Alveoläre Echinokokkose Validierung der WHO PNM-Klassifikation

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1 Universität Ulm Comprehensive Infectious Diseases Center Zentrum für Innere Medizin Sektion Infektiologie und Klinische Immunologie Kommissarischer Sektionsleiter Dr. med. G. Härter Alveoläre Echinokokkose Validierung der WHO PNM-Klassifikation Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Verfasser: Nils Philipp Krochmann Geboren in Berlin 2011

2 Amtierender Dekan : Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter : Prof. Dr. Peter Kern 2. Berichterstatter : Prof. Dr. Rainer Muche Tag der Promotion :

3 I. Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis.II. 1. Einleitung Definition und Einführung Taxonomie und Biologie Epidemiologie Klinische Symptomatik und Krankheitsverlauf beim Menschen PNM Klassifikation Diagnosestellung Therapie Prognose und Outcome Problemstellung und Ziel der Arbeit Material und Methoden Patientenkollektiv Datenerfassung und Auswertung Statistische Methoden Ergebnisse Alters- und Geschlechtsverteilung PNM-Stadienverteilung Beobachtungs- und Krankheitszeitraum Nicht aufgenommene Patienten Krankheitsverlauf Diagnostik und Symptome bei Erstdiagnose Metastasen und Komplikationen durch E. multilocularis Operative Therapie Im gesamten Patientenkollektiv Differenzierter Vergleich der PNM-Stadiengruppen Komplikationen bei operativer Therapie Rezidivrate und rezidivfreies Überleben Medikamentöse anthelminthische Therapie Im gesamten Patientenkollektiv Differenzierter Vergleich der PNM-Stadiengruppen Komplikationen bei medikamentöser Therapie Progression unter Therapie und Rezidivrate nach Absetzen Outcome bei klinischer Bewertung des Krankheitsverlaufs Bei operativer Therapie Bei medikamentöser Therapie Diskussion Zusammenfassung Literatur. 73

4 II. Abkürzungsverzeichnis: Abb. Abs. ABZ Bzw. CT EchinoReg ED ELISA Et al. Ggf. IfSG IgG IHA Max. MBZ MRT MW NTZ OP PET-CT Abbildung Absatz Albendazol Beziehungsweise Computertomographie Europäisches Echinokokkoseregister Erstdiagnose Enzyme-linked Immunosorbent Assay Et alii Gegebenenfalls Infektionsschutzgesetz Immunglobulin G Indirekter Hämagglutinationstest Maximaler Mebendazol Magnetresonanztomographie Mittelwert Nitozoxanid Operation Positronen-Emissions-Tomographie und Computer- Tomographie Parasitenmasse-Nachbarorgane-Metastasen - Klassifikation PNM- Klassifikation RKI Robert-Koch-Institut RR Relatives Risiko Spp. Species pluralis S.o. Siehe oben S.u. Siehe unten TNM- Tumormasse-Lymphknotenbefall-Metastasen Klassifikation WHO World Health Organization Z. B. Zum Beispiel E. multilocularis Echinococcus multilocularis E. granulosus Echinococcus granulosus E. vogeli Echinococcus vogeli E. oligarthus Echinococcus oligarthus E. ortleppi Echinococcus ortleppi E. equinus Echinococcus equinus E. canadensis Echinococcus canadensis E. felidis Echinococcus felidis E. shiquicus Echinococcus shiquicus

5 1. Einleitung 1.1 Definition und Einführung Die alveoläre Echinokokkose stellt eine der bedeutendsten und gefährlichsten Parasitosen Mittel- und Osteuropas da. Verursacht wird die Erkrankung durch das Larvenstadium des Fuchsbandwurmes (Echinococcus multilocularis). Da es sich beim Menschen um einen akzidentiellen Zwischenwirt für den Parasiten handelt findet eine Ausdifferenzierung zur adulten Form nicht statt. Der Befall des Menschen manifestiert sich primär in der Leber, wo es zur Ausbildung von alveolär-multizystischem und infiltrativ wachsendem parasitärem Gewebe kommt. Im weiteren Verlauf ist auch die Metastasierung in andere Organsysteme möglich. Die infiltrative Wachstumstendenz der Parasitenmasse und die Möglichkeit, Metastasen zu setzen, ähnelt der eines malignen Tumors, wie etwa dem hepatozellulären Karzinom (Ammann et al. 1996, Craig 2003) Hierbei unterscheidet sich die alveoläre Echinokokkose grundlegend von der häufigeren zystischen Echinokokkose, die durch die Larvenform des Hundebandwurm (Echinococcus granulosus) hervorgerufen wird und sich durch verdrängendes, zystisches Wachstum auszeichnet und somit Ähnlichkeit mit einem benignen Tumor aufweist. Sowohl der direkte als auch der indirekte Nachweis von Echinococcus spp. sind nach 7 Abs.3 IfSG nichtnamentlich an das Robert-Koch-Institut (RKI) meldepflichtig. Eine freiwillige Fallmeldung wird im Europäischen Echinokokkoseregister (EchinoReg) entgegengenommen. 1.2 Taxonomie und Biologie Die systematisch zur Klasse Cestoda, Unterklasse Eucestoda, Familie Taeniidae, gehörende Gattung Echinococcus umfasst neun Arten. Neben E. multilocularis sind dies E. granulosus, E. vogeli, E. oligarthus und die früher als Genotypen von E. granulosus beschriebenen Arten E. ortleppi, E. equinus, E. canadensis, E. felidis und E. shiquicus (Nakao et al. 2007). Vier dieser Arten (E. multilocularis, E. granulosus, E.vogeli, und E. oligarthus) können den Menschen als akzidentiellen Zwischenwirt befallen, wobei die Pathogenität abhängig ist von Art und Genotyp. 1

6 Die Gattung Echinococcus ist heteroxen, d.h. muss obligat einen Wirtswechsel vollziehen. Die adulte Form der Echinococcus-Arten ist sehr klein (E.multilocularis 2-4mm, E. granulosus 4-7mm) und lebt parasitär im Dünndarm der Endwirte (in Europa vor allem Hunde, Rotfüchse und seltener Katzen). Mit dem Kot der Wirtstiere werden reife, mit Eiern gefüllte Proglottiden ausgeschieden und oral über kontaminierte Nahrung von Zwischenwirten (Beutetiere der Endwirte, zumeist Kleinsäuger wie Nagetiere, aber auch Huftiere) aufgenommen. Im Darm des Zwischenwirts entwickeln sich aus den Eiern Onkoshären (Larven), die hämatogen aus dem Darm über die Pfortader in die Leber gelangen. In der Leber bildet sich eine Metazestode (Finne), die aus larvaler Lamellarmembran und Keimepithelschicht besteht. Während die Larve von E. granulosus durch die Ausbildung einer wirtseitigen Bindegewebskapsel die Bildung einer Zyste (Hydatide) induziert, erfolgt bei der Larve von E. multilocularis keine solche Abkapselung seitens des Wirts, was zu einem vielkammrigen, alveolären und infiltrativ-destruierenden Wachstum der Metazestode führt und die Möglichkeit der Metastasierung erklärt. E. oligarthus und E. vogeli kommen in Zentral- und Südamerika vor und führen zur Ausbildung polyzystischer Hydatiden. Ihre humanpathogene Bedeutung ist gering. Im natürlichen Zwischenwirt bildet das Keimepithel der Larve Protoscolices (Kopfanlagen) aus, die sich, nachdem der Zwischenwirt vom Endwirt gefressen wurde, im Darm des Endwirts festsetzen, zu einer neuen adulten Generation heranreifen und einen neuen Zyklus beginnen. Im Fehlzwischenwirt Mensch erfolgt die Ausbildung von Protoscolices durch das larvale Keimepithel nur in Ausnahmefällen (Miguet et al.1990, Eckert et al. 1983). 1.3 Epidemiologie Echinococcus multilocularis findet sich ausschließlich in der nördlichen Hemisphäre und ist in Europa vor allem in Süddeutschland, der Schweiz, im Osten Frankreichs und in Teilen Österreichs endemisch verbreitet. In Asien finden sich endemische Gebiete in Russland, in der nordchinesischen Provinz Gansu und im Norden Japans auf der Insel Hokkaido, sowie in der Türkei und im Iran. In Nordamerika finden sich Endemiegebiete in Kanada, Alaska und in den zentralen Bundesstaaten der USA (Vuitton 2003, Somily et al. 2005, Storandt et al. 1993, Storand et al. 2002, Tsukada et al. 2000). 2

