Medulloblastome. Molekulare Klassifizierung und risikoadaptierte Therapie

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1 Molekulare Klassifizierung und risikoadaptierte Therapie Quelle: PathoPic Jährlich erkranken in Deutschland rund 80 Kinder und Jugendliche neu an einem Medulloblastom. Es ist mit einem Anteil von etwa 20 bis 25 Prozent nach den niedrigmalignen Gliomen der zweithäufigste ZNS-Tumor im Kindes- und Jugendalter und der häufigste bösartige Hirntumor. sind embryonale Tumoren, d.h., sie gehen aus extrem unreifen und undifferenzierten Zellen des ZNS hervor und wachsen daher besonders schnell. Diese ZNS- Tumoren gehen immer vom Kleinhirn aus. In der Altersgruppe von fünf bis sieben Jahren ist das Auftreten relativ am häufigsten. Jungen sind etwas häufiger betroffen als Mädchen (Geschlechterverhältnis etwa 1,6 : 1). Während vor 1970 nur etwa 20 Prozent der Medulloblastompatienten überlebten, liegen die Fünf-Jahres-Überlebensraten heute mit im Schnitt 66 Prozent deutlich höher. Zehn Jahre überleben rund 59 Prozent, 15 Jahre etwa 55 Prozent (Deutsches Kinderkrebsregister Mainz [1]). Verschiedene Untergruppen von n unterscheiden sich aber stark in ihrer Prognose, erklärt Prof. Stefan Rutkowski, Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf: So wurden bei manchen Untergruppen zum Teil gravierende Fortschritte gemacht, bei denen Patienten heute Überlebenschancen von über 80 Prozent haben, bei Hochrisikogruppen wie metastasierte großzellige, anaplastische dagegen noch deutlich unter 50 Prozent (siehe auch Tabelle Seite 17). Sehr gute Überlebenschancen hat hier insbesondere die WNT-Gruppe (der Name leitet sich w von wingless Forschungen bei der Taufliege Drosophila und Int-1 von Forschungen bei der Maus ab). Meist entstehen wie andere Hirntumoren sporadisch, ohne erkennbare familiäre oder umgebungsbedingte Ursachen. In wenigen Fällen treten im Rahmen definierter familiärer Krebsdispositions-Syndrome auf, zum Beispiel beim Li- Fraumeni-Syndrom [2] (siehe auch Kasten zu Chromothripsis, Seite 16). wachsen unkontrolliert in das umgebende Gewebe hinein, zum Beispiel in den Hirnstamm, aber auch in den vierten Ventrikel der hinteren Schädelgrube. Durch Streuung über den Liquorweg kann es zu Metastasen im ZNS kommen. Dies ist bei rund 30 Prozent der Patienten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose der Fall. Außerhalb des ZNS ist eine Metastasierung sehr selten. Krankheitszeichen entwickeln sich bei betroffenen Kindern wegen des raschen und unkontrollierten Tumorwachstums meist schnell. von Maren Schenk

2 16 Abbildung: Medulloblastom bei einem fünfjährigen Kind: Tumor in der Mitte mit weißlichen zystischen Anteilen, MRT-Bild (T2-Wichtung) Quelle: Prof. Stefan Rutkowski, Hamburg Je nach Alter des Patienten und Lage des Tumors kann es zu verschiedenen Symptomen und Störungen kommen: Kopfschmerzen, Übelkeit und (morgendliches Nüchtern-)Erbrechen Rückenschmerzen Gang-, Seh-, Konzentrations-, Bewusstseinsund Schlafstörungen Gesichtslähmungen oder andere Hirnnervenausfälle Makrocephalus Hydrocephalus (durch Abflussstörung des Liquors) vermehrte Müdigkeit und Entwicklungsverzögerungen Bei Verdacht auf einen ZNS-Tumor sollte der kleine Patient zu weiteren Untersuchungen in ein Zentrum für pädiatrische Onkologie überwiesen werden, um eine genaue Diagnose zu Chromothripsis Bei Medulloblastompatienten wurde ein erst vor Kurzem beschriebenes Phänomen entdeckt, das man bei zwei bis drei Prozent aller Krebserkrankungen findet: Chromothripsis. Bei diesem Phänomen herrscht Chaos in den Tumorzellen: Abschnitte einzelner Chromosomen sind an vielen Stellen