenig effektiv. Erst die gezielte Behandlung von molekular definierten Subgruppen ermöglicht eine länger anhaltende Tumorkontrolle. Unser translationaler Ansatz Durch eine enge Vernetzung von Grundlagenforschung, molekularer Diagnostik und klinischer Studienplattform entwickeln wir neue personalisierte Therapiestrategien. Aktuelle Erfolge beinhalten die Entdeckung therapeutisch angehbarer genetischer Veränderungen, so genannter Treibermutationen, beim Plattenepithelkarzinom, die genomische Kartierung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms sowie die Entwicklung neuer Verfahren zur simultanen Diagnose mehrerer Treibermutationen. Das Studienprogramm der Lung Cancer Group Cologne ermöglicht es, jedem Patienten mit einer Treibermutation einen personalisierten Therapieansatz anzubie- ten. Mit dem Netzwerk Genomische Medizin haben wir in einer engen Zusammenarbeit mit Krankenhäusern und niedergelassenen Fachärzten in Nordrhein-Westfalen eine der weltweit größten Genotypisierungsplattformen für Lungenkrebs aufgebaut und führen aktuell bei über Patienten jährlich eine umfassende molekulare Diagnostik durch. Reinhard Büttner Jürgen Wolf Publications 1. Sci Transl. Med 5, 209ra153 (2013): The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP) and Network Genomic Medicine (NGM), A genomics-based classification of human lung tumors 2. Journal of Clinical Oncology, Vol 15, No 15, May 2013, doi: /jco : Lessons Learned From Lung Cancer Genomics: The Emerging Concept of Individualized Diagnostics and Treatment 3. Nature Genetics, Vol 44, No 10, October doi: /ng.2396: Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer Roman Thomas 16 17

10 Zielgerichtete Immunintervention beim Melanom Directing innate immunity against melanoma Malignant melanoma is the most fatal form of skin cancer. In Germany, approximately 15,000 people develop melanoma annually and 2,000 people die of it every year. Its particular malignancy is based on the fact that small tumours tend to metastasize early via the lymphatic vessels and the blood stream. In the last years new therapies for melanoma have been developed targeting specific genetic mutations in tumor cells (e.g. BRAF, NRAS or CKIT) and mechanisms how tumor-specific cytotoxic immune responses are regulated (e.g. CTLA-4, PD-1) which brought new hope for patients with progressive disease. Our translational approach Prof. G. Hartmann, Prof. C. Mauch and Prof. T. Tüting investigate mechanisms involved in tumor invasion and metastasis as well as processes governing the activation of innate and adaptive immunity against melanoma cells. Specifically, Prof. Hartmann targets innate immune sensing receptors expressed in melanoma cells, such as RIG-I, and develops synthetic oligonucleotides selectively targeting these receptors. Activation of RIG-I results in selective tumor cell death and the induction of an anti-tumor response in immune cells. Besides exploring the biology of malignant melanoma the groups aim to experimentally develop novel combination therapy protocols which can be translated from basic science into clinical trials. Die Aktivierung von RIG-I führt in Tumorzellen zum Zelltod, während in Immunzellen eine Immunantwort gegen den Tumor induziert wird. Das maligne Melanom hat die schlechteste Prognose aller Hauttumore. In Deutschland entwickeln etwa Menschen pro Jahr ein Melanom und Menschen versterben daran. Melanome sind besonders gefährlich, da sie früh metastasieren. In den vergangenen Jahren wurden eine Reihe von neuen Therapien entwickelt, die bestimmte Signalwege im Melanom unterbrechen (z. B. BRAF, NRAS oder CKIT) oder die Effektivität von immunologischen Abwehrmechanismen verstärken (z. B. Antikörper gegen CTLA-4, PD-1) und damit das Fortschreiten der Erkrankung verzögern. Unser translationaler Ansatz Prof. G. Hartmann, Prof. C. Mauch and Prof. T. Tüting untersuchen Mechanismen der Tumorinvasion und Tumormetastasierung sowie die Aktivierung der angeborenen und der erworbenen Immunantwort gegen Melanomzellen. Prof. Hartmann entwickelt neue therapeutische Ansätze, bei denen definierte Oligonukleotide Rezeptoren des angeborenen Immun- systems nicht nur in Immun- sondern auch in Tumorzellen selbst aktivieren, insbesondere den Rezeptor RIG-I. Auf diese Weise können Tumorzellen in den Zelltod getrieben werden. Gemeinsam planen die Gruppen, diesen Ansatz in Kombination mit anderen neuen Therapieverfahren in translationalen Forschungsansätzen in die Klinik zu bringen. Publications 1. Nature, : : Ultraviolet-radiationinduced inflammation promotes angiotropism and metastasis in melanoma 2. Cancer Discov, 2014: Immune-cell poor melanomas benefit from PD-1 blockade after targeted type I IFN activation 3. Nature, , 412-6: Melanomas resist T-cell therapy through inflammation-induced reversible dedifferentiation Gunther Hartmann Thomas Tüting Cornelia Mauch 18 19