7 Die alveoläre Echinokokkose ist eine seltene Erkrankung. Von wurden vom Europäischen Echinokokkoseregister Ulm 556 Fälle erfasst, wobei 96% auf die Länder Frankreich (235), Deutschland (132), Schweiz (118) und Österreich (54) entfielen. Weitere Fälle fanden sich in Polen (14) und Belgien (3) (Kern et al. 2003) wurde von einem ersten Fall von alveolärer Echinokokkose in Ungarn berichtet (Horvath et al. 2008). Die Anzahl der gemeldeten Neuerkrankungen in Deutschland belief sich auf 26 Fälle im Jahr Das entspricht einer Prävalenz von 0,03. Dabei entfielen 77% der Fälle auf die Endemiegebiete Süddeutschlands (Quelle: RKI). In den vorangegangenen 5 Jahren lagen die Zahlen für gemeldete Erkrankungsfälle in einer ähnlichen Größenordnung mit einem Maximum von 31 Fällen im Jahr 2006 und einem Minimum von 15 Fällen im Jahr 2007 (s. Abbildung 1.) (Quelle: RKI). Anzahl gemeldeter Fälle Alveoläre Echinokokkose : Anzahl gemeldeter Fälle (Quelle: Robert-Koch-Institut) Jahr Abbildung 1.: Zahl der in Deutschland gemeldeten Fälle von alveolärer Echinokokkose nach Meldejahr Die Inzidenz in Mitteleuropa liegt bei 0,02 bis 2,4 Fällen pro Einwohnern (Gottstein et al. 2000, Buttenschoen et al. 2009). In der Schweiz stieg die mittlere Inzidenz von 0,10 pro Einwohner zwischen 1993 und 2000 auf 0,26 pro Einwohner zwischen 2001 und 2005 (Schweiger et al. 2007). Weit höhere Inzidenzraten 3

8 von Fällen pro Einwohner finden sich außerhalb Europas in Teilen Alaskas und Nordchinas (Vuitton et al. 2003). Die Prävalenz beträgt im Süden Deutschlands etwa 0,5 Fälle pro Einwohner mit einem Maximum von bis zu 2,4 bis 40 Fällen pro Einwohner in ländlichen Hochendemiegebieten (Romig 2003, Romig et al.1999a, Romig et al. 1999b, Nothdurft 1995, Eckert et al 1999). Die weltweit höchste Prävalenz findet sich mit 3400 Fällen pro Einwohner im Süden der chinesichen Provinz Gansu und erreicht hier in einigen Dörfern sogar 15% der Bevölkerung (Vuitton et al. 2003, Bartholomot et al. 2002). Seit den 1980er Jahren nimmt sowohl die Population des Rotfuchses als auch die Prävalenz von E. multilocularis in der Population zu; dies führt sowohl zu einem starken Anstieg von parasitärer Biomasse in den klassischen Endemiegebieten, als auch zu einer Verbreitung infizierter Füchse in Gebiete ohne Echinokokkose und zu einer zunehmenden Urbanisation infizierter Füchse (Romig 2003, Romig et al. 1999a, Romig et al. 1999b, Lucius et al. 1995). Eine Untersuchung der Inzidenzraten der humanen alveolären Echinokokkose in der Schweiz zeigte einen starken Anstieg der mittleren Inzidenz von 0,10 in den Jahren von 1993 bis 2000 auf 0,26 pro im Zeitraum von 2001 bis 2005, während seit 1985 eine Zunahme der Fuchspopulation und der Prävalenz infizierter Tiere zu verzeichnen ist. Unter Beachtung der 5-15 jährigen Latenzphase bzw. asymptomatischen Erkrankungsdauer erscheint ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung der Rotfuchspopulation und deren zunehmender Urbanisation einerseits, und dem Anstieg der mittleren Inzidenzraten der alveolären Echinokokkose beim Menschen anderseits, wahrscheinlich (Schweiger et al. 2007). 1.4 Klinische Symptomatik und Krankheitsverlauf beim Menschen Infektionen des Menschen mit E. multilocularis erfolgen durch die orale Aufnahme infektiöser Eier. Zum einen kann dies durch Schmierinfektionen, etwa durch Kontakt mit durch Fuchskot verunreinigter Erde (z.b. In der Landwirtschaft) oder den direkten Kontakt mit infizierten Tieren, die bei der Fellpflege infektiöses Material vom Analbereich auf ihrem Körper verteilen, erfolgen (z.b. bei der Jagd und bei Hundehaltern)(Kern et al. 2004, Kreidl et al. 1998, Vuitton 1990). 4

9 Eine Studie zeigte ein deutlich erhöhtes Odds zu erkranken bei landwirtschaftlich tätigen Personen und solchen, die Umgang mit Hunden haben. Ein Zusammenhang mit dem Verzehr von Waldfrüchten oder Pilzen, der früher angenommen wurde, zeigte sich hier jedoch nicht (Kern et al. 2004). Eine direkte Übertragung von Mensch zu Mensch findet nicht statt. Die genauen Umstände des Infektionsweges sind noch nicht hinreichend bekannt, so führt auch eine längerfristige Exposition nicht unbedingt zur Infektion oder zur Erkrankung mit alveolärer Echinokokkose. Das Vorhandensein von spezifischen Antikörpern im Serum gesunder Personen lässt darauf schließen, dass nicht jede Infektion manifest wird (Rausch et al. 1987, Yang et al. 2007). Der primäre Manifestationsort der alveolären Echinokokkose ist die Leber, jedoch können in Einzelfällen auch andere Gewebe bzw. Organsysteme primär betroffen sein (Reuter et al. 2000). Zu Beginn ist der larvale Tumor nur wenige Millimeter groß und verursacht nur in den seltensten Fällen Beschwerden. Mit zunehmendem Größenwachstum und infiltrativer Ausbreitung der Parasitenmasse im Lebergewebe können - abhängig von der intrahepatischen Lokalisation und einer eventuellen Infiltration in Blutgefäße oder Gallengänge - entsprechende Komplikationen auftreten: Cholestase bis zum posthepatischen Ikterus bei Gallenwegsobstruktion, Thrombosen der Vena porta / Budd- Chiari-Syndrom und Vena cava inferior durch Gefäßinfiltration oder -kompression, Druckgefühl und Schmerz. Bakterielle Sekundärinfektionen können zu Cholangitiden und ggf. Abszessen führen. Das infiltrative Wachstum setzt sich über die Lebergrenzen hinaus fort und kann in alle benachbarten Organe und Strukturen erfolgen: Retroperitoneum, Pankreas, Nebenniere, Bauchwand, über das Zwerchfell in die Lunge oder entlang der großen Gefäße. Aufgrund der vielfältigen Wachstumsmöglichkeiten ergibt sich ein breites Spektrum an möglichen Komplikationen (Buttenschoen et al. 2009a). Eine hämatogene oder lymphogene Metastasierung kann prinzipiell zu jedem Zeitpunkt erfolgen, vorausgesetzt die Parasitenmasse hat ein entsprechendes Gefäß infiltriert. Metastasen finden sich zumeist in der Lunge, so fanden sich in einem französischen Patientenkollektiv (n=110) bei 23% der Patienten Metastasen, von denen wiederum 78% pulmonal lokalisiert waren (Bresson-Hadni et al. 1997a). 5