gebrochen und wieder falsch zusammengebaut worden, sodass ganze Abschnitte fehlen, andere dagegen vervielfältigt oder in falscher Orientierung eingebaut wurden. Eine Forschergruppe um Dr. Jan Korbel vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL) und um Prof. Peter Lichter und Dr. Stefan Pfister vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, entdeckte dieses Phänomen im Tumor einer Patientin mit SHH-Medulloblastom, die auch an einer Keimzellen- TP53-Mutation leidet (Li-Fraumeni-Syndrom) [6]. Eine Mutation im Gen für p53 disponiert für verschiedene Tumoren, da ein intaktes p53 üblicherweise die Apoptose einleitet. Untersuchungen anderer Tumorproben ergaben, dass eine p53-mutation offenbar für Chromothripsis prädisponiert. Noch gehören diese Ergebnisse in die Grundlagenforschung, ob sie möglicherweise Einfluss auf die Behandlung haben, ist derzeit noch nicht abzuschätzen, erklärt Witt. stellen und anschließend die optimale Therapie durchzuführen. In Deutschland gibt es 54 kinderonkologische Zentren mit definierten Qualitätsmerkmalen des G-BA, die im Rahmen der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) zusammenarbeiten, erklärt Prof. Olaf Witt, pädiatrischer Onkologe am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Heidelberg. Im Gegensatz zu vielen anderen Ländern existiert in Deutschland eine flächendeckende, gut organisierte und etablierte Versorgungsstruktur. In anderen europäischen Ländern und in den USA ist die Behandlung in der Regel auf wenige sehr große Zentren konzentriert. Ein Vorteil der in Deutschland etablierten Struktur ist die heimatnahe Betreuung der Patienten. Über 90 Prozent aller in Deutschland diagnostizierten Hirntumoren werden in multimodalen Therapieoptimierungsstudien (TOS) betreut, die qualitätskontrollierten, interdisziplinären Standards für Diagnostik, Operation, Bestrahlung und Chemotherapie genügen. Im Behandlungsnetzwerk HIT sind die Studienzentralen für alle Hirntumorentitäten zusammengeschlossen, außerdem studienübergreifende Referenzzentren für Neuropathologie, Neuroradiologie, Liquordiagnostik und Radiotherapie sowie Begleitforschungsprojekte miteinander verknüpft (siehe Kasten 1). So erhält ein behandelnder Arzt durch die Referenzzentren eine Zweitmeinung zur Diagnostik, zu der bildgebende Verfahren (MRT, CT), Liquoruntersuchung und Histologie gehö-

3 17 Altersgruppe Histologie WNT SHH Gruppe 3 Gruppe 4 Säuglingsund Erwachsenenalter gleich gleich m > w m > w klassisch, selten LCA Geschlechterverhältnis desmoplastisch/nodulär, Metastasen sehr selten selten sehr häufig häufig Prognose sehr gut ren. Die genaue Stadieneinteilung dient der Risiko- beziehungsweise Therapiestratifizierung. Bei Risikolokalisationen wird in manchen Fällen zunächst eine Biopsie zur Diagnosesicherung durchgeführt. Danach erfolgt eine Chemotherapie und Bestrahlung nach standardisierten Therapieprotokollen. Eine Behandlung in einem der kinderonkologischen Zentren in Deutschland entspricht daher immer dem aktuellsten Standard, sagt Witt. Bei bestimmten Patienten genügen OP und Chemotherapie Säuglinge gut, andere intermediär schlecht intermediär Tabelle: Molekulare Derzeit werden die Ergebnisse der Therapieoptimierungsstudie HIT 2000 ausgewertet, berichtet Rutkowski. In vielen Gruppen konnten die Überlebensraten deutlich verbessert werden, leider nicht in allen. Bei einigen Formen von n konnte die Therapie reduziert werden. Gerade das unreife Gehirn von kleinen Kindern kann durch eine Bestrahlung geschädigt werden, was zu kognitiven Defiziten führt [3]. Daher wird versucht, eine Bestrahlung bei sehr kleinen Patienten möglichst zu