11 Familiärer Brust- und Eierstockkrebs: Forschung für die personalisierte Prävention Hereditary breast- and ovarian cancer: Research for a personalized prevention The Cologne Center of Familial Breast and Ovarian Cancer provides genetic counselling and support for women with an increased familial risk for breast and ovarian cancer, including interdisciplinary consultation and adequate preventive measures. Despite the progress achieved in understanding the genetic basis of familial breast and ovarian cancer, known genetic risk factors such as alterations in the BRCA1/2 genes explain only part of all familial cases. Recent data suggest that additional genetic and non-genetic risk factors contribute to the multifactorial disease and also modulate disease risk in the presence of a clearly pathogenic BRCA1/2 gene mutation. Due to the multifaceted architecture of breast and ovarian cancer, our vision is to identify and validate novel genetic and non-genetic risk factors and their interactions, followed by the implementation of both into personalised risk prediction and cancer prevention programmes. To reach these goals we are closely cooperating with inter- Interaction partners and function of BRCA1 and BRCA2. Mutations in genes such as ATM, CHK2, NBN also increase breast cancer risk (Meindl et al., 2013). national study groups and coordinate the German Consortium for Hereditary Breast- and Ovarian Cancer, which raised international attention due to the identification of new disease and disease-modifying genes. Interaktionspartner/Funktion von BRCA1 und BRCA2. Neben BRCA1/2 erhöhen auch Mutationen z. B. in ATM, CHK2, NBN das Brustkrebsrisiko (Meindl et al., 2013). Das Kölner Zentrum für familiären Brust- und Eierstockkrebs bietet genetische Beratung und Unterstützung für Frauen mit einem erhöhten familiären Risiko für Brust- und Eierstockkrebs, einschließlich interdisziplinäre Konsultation und präventive Maßnahmen. Trotz der Fortschritte im Verständnis der erblichen Grundlagen des familiären Brust- und Eierstockkrebses können heute bekannte erbliche Faktoren wie z. B. Veränderungen in den BRCA1/2 Genen nur einen Teil aller familiären Fälle erklären. Neuere Daten deuten darauf hin, dass zusätzliche genetische und nicht-genetische Komponenten multifaktoriell zur Erkrankung beitragen und das Erkrankungsrisiko in Gegenwart einer pathogenen BRCA1/2 Genmutation modulieren können. Unser Ziel ist es, die vielfältige Architektur des Brust- und Eierstockkrebses weiter aufzuschlüsseln, neue Risikofaktoren und deren Interaktionen zu identifizieren und dieses Wissen für Patientinnen durch eine personalisierte Risiko-Prädiktion und Krebsprävention nutzbar zu machen. Um diese Ziele zu erreichen arbeiten wir eng mit internationalen Studiengruppen zusammen und koordinieren das Deutsche Konsortium für familiären Brust- und Eierstockkrebs, das durch die Identifizierung neuer Risikogene internationale Aufmerksamkeit erzielen konnte. Publications 1. Nat. Genet., 2013 Apr; 45(4):371-84: Multiple independent variants at the TERT locus are associated with telomere length and risks of breast and ovarian cancer 2. Nat. Genet., 2013 Apr; 45(4):353-61: Large-scale genotyping identifies 41 new loci associated with breast cancer risk 3. Nat. Genet., 2013 Apr; 45(4):392-8: Genome-wide association studies identify four ER negative-specific breast cancer risk loci PD Dr. rer. nat. Eric Hahnen Dr. rer. nat. Barbara Wappenschmidt Rita K. Schmutzler PD Dr. Kerstin Rhiem 20 21

12 Molekulare und multimodale Bildgebung Molecular and multimodal Imaging The non-invasive methods of molecular and hybrid -imaging facilitate a more precise and individually tailored diagnosis. Molecular imaging refers to the possibility to measure pathological changes in the body in smallest (molecular) magnitude. This became possible with Positron Emission Tomography (PET), which has a paramount sensitivity with regard to the detection of malignant tissue. In modern hybrid PET/CT-scanners, PET is technically combined with conventional computer tomography (CT) in one instrument. This allows an anatomically exact allocation (CT) of tumor-suspicious findings (PET) at high patient comfort. Within CIO research on PET/CT is performed in manifold ways: 1. Staging of the extent of disease at the time of first diagnosis. 