10 In einer anderen Studie an einem deutsch-französischen Kollektiv (n=97) hatten neun (9%) Patienten Metastasen, davon in sieben Fällen in der Lunge (Kurz 2000). In einer anderen Untersuchung mit 222 Patienten zeigte sich eine Metastasenrate von 8% (Kern et al. 2006). Aber auch in die Milz, ins Skelettsystem und in das Gehirn ist eine Metastasierung nicht selten und generell in jedes Organsystem möglich. Der Großteil der Erkrankungsfälle nimmt einen chronisch-progredienten Verlauf, der auf Grund des infiltrativ-destruierenden und Organgrenzen überschreitenden Wachstums, der möglichen Metastasierung sowie der Komplikationen durch Kompression von Blutgefäßen und Gallenwegen oft letal endet, insofern keine adäquate Therapie erfolgt. Bei einem kleineren Teil der Fälle ist die Erkrankung limitiert und es kommt zu einem Absterben der Larve, meist in einem frühen Stadium (Bartholomot et al. 2002, Rausch et al. 1987, Yang et al 2007). Diese so genannten died-out Fälle zeichnen sich durch radiologisch nachweisbare Residualstrukturen bzw. Vernarbungen bei positiver Serologie aus. 1.5 PNM-Klassifikation Die alveoläre Echinokokkose ist eine Erkrankung mit einem breiten Spektrum von klinischen Ausprägungen, so dass es erforderlich war eine Klassifikation zu entwickeln, die eine Standardisierung und Vergleichbarkeit der Patienten ermöglicht und damit den Überblick über die Erkrankung, den Informationsaustausch und die Beurteilung von Therapieresultaten vereinfacht. Eine solche Standardisierung ermöglicht außerdem eine bessere Prognosebestimmung und hilft bei der Therapieplanung. Die Ähnlichkeiten im Verlauf der alveolären Echinokokkose und des hepatozellulären Karzinoms, wie etwa der chronisch-progrediente Verlauf, das infiltrativ-destruierende Wachstum, die Ausbreitung in Nachbargewebe und die mögliche Metastasierung führten in Anlehnung an die TNM-Klassifikation des hepatozellulären Karzinoms zur Entwicklung der PNM-Klassifikation bei der alveolären Echinokokkose durch die WHO und das Europäische Echinokokkose-Register. Dazu passte Kurz in ihrer Dissertation aus dem Jahr 2000 die Kriterien des TNM-Systems der Onkologie an die alveoläre Echinokokkose an und definierte das PNM-System. Dabei beschreibt P den parasitären Primärherd in seiner Größe und Ausdehnung durch Bezugnahme auf die Lage des Tumors (peripher, zentral, 6

11 hiliär) sowie den Lappen-, Gefäß- und Gallenwegsbefall. N beschreibt die Infiltration von benachbarten Organen und Strukturen. M gibt Auskunft über eventuell vorhandene Metastasen (s.tabelle 1.) (Kurz Dissertation 2000, Kern et al. 2002, Kern et al. 2006). Zur besseren klinischen Handhabung und zur vereinfachten Analysierbarkeit werden die einzelnen PNM-Gruppen, analog zu den Tumorstadien im TNM-System, zu den klinischen Stadien I, II, IIIa, IIIb und IV zusammengefasst (s. Tabelle 2.). Tabelle 1.: World Health Organization (WHO) Parasitenmasse-Nachbarorgane-Metastasen (PNM)- Klassifikation der alveolären Echinokokkose P: Lokalisation der Parasitenmasse in der Leber Px P0 P1 P2 P3 P4 keine Beurteilung möglich kein Hinweis auf einen parasitären Lebertumor peripherer Herd ohne Beteiligung proximaler Gallengänge oder Gefäße zentraler Herd mit Beteiligung proximaler Gallengänge oder Gefäße eines Leberlappens* zentraler Herd mit Beteiligung hiliärer Gallengänge oder Gefäße beider Leberlappen und/oder Beteiligung zweier Lebervenen jeder Herd mit Ausbreitung entlang der Gefäße** und Gallenwege * Einteilung der Leberlappen durch die Ebene zwischen Gallenblase und V. cava inferior ** V.cava inferiror, V.portae, Arterien N: Extrahepatische Beteiligung von Nachbarorganen [Diaphragma, Lunge, Pleura, Pericard, Herz, Magen, Duodenum, Niere, Nebenniere, Peritoneum, Retroperitoneum, Pankreas, regionale Lymphknoten, Ligamente, Brust- und Bachwand mit angrenzenden Muskeln, Haut und Knochen] Nx N0 N1 keine Beurteilung möglich kein Hinweis auf Beteiligung angrenzender Organe oder Gewebe Beteiligung angrenzender Organe oder Gewebe M: Fernmetastasen [Lunge, ZNS, Milz, Niere, Peritoneum, Retroperitoneum, Knochen, Orbita, Haut, Muskel, nicht-regionale Lymphknoten] Mx keine Beurteilung möglich M0 kein Hinweis auf Fernmetastasen (Röntgen-Thorax und Schädelbildgebung negativ) M1 Fernmetastasen 7

12 Tabelle 2.: Stadiengruppierung basierend auf der Parasitenmasse-Nachbarorgane-Metastasen (PNM)- Klassifikation Stadium I P1 N0 M0 Stadium II P2 N0 M0 Stadium IIIa P3 N0 M0 Stadium IIIb P1-P3 N1 M0 P4 N0 M Stadium IV P4 N1 M0 jedes P jedes N M1 Die Einteilung in die PNM-Klassifikation erfolgt bei Diagnosestellung und wird im weiteren Verlauf nicht mehr verändert. Dabei werden die Ausdehnung des Primärtumors und die Infiltration in benachbarte Gewebe bildgebend mit der Sonographie, CT oder MRT oder durch histopathologische Aufarbeitung von Operationspräperaten bestimmt. Im Fall der histopathologischen Verifizierung wird dies durch ein dem jeweiligen PNM-Wert vorangestelltes p dokumentiert. Als zusätzliches Staging ist eine aussagekräftige Bildgebung des Thorax sowie eine kraniale CT- oder MRT-Untersuchung notwendig, um eine Aussage über das Vorhandensein von Metastasen treffen zu können. 1.6 Diagnosestellung Aufgrund der zumeist fehlenden klinischen Symptomatik zu Beginn der Erkrankung erfolgt die Diagnose früher Krankheitsstadien (Stadium I, II und IIIa) meist zufällig im Rahmen von Vor- und Nachsorgeuntersuchungen oder bei der Abklärung oder Behandlung anderer Grunderkrankungen (Kern et al. 2002) Patienten mit späteren Stadien sind in zwischen 95,7% (Stadium IV) und 84,2% (Stadium IIIa) bzw. 85,7% (Stadium IIIb) der Fälle klinisch symptomatisch, wodurch eine diagnostische Abklärung initiiert wird (Kurz 2000). Die Breite der Erstsymptome reicht von unspezifischer Abgeschlagenheit und Müdigkeit, Gewichtsverlust, uncharakteristischen Oberbauchbeschwerden über Schmerz bis hin zu cholestatischem Ikterus. 8