vermeiden oder hinauszuzögern. Bei welchen Patienten dies möglich ist, wurde in HIT 2000 und den entsprechenden Vorgängerstudien untersucht. Es konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass bei Medulloblastompatienten unter vier Jahren mit bestimmten histologischen Merkmalen und ohne Metastasen Operation und Chemotherapie ausreichen. Eine Bestrahlung und deren Folgen können in diesen Fällen vermieden beziehungsweise hinausgezögert werden [4]: 45 Patienten, durchschnittlich 2,5 Jahre alt, erhielten postoperativ drei Zyklen systemische Chemotherapie mit mehreren Substanzen und intraventrikulär Methotrexat. Bei kompletter Remission wurden zwei abschließende Zyklen Chemotherapie durchgeführt, andernfalls eine zweite OP, Bestrahlung und Chemotherapie. Das Fünf-Jahres-ereignisfreie- Überleben lag bei 57 Prozent (EFS), die Überlebensrate bei 80 Prozent (OS). Bei knotenförmigen n, den sogenannten desmoplastischen oder extensiv nodulären n, waren die Überlebensraten besser (EFS 90%, OS 100%), bei klassischen oder anaplastischen n schlechter (EFS 30 bzw. 33% und OS 68 bzw. 33%). Nächstes Jahr beginnt eine europaweite Studie mit Säuglingen und Kleinkindern, um in der günstigen Prognosegruppe der Patienten mit desmoplastischem oder extensiv nodulärem Medulloblastom den Stellenwert der intraventrikulären Metothrexattherapie zu prüfen, sagt Rutkowski: Dabei werden die Kinder auch zu festgelegten Zeitpunkten nach Therapieende auf ihre mentalen Fähigkeiten untersucht. Diese bilden neben den Überlebensraten den zweiten sehr wichtigen Endpunkt der in 16 Ländern geplanten Studie. Dies ist derzeit ein allgemein zu beobachtendes Phänomen in der Onkologie: Durch das zunehmende Wissen werden die Tumoruntergruppen immer weiter aufgeteilt, damit Patienten risikoadaptiert behandelt werden können nicht zu viel und nicht zu wenig. Allerdings sinken dann die Fallzahlen in den einzelnen Gruppen, sodass europaweite Studien durchgeführt werden müssen, um gesicherte Schlussfolgerungen ziehen zu können mit erhöhtem logistischem Aufwand, erklärt Rutkowski: Beispielsweise beginnt im Herbst europaweit die Therapieoptimierungsstudie PNET 5 MB, eine der verschiedenen Folgestudien von HIT Bei PNET 5 MB werden Patienten zwischen vier und 21 Jahren mit n ohne Metastasen aufgenommen. Weitere Studien folgen in den nächsten Jahren. Subgruppen von n SHH = sonic hedgehog m = männlich w = weiblich LCA = großzelliges/ anaplastisches Medulloblastom (large cell anaplastic) Quelle: modifiziert nach [5]

4 18 Behandlungsnetzwerk HIT HIT ist ein gemeinsames Projekt der Arbeitsgruppe für Hirntumoren der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) und der Deutschen Kinderkrebsstiftung ( die alle Studien finanziell fördert. HIT 2000 beziehungsweise HIT 2000 Interim Register Multizentrische Therapieoptimierungsstudien (TOS) zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Medulloblastom, PNET (primitiver neuroektodermaler Tumor) oder Ependymom; in Deutschland und Österreich : HIT : HIT 2000 Interim Register Primäre Ziele: Qualitätssicherung der Diagnostik und Behandlung. Erreichen möglichst hoher Überlebensraten bei möglichst geringen Spätfolgen durch risikoadaptierte Therapie. Einteilung in neun verschiedene Therapie- und Risikogruppen, je nach Histologie, Alter (< oder > 4 Jahre), Metastasierungsstadium M0, M1, M2 4). Sammlung von biologischem Material (Tumormaterial, Liquor, Blut) für biologische Begleitstudien Leitung: Prof. Stefan Rutkowski, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf HIT-REZ 2005 Multizentrische, kooperative TOS und Phase-II-Studie zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit therapieresistentem oder rezidiviertem Medulloblastom, PNET oder Ependymom Ziele: Lebensverlängerung bei guter Lebensqualität, klinische Prüfung neuer Medikamente oder Therapieformen Teilstudien mit Medulloblastompatienten: P-HIT-REZ 2005: Vergleich von intravenöser (Carbo/VP16) und oraler Chemotherapie (Temozolomid) Ende der Studie: Phase-II-Studie Intraventrikuläre Therapie mit Etoposid ; Ende der Studie: Leitung: Prof. Gudrun Fleischhack, Universitätsklinikum Essen Referenzzentren Referenzzentrum für Neuropathologie: Prof. Torsten Pietsch, Bonn Referenzzentrum für Neuroradiologie: Prof. Monika Warmuth-Metz, Würzburg Referenzzentrum für Strahlentherapie: Prof. Rolf-D. Kortmann, Leipzig Referenzzentrum für Liquordiagnostik: Katharina Petrasch, Hamburg-Eppendorf Weitere Informationen (unter Fachinformationen für Ärzte/Studien-Portal) Molekulare Subgruppen Bisher wird die Risikostratifizierung nach klinischen Faktoren (Alter, Metastasierungsgrad) und histologischen Merkmalen vorgenommen. Die WHO hat 2007 fünf verschiedene histologische Subgruppen klassifiziert: klassisches Medulloblastom (MB), desmoplastisches/noduläres MB, extensiv noduläres MB, großzelliges MB und anaplastisches MB (oft zusammengefasst als großzelliges/anaplastisches MB). Verschiedene Forschungsgruppen weltweit haben inzwischen zusätzlich unterschiedliche molekulare Subgruppen des Medulloblastoms identifiziert. Eine Konsensuskonferenz in Boston 2010 führte zu einer einheitlichen Klassifizierung, die in einem Konsensuspapier Ende letzten Jahres veröffentlicht wurde [5]: Danach unterscheidet man inzwischen vier molekulare Subgruppen, die sich auch klinisch unterscheiden. Die Experten einigten sich auf eine einheitliche Nomenklatur (siehe Tabelle Seite 17). Die neuen Gruppen überlappen zum Teil mit den klassischen histologischen Gruppen. Die molekularen Zusatzinformationen erlauben aber eine präzisere Risikostratifizierung, erklärt Witt. Das genetische Profil bestimmt zum Beispiel das Rezidivrisiko und die Metastasierung: So findet man beim WNT-Subtyp sehr selten, beim SHH-Subtyp (sonic hedgehog) selten,

5 19 bei Gruppe 3 und 4 dagegen häufig Metastasen. Derzeit nutzt man die molekularbiologischen Informationen zur Risikostratifizierung routinemäßig noch nicht, sagt Witt. Bisher werden manche Patienten übertherapiert, da man noch nicht erkennt, bei wem eigentlich eine weniger intensive Therapie ausreichen würde. Künftig sollen Medulloblastompatienten mit günstiger Prognose weniger Chemotherapie erhalten, Hochrisikopatienten dagegen eine intensive Therapie. Ziele sind die Reduktion von therapiebedingten Spätfolgen unter Beibehaltung einer hohen Heilungsrate bei den Niedrigrisiko- n sowie eine Verbesserung der Überlebensraten in den Hochrisikogruppen. Rutkowski weist darauf hin, dass die neuen Erkenntnisse über die biologischen Subgruppen nur schrittweise und nach sorgfältiger Überprüfung in die klinische Anwendung gebracht werden können. Zum Teil würden schon molekulare Marker beachtet, zum Teil müssten sie sich noch in der Klinik bewähren. Die Gruppe WNT mit sehr guter Prognose wird beispielsweise ein Therapiearm in der Studie PNET 5 sein mit weniger intensiver Therapie, berichtet Rutkowski. Auch die SHH- der Säuglinge und Kleinkinder erhalten bereits seit einigen Jahren eine risikoadaptierte Therapie. Da in Kürze bereits die ersten Patienten unter Berücksichtigung ihres molekularen Risikoprofils stratifiziert behandelt werden, sollten von allen Patienten Tumorproben in guter Qualität für diese Zwecke eingefroren und der zentralen Tumorbank der GPOH zur Verfügung gestellt