2. Re-staging to exclude/verify recurrence of a tumor. 3. Therapy-monitoring to select an individually tailored therapy, to meas- A) A) VOR Therapie / /Before therapy B) NACH B) NACH Therapie Therapie/After / therapy Vitales Tumorgewebe Vital tumor PET/CT in Hodgkin lymphoma, before and after chemotherapy. Good therapy response is obvious on the basis of the decrease in activity of the mediastinal lymph node packages. Hodgkin-Lymphom / Lymphoma ure therapy response and to change the therapy regime, if necessary. 4. Development of novel PET-tracers. Kein vitales Tumorgewebe No vital tumor PET/CT beim Hodgkin-Lymphom vor und nach Chemotherapie. Das gute Therapieansprechen ist an der Abnahme der Stoffwechselaktivität der mediastinalen Lymphknotenpakete ablesbar. Die nicht nicht-invasiven Möglichkeiten der molekularen Bildgebung und der sogenannten Hybrid-Bildgebung erlauben eine immer präzisere und individuell maßgeschneiderte Diagnostik. Der Begriff der molekularen Bildgebung bezieht sich auf die Möglichkeit krankhafte Veränderungen im Körper bereits in kleinster (molekularer) Form nachweisen zu können. Dies gelingt mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET), die durch entsprechende Spürsubstanzen ( Tracer ) eine äußerst hohe Empfindlichkeit zum Nachweis von bösartig veränderten Zellen aufweist. In den modernen Hybrid PET/CT-Scannern wird die PET kombiniert mit der Computertomographie (CT) in einem Gerät durchgeführt. So wird bei größtmöglichem Patientenkomfort eine exakte anatomische Zuordnung (CT) der empfindlich erfassten Tumorsuspekten Veränderungen (PET) möglich. Im CIO findet Forschung zum Thema PET/CT in vielerlei Hinsicht statt: 1. Bestimmung der Ausdehnung der Erkrankung bei Erstdiagnose (Staging). 2. Nachweis/Ausschluss von erneut auftretendem Tumorgewebe (Re-Staging). 3. Auswahl einer individualisiert maßgeschneiderten Tumortherapie und frühzeitige Kontrolle des Ansprechens mit der Möglichkeit das Therapieregime anzupassen. 4. Entwicklung neuer PET-Tracer. Publication 1. Lancet, 2012; May; 379(9828):1791-9: Reducedintensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 noninferiority trial Alexander Drzezga Markus Essler 22 23

13 Hoffnungsträger Personalisierte Medizin Unser Ansatz Challenge personalized medicine Our approach Our increasing understanding of the molecular mechanisms underlying cancer enables new personalized therapies, specifically tailored to the genetic characteristics of individual tumors. Current challenges are the discovery of new molecular target structures (driver mutations), the development of powerful molecular diagnostics, the rapid clinical evaluation of new therapies and the implementation of such a high-tech medicine into clinical routine. Our approach: Within CIO basic science and clinical groups are working closely together. The development of a translational platform for early clinical trials enables rapid evaluation of new therapeutic approaches in patients. The development of molecular multiplexdiagnostics, based on next generation sequencing technologies, allows us to analyse tumor samples of currently 19,000 patients yearly for the presence of driver mutations. By 2015 we want to offer these genotyping program to all cancer patients within the CIO Köln Bonn. Moreover, outreach structures like the Network Genomic Medicine established initially for lung cancer will be developed for further cancers including melanoma, gastro- intestinal cancer and breast cancer to give patients in the catchment area of the CIO Köln Bonn access to innovative therapies. Publication 1. Journal of Clinical Oncology, Vol 15, No 15, May 2013, doi: /jco Lessons Learned From Lung Cancer Genomics: The Emerging Concept of Individualized Diagnostics and Treatment Das zunehmende Verständnis der molekularen Grundlagen von Krebs ermöglicht für immer mehr Patienten eine spezifisch auf die genetischen Eigenschaften ihres Tumors zugeschnittene, sogenannte personalisierte Therapie. Aktuelle Herausforderungen beinhalten die Entdeckung neuer molekularer Zielstrukturen (Treibermutationen), die Entwicklung einer leistungsfähigen molekularen Diagnostik, die schnelle klinische Überprüfung neuer Ansätze und die Implementierung dieser high-tech Medizin in die klinische Routineversorgung. Unser Ansatz: Im CIO arbeiten wissenschaftliche und klinische Arbeitsgruppen Hand in Hand. Der Aufbau einer translationalen Plattform für frühe klinische Studien ermöglicht die schnelle Überprüfung neuer Therapieansätze am Patienten. Der Aufbau einer molekularen Multiplex-Diagnostik auf der Basis der Next Generation Sequencing Technologie ermöglicht schon jetzt die Untersuchung der Tumorproben von über Patienten jährlich auf das Vorhandensein von Treibermutationen. Bis 2015 soll diese Untersuchung allen Krebspatienten im CIO Köln Bonn angeboten werden. Parallel hierzu Jürgen Wolf Reinhard Büttner bauen wir das zunächst für Lungenkrebspatienten entwickelte Netzwerk Genomische Medizin sukzessive für weitere Tumorerkrankungen (aktuell Melanom, gastrointestinale Tumoren) auf, um auch den Patienten im Einzugsbereich des CIO Köln Bonn den Zugang zu innovativen Therapien zu ermöglichen. Michael Hallek 24 25