13 Von Relevanz bei der Diagnosestellung der alveolären Echinokokkose sind zum einen anamnestische Erhebungen, die, in Verbindung mit epidemiologischen Daten, Informationen zu Expositions- und Infektionsmöglichkeiten geben, zum anderen bildgebende Verfahren wie Sonographie, CT, MRT und PET-CT und laborchemische-immunologische Parameter. Der Sonographie ist wegen ihrer großen Verfügbarkeit, schnellen Durchführbarkeit und hohen Sensitivität und Spezifität sowohl als primäres Mittel zur Diagnosestellung und Verlaufsbeobachtung der alveolären Echinokokkose, als auch als Screeninguntersuchung in Endemiegebieten geeignet (Bartholomot et al. 2002, Macpherson et al. 2003, Yang et al. 2007, Bresson-Hadni et al. 2006, Didier et al 1985, Ammann et al. 1996). Dabei finden sich sonographisch inhomogene, echoreiche Befunde mit echoarmem Randsaum und teilweise Einlagerungen von Kalk (Romig et al. 1999b, Bresson-Hadni et al. 2006). Eine Abgrenzung zu anderen Raumforderungen wie etwa einem primären Leberkarzinom, diffuser hepatischer Metastasierung oder auch der zystischen Echinokokkose ist sonomorphologisch nicht immer möglich (Bresson-Hadni et al. 2006). In der CT, der neben der Sonographie ebenfalls große Bedeutung bei der primären Bildgebung der alveolären Echinokokkose zukommt, imponieren die Läsionen heterogen und hypodens, bei keinem oder nur minimalen Kontrastmittelenhancement. Gelegentlich finden sich radiologische Zeichen von Mikrokalzifikationen. Die größte Bedeutung der CT liegt besonders in der Beurteilung der lokalen Ausbreitung des parasitären Gewebes und der therapeutischen Entscheidungsfindung. (Reuter et al. 2001, Didier et al. 1985, Kratzer et al. 2005, Bresson-Hadni et al. 2006). Mit der MRT ist die genaueste Aussage bezüglich nekrotischer Areale und multivesikulärer Strukturen möglich. Auch die Parasitenausdehnung und Infiltration angrenzender Gewebe lässt sich gut darstellen, weshalb sich die MRT ähnlich wie die CT zur Festlegung einer chirurgischen Strategie eignet (Bresson-Hadni et al. 2006, Reuter et al 2001, Bartholomot et al. 1997); ein weiterer großer Nutzen der MRT liegt in der Abklärung von unklaren Befunden bzw. bei unzureichender Aussagekraft von Sonographie und CT (Reuter et al 2001). PET-CT Untersuchungen erlauben Aussagen über die Stoffwechselaktivität des Parasiten und werden in Kombiniation mit der Sonographie vor allem in der bildgebenden Verlaufsbeobachtung eingesetzt, wo sie sich sehr gut zur Rezidivfrüherkennung und 9

14 Therapiebeurteilung eignen (Reuter et al. 2008). Die Sensitivität der PET-CT zur Detektion aktiver parasitärer Läsionen liegt bei 91% (Reuter et al. 2004). Weiter weist die PET-CT eine hohe diagnostische Sensitivität und Spezifität bei der mit anderen bildgebenden Verfahren manchmal schwierigen Differenzierung zwischen alveolärer und zystischer Echinokokkose auf (Stumpe et al. 2007). Aufgrund des hohen finanziellen und zeitlichen Aufwands einer PET-CT Untersuchung wird momentan versucht eine Alternative mit laborchemischen Markern zu finden, die bei erheblich weniger Aufwand die gleiche Aussagekraft wie die PET-CT erzielt (Tappe et al. 2009). Bei der Entscheidung, ob im Einzelfall eine PET-CT Untersuchung durchgeführt werden sollte oder nicht, kann kontrastverstärkter Ultraschall eine sinnvolle und kostengünstige Hilfe sein (Ehrhardt et al. 2007). Die serologische Diagnostik erfolgt mit indirekten Hämagglutinationstests (IHA), die zu 80% der Fälle einen positiven Nachweis von Echinococcus spp. erbringt (Auer et al. 1991, Allerberger et al. 1991). Eine serologische Abgrenzung von E. multilocularis zu E. granulosus kann mit einem an die E. multilocularis Antigene Em2+, Em10, Em18, EmP oder EmC gekoppelten ELISA oder Western Blot zum Nachweis von für E. multilocularis Antigen spezifischem IgG durchgeführt werden, allerdings kann es in bis zu 23,5% der Fälle zu Kreuzreaktionen des ELISA mit Antikörpern gegen E. granulosus kommen (Reiter-Owona et al. 2009, Hanle et al. 2009, Fujimoto et al. 2005, Gottstein et al. 1993). Dabei zeigt der Westernblot die höchste Zuverlässigkeit, gefolgt vom Em2+ ELISA (Reiter- Owona et al. 2009). Bei der Bewertung der serologischen Untersuchungen ist zu beachten, dass einerseits in bis zu 30% der Fälle falsch-negative Ergebnisse auftreten, und sich andererseits bei einem Teil der nicht manifest Erkrankten falsch-positive Untersuchungsergebnisse finden lassen (Reiter-Owona et al. 2009, Yamano et al. 2005, Yang et al 2007). Die spezifische Serologie weist eine enge Relation mit dem klinischen Verlauf auf: ein Titerabfall bis hin zur Serorevision im Em2+ ELISA findet sich bei einem Großteil der Fälle nach kurativer Resektion. Im Falle eines Rezidivs findet sich oft ein erneuter Anstieg der serologischen Parameter nach initialem Abfall. Daher sind serologische Untersuchungen besonders zur Verlaufsbeobachtung geeignet, sollten aber gemeinsam mit bildgebenden Untersuchungen interpretiert werden (Tappe et al. 2009, Tappe et al. 2008, Fujimoto 10