werden, empfiehlt Rutkowski. Neben der klinischen Relevanz für die einzelnen Patienten können die Proben darüber hinaus auch zur Verbesserung der biologischen Erkenntnisse über diese Erkrankung genutzt werden und somit künftigen Patienten zugutekommen. Nebenwirkungen und Spätfolgen Zwar sind die Heilungsraten des Medulloblastoms in den letzten Jahren stetig gestiegen, aber die intensive Therapie hat unerwünschte Nebenwirkungen und Spätfolgen, was eine intensive Rehabilitation und langfristige medizinische Betreuung erforderlich macht. Die Erkrankung selbst und die Therapie haben bei Medulloblastompatienten oft Auswirkungen auf die Konzentrations- und Gedächtnisleistungen, berichtet Dr. Gabriele Calaminus, Oberärztin an der Kinderonkologie am Universitätsklinikum Münster: Nicht nur Bestrahlungen, auch Chemotherapien wie intrathekale Methotrexatbehandlungen verursachen diese Störungen. Es gibt nur sehr wenige Kinder, die keine Probleme mit Konzentration und Gedächtnis haben. Außerdem sind Hörstörungen bei diesen Patienten häufig. Platinderivate können die Haarzellen im Innenohr schädigen, Bestrahlungen den Hörnerv. Unabhängig von der Therapie, aber abhängig von der Ausdehnung des Tumors leiden Medulloblastompatienten auch oft unter motorischen Störungen wie Gangataxien, Gleichgewichtsstörungen bis hin zu Lähmungen. Nicht immer bilden sich diese Störungen nach der Therapie zurück. Nicht erst nach der Therapiephase, sondern schon währenddessen sollte daher die Rehabilitation mit Physio- und Ergotherapie beginnen, so Calaminus. Auch sollten schon während der Therapiephase Hörtests gemacht werden, um möglichst früh mit Hörgeräten eine Schädigung zu kompensieren. Inzwischen ist die neurophysiologische Testung in die therapiebegleitende Diagnostik integriert. Auch ein kognitives Training sollte eigentlich dauerhaft durchgeführt werden, empfiehlt Calaminus: Allerdings ist ein solches Training mit großem Aufwand verbunden mindestens einmal pro Woche über mehrere Stunden und daher schwierig durchzuhalten. Kognitive Einschränkungen sind nur begrenzt wieder zu verbessern. Lebensqualität Oft ist auch die soziale Integration von ehemaligen Medulloblastompatienten beeinträchtigt. Untersuchungen zur Lebensqualität zeigten: Je intensiver die Therapie war, desto belasteter ist die Lebensqualität später. Zum Teil normalisiert sich die Lebensqualität wieder bis zu einem gewissen Grad, vor allem was die emotionale Funktion oder die Autonomie betrifft, berichtet Calaminus: Andererseits bleiben soziale und kognitive Funktion länger beeinträchtigt. So finden beispielsweise rund die Hälfte der Patienten mit Hirntumor keinen Lebenspartner oder/und ziehen sich wegen Handicaps tendenziell zurück. Oft haben sie deswegen auch weniger Möglichkeiten bei der Berufswahl. Dies zeigt umso mehr, wie wichtig die Entwicklung risikostratifizierter möglichst schonender Behandlungsmethoden ist, um die Perspektive dieser jungen Patienten zu verbessern. Literatur 1. gister.de 2. Frühwald C M et al.: ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen. Dtsch Ärztebl. 2011; 108(22): Rutkowski S et al.: Medulloblastoma in young children. Pediatr Blood Cancer. 2010; 54: von Bueren AO et al.: Treatment of young children with localized medulloblastoma by chemotherapy alone: Results of the prospective, multicenter trial HIT 2000 confirming the prognostic impact of histology. Neuro- Oncology. 2011; 13(6): Taylor MD et al.: Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta Neuropathol. 2011; DOI: /s z 6. Rausch T et al.: Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations in cancer. Cell. 2012; DOI: /j.cell