14 Translationale Therapieforschung beim Pankreaskarzinom Pancreatic cancer translational research Pancreatic cancer is one of the most and hopefully also lead to the initiation dismal of human malignancies and of clinical trials of novel therapeutic represents the forth most common agents. cause of cancer-related mortality in the Western World. Therapeutic options for the majority of advanced, non-resectable cases of pancreatic cancer are limited and hence novel therapeutic strategies are urgently required. As part of this project we aim to employ genetically engineered as well as personal low-passage xenograft models that faithfully recapitulate key clinical features and genetic variety of human pancreatic cancers in order to identify novel molecular targets for therapeutic intervention and perform preclinical drug testing studies. Duktale Adenokarzinome des Pankreas ( Bauchspeicheldrüsenkrebs ) stellen die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache in der westlichen Welt dar. In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle wird die Erkrankung in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert, die eine operative Resektion in kurativer Intention nicht mehr zulassen. Die in diesen Fällen verbleibenden palliativen Therapiemöglichkeiten sind nur begrenzt wirksam, so dass die Entwicklung neuer Therapieansätze wünschenswert ist. Im Rahmen unserer Arbeiten verwenden wir klinisch relevante transgene sowie Xenograft-Mausmodellsysteme, welche die wichtigsten Charakteristika humaner Pankreaskarzinome möglichst realistisch widerspiegeln sollen, um molekular definierte therapeuti- sche Angriffsziele zu identifizieren und so neue therapeutisch wirksame Substanzen zu entwickeln und präklinisch zu testen. Auf diese Weise wird eine Forschungsplattform aufgebaut, mit deren Hilfe zukünftig die für individuelle Patienten jeweils am besten geeignete Therapiestrategie gefunden und ihre Wirksamkeit im Rahmen klinischer Studien getestet werden soll. Publications 1. Clin Cancer Res., 2013 Mar 1; 19(5): : Personalized chemotherapy profiling using cancer cell lines from selectable mice 2. J Biol Chem., 2012 Nov 30; 287(49): : The NAD+-dependent histone deacetylase SIRT6 promotes cytokine production and migration in pancreatic cancer cells by regulating Ca2+ responses 3. Neoplasia, 2011 Oct;13(10):923-30: Ectopic overexpression of Sonic Hedgehog (Shh) induces stromal expansion and metaplasia in the adult murine pancreas This research platform will help to guide our clinical efforts in picking the best possible treatment modality for each individual patient in the future Genetically engineered syngenic as well as xenograft mouse models of pancreatic cancer are generated and used for target discovery and preclinical evaluation of novel treatment regimens. (reproduced from Tentler J et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012) Transgene und Xenograft-Mausmodelle humaner Pankreaskarzinome werden generiert und zur Identifikation neuer therapeutischer Angriffsziele verwendet. (modifiziert aus Tentler J et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012) PD Dr. Georg Feldmann 26 27

15 Translationale Prostatapathologie Translational prostate pathology Prostate cancer is the most common malignant tumor of men in the western world. Till now, therapy planning rests mainly on clinical and histological parameters, particularly the Gleason score, and the underlying molecular biology is only insufficienly understood. The two leading clinical problems are a) the reliable identification of insignificant carcinoma in early stages (that might be spared treatment), and, b) successful treatment of castrate resistant tumors in late stages. Consequently, our work focuses on the identification a) of diagnostic, prognostic and predictive biomarkers for early stages, b) therapeutic targets for late stage disease, and c) markers for monitoring therapy response. In recent years, we