15 2005). Goldstandard ist der histopathologische Direktnachweis des Erregers im Operationspräparat. Der Diagnosestellung durch Biopsie bzw. Feinnadelpunktion kommt auf Grund der potenziellen Verschleppung von infektiösem Parasitenmaterial kaum eine Rolle zu. Eine Ausnahme bilden Punktionen, die bei Verdacht auf eine andere Erkrankung erfolgen und erst in der histopathologischen Aufarbeitung eine Echinokokkose zeigen. 1.7 Therapie Zur Therapie der alveolären Echinokokkose stehen grundsätzlich zwei Strategien zur Verfügung: Zum einen die operative Entfernung des parasitären Materials kombiniert mit einer nachfolgenden adjuvanten medikamentösen Therapie mit kurativer Intention oder seltener mit palliativer Intention. Zum anderen die alleinige medikamentöse Therapie mit Benzimidazol-Derivaten wie Albendazol (ABZ) oder Mebendazol (MBZ). Für die Benzimidazolcarbamate Albendazol (ABZ; Handelsname: z.b. Eskazole ) und Mebendazol (MBZ; Handelsname: z.b. Vermox forte ) ist bis jetzt allerdings nur eine parasitostatische Wirkung nachgewiesen, weshalb die Therapie eventuell über Jahre hinweg bis lebenslang erfolgen muss, um eine Progression der Erkrankung nach Absetzen zu verhindern. Ein Teil der Patienten zeigt jedoch nach längerer medikamentöser Therapie keine parasitäre Aktivität mehr, die auch nach Absetzen der Medikation nicht wieder aufflammt, so dass in diesen Fällen ein Auslassversuch gerechtfertigt ist (s.u.). Die Einnahme sollte aufgrund der mangelhaften enteralen Resorption postprandial bzw. zu fetthaltiger Nahrung erfolgen, da dadurch die Resorption verbessert wird. Eine Bestimmung des Wirkstoffspiegels ist sinnvoll. Da sowohl ABZ als auch MBZ hepatotoxisch sind, ist auf eine engmaschige Kontrolle der Leberwerte unter der Therapie zu achten. Weitere Nebenwirkungen sind gastrointestinale Reaktionen (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall), Alopezie, Schwindel, Kopfschmerz, Juckreiz und Hautauschlag, in seltenen Fällen Leukopenie und Panzytopenie. Des Weiteren sind Benzimidazol-Derivate teratogen und deshalb in Schwangerschaft und Stillzeit nicht zugelassen; eine sichere Kontrazeption ist bei allen weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter zwingend zu beachten. 11

16 Einen kurativen Ansatz bietet nach heutigem Kenntnisstand allein die operative Therapie. Dabei hat die Operation wegen der makroskopisch nicht sichtbaren parasitären Aussprossungen nach tumorchirurgischen Kriterien zu erfolgen, um die Rezidivrate so gering wie möglich zu halten: ein Sicherheitsabstand von 1-2 cm sollte eingehalten werden und eine intraoperative Eröffnung des parasitären Tumors ist zu vermeiden (Buttenschoen et al. 2009a, Buttenschoen et al. 2009b, Sato et al. 1997). Die Operationsradikalität und der Resektionsumfang werden ähnlich wie in der onkologischen Chirurgie klassifiziert: R0-Resektion: Makroskopisch und mikroskopisch frei von parasitärem Residualgewebe R1-Resektion: Mikroskopisch parasitäres Residualgewebe nachweisbar R2-Resektion: Makroskopisch parasitäres Residualgewebe nachweisbar R0-Resektionen sind als kurative Eingriffe anzusehen, während R1- und R2-Resektionen palliativen Charakter haben. Weiterhin sollte im Zuge der operativen Sanierung routinemäßig auch eine Entfernung regionaler Lymphknoten erfolgen (Buttenschoen et al. 2009c). Nach erfolgter Operation mit kurativem Charakter sollte eine adjuvante medikamentöse Therapie mit ABZ oder MBZ über einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren erfolgen, um die Rezidivrate zu senken und die Prognose zu verbessern. Nach zweijähriger Therapie wird mit Hilfe der PET-CT eine noch vorhandene Aktivität des Parasiten ausgeschlossen und die adjuvante Therapie beendet. Eine gründliche Nachsorge und engmaschige Kontrolle des Patienten ist sowohl während der adjuvanten Therapie als auch besonders während eines Auslassversuchs zwingend. Nach Operationen mit palliativem Charakter oder noch vorhandener parasitärer Aktivität in der PET-CT wird die Medikamentengabe fortgesetzt und erst nach negativem PET-CT Befund ein Auslassversuch erwogen. Primär nicht operable Patienten erhalten eine alleinige medikamentöse Therapie. Diese erfolgt ebenfalls mit ABZ oder MBZ für unbestimmte Dauer, mitunter lebenslang, mindestens jedoch bis sich im PET-CT Befund keine parasitäre Aktivität mehr nachweisen lässt. In diesem Fall ist ein Auslassversuch gerechtfertigt, allerdings ist mit einem erneuten Aufflammen parasitärer Aktivität zu rechnen, so dass die Patienten weiterhin engmaschig kontrolliert werden müssen (Reuter et al. 2004). Auch Patienten, die zwar generell operabel sind, bei denen aber z. B. eine andere Erkrankung eine Operation 12

17 verhindert, werden medikamentös versorgt und ggf. zu einem späteren Zeitpunkt einer operativen Therapie zugeführt. In einigen schweren und symptomatischen Fällen, die anders nicht zu beherrschen sind, kann eine Lebertransplantation erfolgversprechend sein (Li et al. 2007, Bresson-Hadni et al. 2003) Prognose und Outcome Die alveoläre Echinokokkose verläuft zumeist chronisch-progredient und weist unbehandelt eine hohe Mortalitätsrate auf. So betragt die 10-Jahres Überlebensrate bei unbehandelten Patienten zwischen 6 und 25% (Schicker 1976, Craig 2003, Pawlowski et al. 2001, Miguet et al. 1990, Vuitton 1997). In einem nicht therapierten Patientenkollektiv (n=21) alaskischer Eskimos waren nach 14 Jahren alle verstorben. Die mediane Überlebensdauer betrug 5,3 Jahre (Wilson et al. 1992). In einzelnen Fällen limitiert das Immunsystems des Wirts die Erkrankung in einem frühen Stadium und es kommt zur Ausheilung unter Zurückbleiben teilweise verkalkter Residualstrukturen bei positiver Serologie ( died out s.o.). Unter den Therapieoptionen ist die radikale chirurgische Resektion der Parasitenmasse gefolgt von einer adjuvanten Therapie mit Benzimidazol-Derivaten und kurativer Zielsetzung der alleinigen Benzimidazoltherapie überlegen. (Kadry et al 2005, Buttenschoen et al 2009a). So zeigte sich in einer Schweizer Studie an 113 Patienten über den Zeitraum von 25 Jahren eine signifikant niedrigere Mortalitätsrate bei Patienten, die eine operativmedikamentöse Kombinationstherapie erhielten im Vergleich zu jenen Patienten, bei denen eine alleinige medikamentöse Therapie durchgeführt wurde (Kadry et al 2005). Aufgrund der zu Beginn der Erkrankung oft fehlenden Symptomatik und der deshalb zumeist erst in einem späteren Stadium erfolgenden Diagnosestellung sind jedoch nur 20 bis 40% der Patienten einer kurativ-operativen Therapie zugänglich (Ammann 1996, Bresson-Hadni et al. 2000, Pawlowski et al. 2001). Palliative R1-Resektionen scheinen keinen Überlebensvorteil im Vergleich zu einer alleinigen Bezimidazoltherapie zu bieten und sollten deshalb vermieden werden bzw. nur 13