have extensively profiled prostate cancer on various biological levels (mrna, epigenetics/ microrna, proteome, metabolome) and have made seminal contributions in the field. Our expertise in genitourinary histopathology, which is among the leading in europe, is beneficial to several large clinical trials including Ablauf PZ Überprüft Selektionskriterien und vervollständigt die Diagnostik, veranlasst ggf. Re-Biopsie RANDOMISATION Erklärung des Ablaufs, Aushändigung der Studienunterlagen Studientherapie Kriterien erfüllt Aufklärung Prüfzentrum Schriftliche Einwilligungserklärung Kriterien erfüllt Präferenzentscheidung Referenzpathologie Kriterien nicht erfüllt Teilnahme nicht möglich Stratifikation - Zentrum - Gleason Score < 7 vs. 7a - Alter < 65 vs vs. > 70 J. - PSA < 6 ng/ml vs. > 6 ng/ml Workflow of reference pathology in the PREFERE trial Ablauf der Referenzpathologie in der PREFERE-Studie the PREFERE and the PROBASE trial and serves as a robust basis for further molecular research. Kriterien nicht erfüllt Teilnahme nicht möglich! Berlin M. Dietel! Bonn G. Kris0ansen (Koordinator)! Dresden G. Bare5on! Erlangen A. Hartmann! Rostock A. Erbersdobler 1 Das Prostatakarzinom ist der häufigste maligne Tumor des Mannes in der westlichen Welt. Bis heute beruht die Planung der Therapie auf klinischen und histologischen Parametern, insbesondere dem Gleason Score; die zugrundeliegende molekulare Biologie ist noch unverstanden. Die zwei wesentlichen klinischen Probleme sind a) die zuverlässige Erkennung insignifikanter Karzinome in frühen Erkrankungsstadien (denen eine Therapie erspart werden kann) und b) die erfolgreiche Behandlung hormonrefraktärer Karzinome. Unsere Arbeit konzentriert sich auf die Entdeckung a) diagnostischer, prognostischer und prädiktiver Biomarker für frühe Stadien, b) therapeutischer Ziele für späte Stadien, und c) von Markern zur Verlaufskontrolle. Wir haben in den letzten Jahren umfangreiche Prostatakarzinomprofile auf verschiedenen Ebenen (mrna, Epigenetik/microRNA, Proteom, Metabolom) erstellt und hier ganz wesentliche Beiträge geleistet. Unsere Expertise in Urogenitaler Pathologie, die zu den führenden in Europa gehört, leistet wichtige Beiträge zu mehreren großen klinischen Studien (einschließlich PREFERE und PROBASE) und dient als verlässliche Basis für die weiterführende molekulare Forschung. Publication 1. Histopathology, 2012 Jan; 60(1):125-41: Diagnostic and prognostic molecular biomarkers for prostate cancer Glen Kristiansen 28 29

16 Neue Therapieansätze beim Ovarialkarzinom: Von der Immuntherapie zur HIPEC New therapeutic approaches in ovarian cancer: From immunotherapy to HIPEC Ovarian cancer is the most fatal cancer of the female genital tract, and the fifth most lethal type of cancer in women. Since new treatments are needed to improve survival we evaluate innovative therapies either based on immunologic mechanisms or new routes of chemotherapeutic application. Immunotherapy plays an important role since ovarian cancer has a high immunogenic potential, which can be harnessed for therapy. Our approach is using nucleic acid agonists, which mimics a viral infection in cancer cells. We thereby exploit the highly effective anti-viral mechanisms of innate immunity, consequently inducing an immunogenic form of tumor cell death, enhancing proinflammatory mechanisms and overcoming antiinflammatory effects. One of the main obstacles in ovarian cancer is the failure of the initial therapy to prevent relapse. Since a local administration of chemotherapy is rational to achieve higher drug concentrations, and hyperthermia is known to cause direct cytotoxicity, we conducted a phase I trial of Cisplatin Epithelial antigen Characterization of ovarian cancer cells. Expression of epithelial antigen and tumor-associated antigen FRα visualized by immunocytochemistry (600x). administered as hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion (HIPEC) in patients with recurrent cancer, and showed, the method is safe and feasible. Based on these soon to be published results a multicentre study in the adjuvant setting is underway. FRα Charakterisierung von Ovarialkarzinomzellen. Expression von epithelial antigen und des Tumorantigens FRα (Immunzytochemie, 600x). Das Ovarialkarzinom besitzt unter Tumoren des weiblichen Genitaltrakts die höchste Mortalitätsrate und ist das fünfthäufigste zum Tode führende Malignom der Frau. Um die Prognose zu verbessern, ist die Etablierung neuer Therapien unabdingbar. Basierend auf der hohen Immunogenität des Ovarialkarzinoms ist eine Immuntherapie sinnvoll. Wir