18 bei Komplikationen, die konservativ und interventionell nicht beherrschbar sind, in Betracht gezogen werden (Kadry et al 2005, Buttenschoen et al. 2001, Buttenschoen et al. 2009b). Da bei operierten Patienten auch noch nach bis zu 14 oder eventuell mehr Jahren ein Rezidiv auftreten kann, muss eine langjährige Nachsorge erfolgen, um Rezidive frühzeitig zu erkennen und zu behandeln (Ammann et al. 1996). In einer Gruppe von 15 Patienten mit potenziell kurativer Operation trat bei 3 (20%) Patienten ein Rezidiv auf (Kurz 2000). In einer anderen Gruppe mit 7 als kurativ operiert eingeschätzten Patienten trat ebenfalls in 3 (43%) Fällen ein Rezidiv auf (Buttenschoen et al. 2001). Des Weiteren berichten Buttenschoen et al. von einer Rezidivrate von 11% (2 von 18) bei mit kurativem Ansatz operierten Patienten (Buttenschoen et al. 2009a). Unter medikamentöser Langzeittherapie mit Benzimidazolen beträgt die 5-Jahres Überlebensrate 90-95%; die 10-Jahres-Überlebensrate wird von unbehandelt 6-25% auf 75-89% angehoben (Liu et al. 2009, Ammann et al. 1999, Kadry et al 2005, Pawlowski et al. 2001, Wilson et al 1992), allerdings fehlt hier ein kurativer Ansatz, da eine komplette Heilung durch alleinige medikamentöse Therapie nicht nachgewiesen ist. In einem Teil der Fälle kommt es jedoch unter der Therapie zu einem völligen Abklingen der Aktivität des Parasiten und der damit verbunden Mehrspeicherung in der PET-CT, das auch nach einem versuchsweisen Absetzen der Medikation anhält (Reuter et al. 2004), allerdings bleibt abzuwarten ob es in diesen Fällen im Langzeitverlauf nicht doch zu einem Wiederauftreten von Aktivität kommt oder ob diese Fälle als kuriert anzusehen sind. Der Großteil der Patienten unter Benzimidazol Dauertherapie zeigt jedoch einen stabilen Verlauf mit persistierender Parasitenaktivität, allerdings ohne Progression. Einige wenige Patienten weisen auch unter Dauertherapie eine Progression der Erkrankung auf (Ammann et al. 1994). 14

19 1.9. Problemstellung und Ziel der Arbeit Die von Kurz in ihrer Dissertation (Kurz 2000) erarbeitete PNM-Klassifikation hat sich in der internationalen Literatur weitestgehend durchgesetzt. Eine prospektive Validierung steht bislang jedoch noch aus. Ziel dieser Arbeit ist es, anhand der nun 10jährigen Erfahrung mit dem System eine Validierung der PNM-Klassifikation zu ermöglichen und den klinischen Nutzen und die prognostische Aussagekraft der Klassifikation zu prüfen. Durch die Analyse eines für eine seltene Erkrankung wie die alveoläre Echinokokkose großen Patientenkollektives soll hier das Outcome der Patienten in den einzelnen PNM- Stadien verglichen werden. Dabei werden auch die durchgeführten Therapiestrategien mit einbezogen, um valide Aussagen bezüglich der Prognose der einzelnen Stadien, auch in Abhängigkeit von der durchgeführten Therapie, treffen zu können und den zu erwartenden Profit der verschiedenen Therapiemodalitäten für den Patienten zu verifizieren. Dadurch wird es möglich, Therapieempfehlungen für die einzelnen PNM- Stadien eine solide Basis zu geben. Zur Durchführung der Studie wurden alle Patienten mit alveolärer Echinokokkose, die zwischen den Jahren 1998 und 2009 erstmalig im Universitätsklinikum Ulm vorstellig wurden, erfasst und hinsichtlich ihres PNM-Stadiums, der Therapie und des Verlaufs sowie ihrer Symptomatik und stattgefundener Diagnostik dokumentiert. Die Hauptzielkriterien sind hierbei der klinische Krankheitsverlauf und das Outcome. Die Betrachtung erfolgte jeweils in Relation zu dem jeweiligen PNM-Stadium und der durchgeführten Therapie. Zur Beurteilung dieser Kriterien wurden die folgenden Parameter herangezogen: Art und Dauer der Therapie, Komplikationen, Rezidive, Serologie und bildgebende Untersuchungsbefunde inklusive PET-CT. 15

20 2. Material und Methoden 2.1 Patientenkollektiv Zur Verlaufsanalyse wurden die zwischen dem und dem erstmalig in der Echinokokkose-Spezialambulanz der Universitätsklinik Ulm vorstelligen Patienten mit alveolärer Echinokokkose erfasst und deren Krankheitsverlauf prospektiv bis zum beobachtet. Patienten, bei denen der Zeitpunkt der Erstdiagnose bzw. der Therapiebeginn vor dem lag, wurden nicht aufgenommen, da erst seit diesem Zeitpunkt die WHO- Richtlinien zur Behandlung der alveolären Echinokokkose bestehen. Zur prospektiven Verlaufsbeobachtung wurden die 6-12 monatlichen Ambulanztermine der Patienten genutzt, während der eventuell vor dem Erfassungstermin stattgefundene Teil der Krankengeschichte retrospektiv mittels Krankenakten, Arztbriefen und Befunden erfasst wurde. In dieser Arbeit analysiert wurden nur Patienten, die in Ulm mehr als einmal vorstellig wurden bzw. deren Krankengeschichte retrospektiv eine Analyse zuließ, während Patienten mit nur einem Vorstellungstermin bzw. kaum verwertbaren Daten zwar erfasst, jedoch nicht in diese Studie aufgenommen wurden. Erfasst wurden insgesamt 171 Patienten mit alveolärer Echinokokkose, wovon 133 Fälle in diese Verlaufsanalyse eingeschlossen wurden; 38 Patienten wurden mangels Daten oder aufgrund eines Therapiebeginns vor dem nicht aufgenommen. Diese Patientengruppe wird gesondert kurz vorgestellt. Bewertet wurden ausschließlich Patienten mit eindeutig diagnostizierter alveolärer Echinokokkose, während Fälle mit nicht näher differenzierter Echinokokkose oder mit zystischer Echinokokkose nicht berücksichtigt wurden. 16

21 2.2 Datenerfassung und Auswertung Die Datenakquise erfolgte durch Sichtung und systematische Analyse der digitalen Krankenakten und der jeweils nach einem Ambulanztermin der Patienten abgefassten Arztbriefe im Dokumentationssystem SAP der Universitätsklinik Ulm und im elektronischen Arztbriefsystem IM3 der Klinik für Innere Medizin III. Dabei wurden für jeden Patienten neben demographischen Daten wie Alter und Geschlecht folgende Parameter erfasst oder ggf. berechnet: Zeitpunkt der Erstdiagnose (ED), Alter bei Erstdiagnose, Nebenerkrankungen, Erst- und Letztvorstellung am Universitätsklinikum Ulm, Dauer des Follow-up am Universitätsklinikum Ulm, Beobachtungszeitraum (ED bis Ende Follow-up), serologische Parameter und deren Verlauf, Anzahl und Befunde von PET-CT Untersuchungen, Einteilung in die PNM- Klassifikation und die PNM-Stadien, Infiltration in Nachbarorgane, Metastasen, Symptomatik bei ED und im weiteren Verlauf, Datum und Art der chirurgischen Interventionen, Art und Dauer der medikamentösen Therapie, Rezidive, Komplikationen durch chirurgische und medikamentöse Therapie und/oder die Echinokokkose, klinische Bewertung des Verlaufs und des Outcome. Dabei wurden die chirurgischen Interventionen aufgeteilt in solche mit kurativem Ansatz, bei denen primär versucht wurde, das parasitäre Gewebe radikal zu entfernen, und solche mit palliativem Charakter, bei denen lediglich eine Reduktion der Parasitenmasse erfolgte. Eingriffe, die zur Behandlung von Komplikationen erfolgten, wurden gesondert erfasst und zusammen mit den Komplikationen beschrieben. Für die klinische Beurteilung des Krankheitsverlaufs und Outcome wurde folgende Einteilung verwendet: A. Potenziell kurativ B. Stabil ohne Medikation C. Stabil unter Medikation D. Progredient A. Potenziell kurativ: Nach radikaler Operation und nach Beendigung der postoperativen adjuvanten Chemotherapie ist kein Parasitengewebe und keine parasitäre Stoffwechselaktivität im PET-CT mehr nachweisbar. Nur operierte Patienten können als potenziell kurativ eingestuft werden. 17

22 B. Stabil ohne Medikation: Waren nach Beendigung einer allein medikamentösen Therapie (Auslassversuch), nach Ende einer postoperativen Chemotherapie bei palliativer Operation oder nach Ende einer medikamentösen Therapie im Anschluss an ein Rezidiv auch ohne Medikamente keine Aktivitätszeichen im PET-CT mehr zu finden und kam es zu keinem Größenzuwachs bzw. Neuauftreten von parasitären Herden, so wurde dies als stabil ohne Medikation eingestuft. C. Stabil unter Medikation: Patienten, die unter Medikation mit Benzimidazolen kein Größenwachstum und keine neuen Herde aufwiesen. D. Progredient: Als progredient galten Patienten, bei denen auch unter medikamentöser Therapie ein Fortschreiten der Erkrankung zu verzeichnen war. Bei operativer Therapie wurden Fälle, die als Potenziell kurativ oder Stabil ohne Medikation angesehen wurden, als positives Outcome definiert, während beim Auftreten eines Rezidivs ein negatives Outcome vorlag (s. Tabelle 3.). Für die medikamentös-konservative Therapie gilt, dass es mit der Einführung der Benzimidazole möglich wurde, den Großteil der Patienten klinisch zu stabilisieren, so dass die vormals sehr häufigen progredienten Verläufe selten geworden sind. Außerdem besteht die Möglichkeit, dass Patienten nach einer temporären medikamentösen Therapie auch im Auslassversuch stabil bleiben. Aufgrund des großen Erfolgs der Benzimidazole im Bezug auf die Stabilisierung und der Möglichkeit von stabilen Verläufen im Auslassversuch, bestehen somit zwei, in der Qualität unterschiedliche, Möglichkeiten eines positiven Outcome ( Stabil unter Medikation und Stabil ohne Medikation im Sinne eines erfolgreichen Auslassversuchs). Um diesem Umstand Rechnung zu tragen, wurden zur Bewertung des Outcomes bei medikamentös-konservativer Therapie drei mögliche Ergebnisqualitäten definiert: Fälle mit einem unter Medikation stabilen Krankheitsverlauf wurden als positives Outcome angesehen, während das Outcome bei Krankheitsprogredienz als negativ definiert wurde. Patienten, die im Rahmen eines Auslassversuchs einen stabilen Verlauf aufwiesen, wurden im Outcome als maximal positiv bewertet (s. Tabelle 4.). 18

23 Tabelle 3.: Definition des Outcome bei operativer Kombinationstherapie der alveolären Echinokokkose Positives Outcome / Erfolg Potenziell kurativ (nach kurativer OP) Negatives Outcome / Misserfolg Rezidiv nach OP Stabil ohne Medikation (nach palliativer OP) Tabelle 4.: Definition des Outcome bei medikamentös-konservativer Therapie der alveolären Echinokokkose Maximal positives Outcome / maximaler Erfolg Positives Outcome / Erfolg Negatives Outcome / Misserfolg Stabil ohne Medikation Stabil unter Medikation Progredienz Zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs und des Outcome wurde sowohl eine deskriptive Auswertung als auch eine Ereigniszeitanalyse mittels Kaplan-Meier-Schätzers vorgenommen. 2.3 Statistische Methoden Die Beurteilung des Krankheitsverlaufs und des Outcome erfolgte sowohl über eine deskriptive Auswertung als auch mittels Berechnung und Analyse von Kaplan-Meier- Überlebenskurven (Produkt-Limit-Schätzer), wobei Unterschiede zwischen den Kurven mittels des Log-Rank Tests untersucht wurden. Bei den restlichen erhobenen Daten erfolgte eine deskriptiv-explorative Auswertung. Dabei wurden bei qualitativen Parametern jeweils die absoluten und relativen Häufigkeiten angeben, während bei quantitativen Parametern der Median, der Mittelwert, sowie die Streubreite berechnet wurden. Eine graphische Darstellung der erhobenen Daten erfolgte in Tabellenform oder mittels Säulen- oder Kreisdiagrammen. Eine Einzelfalldarstellung erfolgte in besonderen Fällen oder bei kleinen absoluten Fallzahlen. Für simple Berechnungen wurde Microsoft Excel verwendet, während komplexere Analysen mit IBM SPSS und SAS Statistik durchgeführt wurden. 19

24 Die dokumentierten Patientendaten waren größtenteils vollständig, doch traten in Einzelfällen Dokumentationslücken auf, was zu unvermeidbaren Fehlern führte und gesondert angeben wurde. 20

25 3. Ergebnisse 3.1 Alters- und Geschlechtsverteilung Von 133 aufgenommen Patienten waren 55 (41,4%) männlich und 78 (58,6%) weiblich. In der Gruppe der operierten Patienten (n=53) waren 19 männlichen und 34 weiblichen Geschlechts, während in der Gruppe der nicht-operierten Patienten (n=80) 36 männlich und 44 weiblich waren. Das Durchschnittsalter bei Erstdiagnose lag im gesamten Kollektiv bei 51 Jahren (Streubreite Jahre), wobei das durchschnittliche Alter für Männer bei 53,4 Jahren (Streubreite Jahre) und bei Frauen bei 48 Jahren (Streubreite Jahre) lag. In der Gruppe der Operierten waren die Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose im Durchschnitt 42,3 Jahre (Streubreite Jahre) alt und in der Gruppe der Nichtoperierten 56,5 Jahre (Streubreite Jahre) alt. Tabelle 5.: Alter der in der Echinokokkose-Spezialambulanz der Universitätsklinik Ulm im Zeitraum vorstelligen Patienten mit alveolärer Echinokokkose zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bezogen auf das Geschlecht Anzahl Streubreite Median Mittelwert Männlich n= Jahre 56,8 Jahre 53,4 Jahre Weiblich n= Jahre 51,9 Jahre 48,0 Jahre Gesamt n= Jahre 52,5 Jahre 51,0 Jahre In Abbildung 2. werden sowohl die operierten als auch die nur konservativ-medikamentös versorgten Patienten nach der Lebensdekade bei Erstdiagnose aufgeführt. Mit höherem Lebensalter nimmt die Anzahl der nur medikamentös Behandelten zu. 21