untersuchen ein Konzept, welches eine Virusinfektion imitiert und somit antivirale Mechanismen zur Verstärkung der Immunantwort nutzt. Wir zeigten, dass die Stimulation der angeborenen Immunität über die Induktion einer immunogenen Tumorzellapoptose zur Immunverstärkung und Überwindung immunsuppressiver Mechanismen führt. Trotz der hohen Ansprechrate auf die Primärtherapie kommt es in der überwiegenden Mehrzahl aller Fälle zu Rezidiven. Aufgrund fehlender Daten führten wir eine Phase I-Studie mit Cisplatin als hypertherme intrape- ritoneale Chemoperfusion (HIPEC) bei Patienten mit platinsensiblem Rezidiv durch. Hintergrund ist, dass eine lokale Applikation höhere Wirkstoffkonzentrationen erreicht, während die Hyperthermie tumorizid wirkt. Wir zeigten, daß dies sicher und machbar ist. Basierend auf diesen in Kürze publizierten Daten ist eine Multicenterstudie zum adjuvanten Einsatz in Vorbereitung. Publications 1. Int J Cancer, 2014 (accepted): Hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion for patients with recurrent ovarian cancer 2. BMC Cancer, 2012;12: 600: Mucin-1 and its relation to grade, stage and survival in ovarian carcinoma patients 3. Eur J Immunol, 2011 Oct;41(10): : Immunogenic cell death of human ovarian cancer cells induced by cytosolic poly(i:c) leads to myeloid cell maturation and activates NK cells Peter Mallmann Walther Kuhn 30 31

17 Maligne Hirntumoren: Schritte in Richtung personalisierter Therapie Malignant brain tumors: Steps to personalized therapy The improvement of therapeutic options for malignant primary brain tumors and CNS metastases is the main task for the neurooncology network at the CIO. Our group has already been successful in this regard by leading the concurrent key randomized trials (Glarius and CeTeG) for newly diagnosed glioblastoma (GBM) patients with the potential to redefine the standard treatment of GBM according to the MGMT methylation status. For patients with brain metastases, we will address the role of local treatments like surgery, brachytherapy and cyberknife radiosurgery within a multimodal concept. Future trials for all kinds of brain malignancies include a strong translational program focusing on molecular and imaging parameters like MRI and PET. Beyond defining new therapies, these approaches will also help to better understand the underlying genetic processes leading to primary brain tumors and CMS metastases and to better define the response of these tumors to therapy. Eine effektivere Behandlung von malignen primären Hirntumoren und Hirnmetastasen ist das große Ziel des Netzwerk Neuroonkologie im CIO. Wir sind hier schon sehr erfolgreich und leiteen die deutschlandweit größten molekular (nach MGMT-Status) definierten Studien zur Primärtherapie von Patienten mit Glioblastom (CeTeG- und Glarius-Studie). Diese Studien haben das Potential, die Standardtherapie für Glioblastompatienten neu zu definieren. Für Patienten mit Hirnmetastasen werden wir die Rolle lokaler Therapien wie Chirurgie, Brachytherapie und Cyber Knife-Radiochirurgie im multimodalen Therapiekonzept untersuchen. Alle Studien zu primären Hirntumoren und Hirnmetastasen im Netzwerk Neuroonkologie umfassen ein umfangreiches translationales Programm, welche vor allem auf molekulare und bildgebende Parameter wie MRT und PET abzielen. Wir wollen mit unserem Programm nicht nur neue, personalisierte, Behandlungsansätze definieren, sondern auch die zugrundeliegende genetischen Prozesse, die zur Entstehung von Hirntumoren und Hirnmetastasen führen oder das Ansprechen auf Behandlungen bedingen, besser verstehen. Publications 1. Nat Genet, 2009; 41: Genome-wide association study identifies five susceptibility loci for glioma 2. Neurosurgery, 2011; 68: : Stereotactic 125iodine brachytherapy for the treatment of singular brain metastases: closing a gap? 3. J Clin Oncol, 2011; 29:134-41: Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC study Roland Goldbrunner Matthias Simon Ulrich Herrlinger 32 33

18 Anti-(lymph)angiogene Therapie bei malignen Tumoren des Auges Anti-(lymph)angiogenic therapies for malignant tumors of the eye Uveal melanomas, conjunctival melanomas, and conjunctival carcinomas are the most common and frequently lethal malignancies of the eye. Currently, there is no effective therapy for prevention or treatment of uveal and conjunctival tumor metastases. Our translational approach The outgrowth of new from preexisting lymphatic and blood vessels (lymph- and hemangiogenesis) is considered as a decisive risk factor for metastasis and mortality of nonocular neoplasms. Recently, we could demonstrate the presence of tumorassociated lymphangiogenesis in ocular surface malignancies, to our knowledge for the first time. These tumor-induced lymphatic vessels were significantly associated with an increased risk of local and systemic lymphatic spread, local recurrence and tumor-related death. Our vision includes the translational implementation of novel non-invasive risk scores as well as Conjunctival melanoma: Clinical (left) and histologic findings (middle) with immunohistochemical detection of tumor-associated lymphatic vessels. novel adjuvant anti(lymph)angiogenic therapies in the clinical workup of malignant ocular tumors in order to reduce the risk of local recurrence, lymphatic spread, hematogenous metastasis, and tumor-related death in these patients. Malignes Melanom der Bindehaut: Klinisches (links) und histologisches Bild (Mitte) mit immunhistochemischer Darstellung tumorassoziierter Lymphgefäße. Uveale Melanome, konjunktivale Melanome und konjunktivale Karzinome zählen zu den häufigsten und bösartigsten Tumoren des Auges. Eine wirksame Therapie zur Prävention oder Therapie des metastasierten Uvea- und Bindehautmalignoms ist derzeit nicht bekannt. Unser translationaler Ansatz Die Ausbildung neuer aus bereits bestehenden Lymph- und Blutgefäßen (Lymph- und Hämangiogenese) gilt als ein entscheidender Risikofaktor für die Metastasierung und Mortalität nicht-okulärer Neoplasien. In Vorarbeiten konnten wir erstmals das Vorhandensein einer tumorassoziierten Lymphangiogenese auch bei malignen Tumoren der Augenoberfläche zeigen. Diese Tumor-induzierten Lymphgefäße korrelieren signifikant mit der lokalen und systemischen lymphogenen Metastasierung, dem Rezidivrisiko und der Mortalität. Unser translationales Ziel umfasst die Etablierung neuer nicht-invasiver klinischer Risikoscores als auch neuer adjuvanter anti(lymph)angiogener Therapien in der klinischen Versorgung von malignen Tumoren des Auges, um Rezidiv-, Metastasierungs- und Mortalitätsrisiko dieser Patienten zu verringern. Claus Cursiefen Publications 1. Prog Retin Eye Res, 2013 May; 34:89-124: Novel anti(lymph)angiogenic treatment strategies for corneal and ocular surface diseases 2. J Exp Med, 2011 May 9; 208(5): : Thrombospondin 1 inhibits inflammatory lymphangiogenesis by CD36 ligation on monocytes 3. Ophthalmology, 2011 Dec; 118(12): : Prognostic significance of tumor-associated lymphangiogenesis in malignant melanomas of the conjunctiva PD Dr. Ludwig M. Heindl 34 35

19 Moderne quantitative und funktionelle Bildgebung Modern Quantitative and Functional Imaging Computed Tomography (CT) and Magnetic Resonance Imaging (MRI) are main-stays in oncological imaging with respect to tumor detection, characterization, and treatment monitoring. Novel target-specific drugs induce predominantly changes in tumor vasculature and physiology which are not necessarily reflected in conventional size regression measurements. Hence, there is a strong need for non-invasive biomarkers which allow for an assessment of tumor vascular functionality. Hence, our motivation focuses on the development and evaluation of modern quantitative and functional imaging methods for non-invasive determination of tumor perfusion, microvessel permeability, and mean vessel size. Our institutional platform allows for a direct translation of these modern imaging techniques into clinical study protocols. Among others, dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) is a very promising, non-ionizing imaging method which allows early response monitoring of novel molecular agents already a few days after treatment initiation. DCE-MRI of a lung cancer demonstrating a clear reduction of the tumor perfusion as early as 1 week after novel molecular therapy. DCE-MRT eines Bronchial-Karzinoms, dass bereits 1 Woche nach zielgerichteter molekularer Therapie eine deutliche Reduktion der Tumorperfusion zeigt. Die Computertomographie (CT) und Magnetresonanz-Tomographie (MRT) erlauben meist eine hochaufgelöste Darstellung von Tumoren und eine Bestimmung des Therapieansprechens von klassischen Chemotherapien an Hand der Größenänderung. Neue zielgerichtete molekulare Therapeutika führen jedoch oftmals lediglich zu einer Veränderung in der Tumorphysiologie, wie der Tumordurchblutung, ohne messbare Größenänderung. Unsere Motivation ist die Entwicklung und Erforschung von modernen quantitativen und funktionellen Bildgebungsmethoden, die eine sichere Bestimmung der Tumorperfusion, der Tumorgefäßpermeabilität und des Tumorgefäßdurchmessers ermöglichen. Durch die hervorragende