26 30 25 Anzahl Patienten Nichtoperierte Operierte Jahre Jahre Jahre Jahre Jahre Jahre Jahre Alter der Patienten bei Erstdiagnose Jahre Jahre Abbildung 2.: Altersverteilung der in der Echinokokkose-Spezialambulanz der Universitätsklinik Ulm im Zeitraum vorstelligen Patienten mit alveolärer Echinokokkose nach Lebensdekaden zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, unterteilt nach Operierten und Nichtoperierten, n= PNM-Stadienverteilung Bei den 133 Patienten des Gesamtkollektivs fanden sich die in Abbildung 3. dargestellten PNM-Parameter. Bei zwei Patienten war auf Grund von nicht ausreichender Bildgebung keine Aussage über eine eventuelle Metastasierung zu treffen (Mx). Nur ein primärer Herd (P) ohne Infiltration von Nachbarorganen (N) oder Fernmetastasen (M) fand sich bei 86 (64,7%) Patienten. Bei 45 (33,8%) Patienten war bereits eine Invasion in Nachbarorgane (N) erfolgt. Von diesen 45 wiesen 7 Patienten zusätzlich Fernmetastasen (M) auf, zwei weitere Patienten hatten Metastasen ohne dass der Primärherd benachbartes Gewebe infiltriert hatte. Somit lag die Gesamtzahl der Patienten mit Fernmetastasen bei 9 (6,8%). Bezogen auf die Stadiengruppen befinden sich im Gesamtkollektiv in Stadium I 19 (14,3%) Patienten, in Stadium II 18 (13,5 %), in Stadium IIIa 30 (22,6%), in Stadium IIIb 33 (24,8 %) und in Stadium IV 33 (24,8%) Patienten (s. Abb. 4.). Für die Subgruppen der Operierten und der Nichtoperierten ergibt sich folgendes Bild: 22

27 operiert wurden insgesamt 53 Patienten, davon 11 (20,8%) in Stadium I, 13 (24,5%) in Stadium II, 11 (20,8%) in Stadium IIIa, 9 (17%) in Stadium IIIb und 9 (17%) Patienten in Stadium IV (s. Abb. 5.). Von den 80 nur medikamentös therapierten Patienten befanden sich 8 (10%) in Stadium I, 5 (6,3%) in Stadium II, 19 (23,8%) in Stadium IIIa, 24 (30%) in Stadium IIIb und ebenfalls 24 (30%) Patienten in Stadium IV (s. Abb. 6) Anzahl Patienten Einteilung in das Parasitenmasse-Nachbarorgane-Metastasen (PNM)-System Abbildung 3.: Verteilung der Parameter des Parasitenmasse-Nachbarorgane-Metastasen (PNM)-Systems im Gesamtkollektiv der in der Echinokokkose-Spezialambulanz der Universitätsklinik Ulm im Zeitraum vorstelligen Patienten mit alveolärer Echinokokkose, n=133 23

28 35 30 Patientenstadien -Gesamt- n= Anzahl Patienten I II IIIa IIIb IV Stadium der Parasitenmasse-Nachbarorgane-Metastasen (PNM)- Klassifikation Abbildung 4.: Verteilung der Stadiengruppen des Parasitenmasse-Nachbarorgane-Metastasen (PNM)- Systems im Gesamtkollektiv der in der Echinokokkose-Spezialambulanz der Universitätsklinik Ulm im Zeitraum vorstelligen Patienten mit alveolärer Echinokokkose, n=133 Patientenstadien -Operierte- n= Anzahl Patienten I II IIIa IIIb IV Stadium der Parasitenmasse-Nachbarorgane-Metastasen (PNM)- Klassifikation Abbildung 5.: Verteilung der Stadiengruppen des Parasitenmasse-Nachbarorgane-Metastasen (PNM)- Systems in der Gruppe der operierten Patienten im Gesamtkollektiv der der in der Echinokokkose- Spezialambulanz der Universitätsklinik Ulm im Zeitraum vorstelligen Patienten mit alveolärer Echinokokkose n=53 24

29 Patientenstadien -NichtOperierte-n= Anzahl Patienten I II IIIa IIIb IV Stadium der Parasitenmasse-Nachbarorgane-Metastasen (PNM)- Klassifikation Abbildung 6.: Verteilung der Stadiengruppen des Parasitenmasse-Nachbarorgane-Metastasen (PNM)- Systems in der Gruppe der nur medikamentös therapierten Patienten im Gesamtkollektiv der in der Echinokokkose-Spezialambulanz der Universitätsklinik Ulm im Zeitraum vorstelligen Patienten mit alveolärer Echinokokkose, n= Beobachtungs- und Krankheitszeitraum Für das Gesamtkollektiv betrug die Gesamtbeobachtungszeit (Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zur Letztvorstellung) im Mittel 5,1 Jahre, mit einem Maximum von 12,75 Jahren. Für die Beobachtungszeit am Universitätsklinikum Ulm (Erstvorstellung in Ulm bis zur Letztvorstellung) ergaben sich im Mittel 4,3 Jahre (Maximum 12 Jahre). Für das Subkollektiv der operierten Patienten belief sich die mittlere Gesamtbeobachtungszeit auf 5,6 Jahre (Maximum 12,75 Jahre) und die mittlere Beobachtungszeit am Universitätsklinikum Ulm auf 4,6 Jahre (Maximum 12 Jahre). Die nicht-operierten Patienten wiesen im Mittel eine Gesamtbeobachtungszeit von 4,75 Jahre (Maximum 11,7 Jahre) auf. Am Universitätsklinikum Ulm wurde diese Gruppe durchschnittlich 4,1 Jahre (Maximum 11,4 Jahre) beobachtet. 25

30 Tabelle 6.: Gesamtbeobachtungszeit (Zeitpunkt der Erstdiagnose bis Letztvorstellung in Ulm) der in der Echinokokkose-Spezialambulanz der Universitätsklinik Ulm im Zeitraum vorstelligen Patienten mit alveolärer Echinokokkose Anzahl Mittelwert Median Maximum Operiert 53 5,6 Jahre 5,1 Jahre 12,8 Jahre Nicht-operiert 80 4,8 Jahre 3,8 Jahre 11,7 Jahre Gesamt 133 5,1 Jahre 4,7 Jahre 12,8 Jahre Tabelle 7.: Beobachtungszeit am Universitätsklinikum Ulm (Erstvorstellung in Ulm bis Letztvorstellung in Ulm) der in der Echinokokkose-Spezialambulanz der Universitätsklinik Ulm im Zeitraum vorstelligen Patienten mit alveolärer Echinokokkose Anzahl Mittelwert Median Maximum Operiert 53 4,6 Jahre 4,0 Jahre 12,0 Jahre Nicht-operiert 80 4,1 Jahre 3,4 Jahre 11,4 Jahre Gesamt 133 4,3 Jahre 3,6 Jahre 12,0 Jahre 3.4 Nicht aufgenommene Patienten Von insgesamt 171 erfassten Patienten mit alveolärer Echinokokkose, die zwischen dem und dem erstmals in der Echinokokkose Spezialambulanz Ulm vorstellig wurden, sind 38 Patienten nicht in die Arbeit aufgenommen worden. Diese nicht aufgenommen Patienten sollen hier kurz bezüglich Geschlecht, Alter bei Erstdiagnose, PNM-Klassifikation und PNM-Stadium, Symptomatik bei Erstdiagnose und Grund für den Ausschluss vorgestellt werden. Bei den 38 nicht aufgenommen Patienten fand sich die in Abb. 24. dargestellte PNM- Verteilung. In 20 Fällen war die Erkrankung auf die Leber beschränkt (P), und in einem weiteren Fall war nur eine Aussage über die Leberbeteiligung zu machen, während eine eventuelle Infiltration und/oder Metastasierung nicht zu eruieren war (P3NxMx). Metastasen hatten fünf Patienten, davon in zwei Fällen ohne Infiltration (N0), und in einem Fall fand sich nur eine Metastase (Milz) ohne Anhalt für einen Primärtumor (P0N0M1). 26