Verknüpfung von Forschung und Klinik im Institut für Radiologie können diese modernen Techniken direkt in klinische Untersuchungsprotokolle transferiert werden und im Patienten zur verbesserten Tumorcharakterisierung (Staging) und frühzeitigen Evaluierung des Therapieansprechens (Response) angewendet werden. Die dynamische Kontrastmittel-gestützte MRT (DCE-MRT) stellt hierbei eine sehr vielversprechende Technik dar, die idealerweise eine Response-Beurteilung bereits in den ersten Tagen nach Therapieinitiierung erlaubt. Publications 1. Mol Imaging, 2013 Oct; 12(7): 1-11: Vessel Size Imaging (VSI) by Robust Magnetic Resonance (MR) Relaxometry: MR-VSI of Solid Tumors in Correlation with Immunohistology and Intravital Microscopy 2. Angiogenesis, 2014 Jan; 17(1): : Noninvasive monitoring of tumor-vessel infarction by retargeted truncated tissue factor ttf-ngr using multi-modal imaging Dr. Thorsten Persigehl David Maintz 36 37

20 Radionuklidtherapie der Tumorerkrankungen Cancer Radionuclide Therapy Radionuclide therapy is a targeted molecular therapy used in cancer therapy. Radioactively labelled substances find their specific way into malignant cells while mostly sparing benign tissue. In contrast to external beam radiation, radiolabelled substances accumulate directly in the tumor. As a consequence radionuclide therapies are quite efficient and usually well tolerated. Radionuclide therapies require a special ward: comfortable bedrooms are available within the CIO Cologne / Bonn. Usually, discharge is possible 48 hours after the intravenous infusion of the radiolabelled substance. In addition to established molecular therapies such as radioiodine therapy in thyroid cancer, the CIO Köln Bonn performs research on innovative radionuclide therapy options such as: 1. Peptide receptor radionuclide therapy of neuroendocrine tumors (NET). This therapy directly targets somatostatin receptors expressed at the cell surface of neuroendocrine tumors. 2. Selective internal radiotherapy (SIRT) describes the injection of Radionuklidtherapie [PRRT] beim neuroendokrinen Pankreas-Tumor Radionuklidtherapie Radionuclide therapy [PRRT] in a neuroendocrine beim neuroendokrinen tumor of the Pankreas-Tumor pancreas Radionuclide therapy in a neuroendocrine tumor of the pancreas A) VOR Therapie/Before therapy B) NACH Therapie/After therapy A) VOR Therapie / Before therapy B) NACH Therapie / After therapy Vitales Tumorgewebe Vital tumor tissue Distinct tumor-regression as a result of PRRT in a patient with a pancreatic NET Physiological uptake in kidneys, bladder and spleen. radiolabelled microspheres which selectively accumulate in malignant tumor tissue within the liver, aiming for an effective and mostly well tolerated therapy of primary liver tumors and liver metastases. Kein vitales Tumorgewebe No vital tumor tissue Darstellung der deutlichen Tumorregredienz nach einer PRRT bei einem Pankreas-NET-Patienten. Physiologisch ist die kräftige Speicherung in den Nieren und der Blase und der Milz. Die Radionuklidtherapie erlaubt die Therapie bösartiger Erkrankungen mit Hilfe von speziell radioaktiv markierten Substanzen, die Ihren Weg gezielt ins Tumorgewebe finden, das gesunde Gewebe dabei aber weitestgehend aussparen. Anders als bei der Strahlentherapie, erfolgt die Behandlung hierbei nicht von außen sondern direkt im Tumor durch die Anreicherung der Therapeutika. Dadurch sind die Radionuklidtherapieverfahren sehr effektiv und zugleich überwiegend gut verträglich. Der stationäre Aufenthalt findet im CIO Köln Bonn in komfortablen Therapiestationen statt und kann im Regelfall 48 Stunden nach der Therapie wieder beendet werden. Neben der langjährig etablierten Radioiodtherapie der Schilddrüsenkrebserkrankungen werden im CIO Köln/ Bonn auch neuere Radionuklidtherapieverfahren erforscht, z. B.: 1. Die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) der neuroendokrinen Tumoren (NET). Bei diesem Verfahren binden die therapeutischen Substanzen gezielt an Oberflächen- Bindungsstellen (Somatostatinrezeptoren) auf den NET-Tumorzellen. 2. Die selektive interne Radiotherapie (SIRT) basiert auf der Injektion kleiner radioaktiver Partikel (Mikrosphären), die sich selektiv in Lebertumorgewebe anreichern. So ist eine effektive und gut verträgliche Therapie von Lebertumoren und Lebermetastasen möglich. Publication 1. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014 Feb 7: Outcome of peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-octreotate in advanced grade 1/2 pancreatic neuroendocrine tumours PD Dr. Samer Ezziddin Matthias Schmidt 38 39