Vitamine und Spurenelemente. Herausgegeben von Hartmut Dunkelberg, Thomas Gebel und Andrea Hartwig

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3 Vitamine und Spurenelemente Herausgegeben von Hartmut Dunkelberg, Thomas Gebel und Andrea Hartwig

4 Beachten Sie bitte auch weitere interessante Titel zu diesem Thema Rychlik, M. (Hrsg.) Fortified Foods with Vitamins Analytical Concepts to Assure Better and Safer Products 2011 ISBN: Roth, K. Chemische Köstlichkeiten 2010 ISBN: Schärer-Züblin, E. V. (Hrsg.) Forschung und Ernährung Ein Dialog 2009 ISBN: Vreden, N., Schenker, D., Sturm, W., Josst, G., Blachnik, C. Lebensmittelführer Inhalte, Zusätze, Rückstände Schwedt, G. Taschenatlas der Lebensmittelchemie 2005 ISBN:

5 Vitamine und Spurenelemente Bedarf, Mangel, Hypervitaminosen und Nahrungsergänzung Herausgegeben von Hartmut Dunkelberg, Thomas Gebel und Andrea Hartwig

6 Herausgeber Prof. Dr. Hartmut Dunkelberg Universitätsmedizin Göttingen Laborgebäude 11A Lenglerner Straße Göttingen Prof. Dr. Thomas Gebel Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin, FG4.3 Fachbereich 4 Friedrich-Henkel-Weg Dortmund Prof. Dr. Andrea Hartwig KIT/Angewandte Biowiss. Abt. Lebensmittelchemie und Toxikologie Kaiserstraße Karlsruhe Alle Beiträge in diesem Band sind entnommen aus Handbuch der Lebensmitteltoxikologie Belastungen, Wirkungen, Lebensmittelsicherheit, Hygiene, ISBN n 1. Auflage 2012 Alle Bücher von Wiley-VCH werden sorgfältig erarbeitet. Dennoch übernehmen Autoren, Herausgeber und Verlag in keinem Fall, einschließlich des vorliegenden Werkes, für die Richtigkeit von Angaben, Hinweisen und Ratschlägen sowie für eventuelle Druckfehler irgendeine Haftung Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar Wiley-VCH Verlag & Co. KGaA, Boschstr. 12, Weinheim, Germany Alle Rechte, insbesondere die der Übersetzung in andere Sprachen, vorbehalten. Kein Teil dieses Buches darf ohne schriftliche Genehmigung des Verlages in irgendeiner Form durch Photokopie, Mikroverfilmung oder irgendein anderes Verfahren reproduziert oder in eine von Maschinen, insbesondere von Datenverarbeitungsmaschinen, verwendbare Sprache übertragen oder übersetzt werden. Die Wiedergabe von Warenbezeichnungen, Handelsnamen oder sonstigen Kennzeichen in diesem Buch berechtigt nicht zu der Annahme, dass diese von jedermann frei benutzt werden dürfen. Vielmehr kann es sich auch dann um eingetragene Warenzeichen oder sonstige gesetzlich geschützte Kennzeichen handeln, wenn sie nicht eigens als solche markiert sind. Print ISBN epdf ISBN epub ISBN mobi ISBN obook ISBN Umschlaggestaltung Adam-Design, Weinheim Satz K+V Fotosatz GmbH, Beerfelden Druck und Bindung Markono Print Media Pte Ltd, Singapore

7 V Inhalt Autorenverzeichnis XV 1 Vitamin A und Carotinoide 1 Heinz Nau und Wilhelm Stahl 1.1 Einleitung Vorkommen von Vitamin A und Carotinoiden in Lebensmitteln Analytik und Gehalte von Vitamin A und Carotinoiden in Lebensmitteln Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Elimination von Carotinoiden und Vitamin A Wirkungen Bewertung des Gefährdungspotenzials Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen, gesetzliche Regelungeng Vorsorgemaßnahmen Zusammenfassung Literatur 22 2 Vitamin D 27 Hans Konrad Biesalski 2.1 Allgemeine Substanzbeschreibung Vorkommen Verbreitung in Lebensmitteln und Versorgung Kinetik und innere Exposition Wirkungen Bewertung des Gefährdungspotenzials bzgl. Unterund Überversorgung, auch unter Einbeziehung der Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen, gesetzliche Regelungen NOAEL LOAEL Vitamin D-Intoxikation durch Muttermilch 34

8 VI Inhalt 2.8 Vorsorgemaßnahmen Zusammenfassung Literatur 35 3 Vitamin E 37 Regina Brigelius-Flohé 3.1 Allgemeine Substanzbeschreibung Vorkommen Verbreitung Kinetik und innere Exposition Aufnahme Verteilung Metabolismus Elimination Wirkungen Wirkungen beim Menschen Wirkungen bei Tieren Wirkungen auf andere biologische Systeme Zusammenfassung der wichtigsten Wirkungsmechanismen Bewertung des Gefährdungspotenzials Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen, gesetzliche Regelungen Vorsorgemaßnahmen Zusammenfassung Literatur 61 4 Ascorbat 69 Regine Heller 4.1 Allgemeine Substanzbeschreibung Physikochemische Eigenschaften Redoxeigenschaften Geschichte Vorkommen und Verwendung hinsichtlich Lebensmittel und -gruppen Verbreitung in Lebensmitteln und analytischer Nachweis Kinetik und innere Exposition Resorption und biologische Verfügbarkeit Renale Reabsorption Ascorbat-Plasmaspiegel Gewebeverteilung Katabolismus Transportmechanismen Aktiver Transport von Ascorbat Ascorbat-Efflux Erleichterte Diffusion von Dehydroascorbinsäure Wirkungen 78

9 Inhalt VII Biochemische Funktionen Vitamin C als Elektronendonor für enzymatische Reaktionen Vitamin C und Eisenresorption Vitamin C als Antioxidans Vitamin C und das Antioxidans-Netzwerk Vitamin C und Nitrosaminbildung Vitamin C und Tetrahydrobiopterin Antioxidativer Schutz von Makromolekülen Vitamin C als Prooxidans Vitamin C und Genexpression Vitamin C und Erkrankungen Vitamin C und Immunfunktion Vitamin C und Osteoporose Vitamin C und Katarakt Vitamin C und Krebserkrankungen Vitamin C und kardiovaskuläre Erkrankungen Vitamin-C-Mangel Bewertung des Gefährdungspotenzials Grenzwerte, Richtlinien, Empfehlungen, Vorsorgemaßnahmen Zusammenfassung Literatur 93 5 Folsäure 101 Andreas Hahn und Maike Wolters 5.1 Allgemeine Substanzbeschreibung Vorkommen und Verbreitung in Lebensmitteln Kinetik und innere Exposition Aufnahme Verteilung und Metabolismus Elimination Wirkungen Mensch Essenzielle Wirkungen Mangelerscheinungen Subklinischer Mangel Diagnostik eines Folsäuremangels Akut bis chronisch toxische Wirkungen Wirkungen auf Versuchstiere Zusammenfassung der wichtigsten Wirkungsmechanismen Bewertung des Gefährdungspotenzials bzgl. Unter- und Überversorgung auch unter Einbeziehung der Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln Unterversorgung Überversorgung 116

10 VIII Inhalt 5.6 Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen, gesetzliche Regelungen Bedarf und Empfehlungen Grenzwerte und gesetzliche Regelungen Vorsorgemaßnahmen Zusammenfassung Literatur Kupfer 129 Björn Zietz 6.1 Allgemeine Substanzbeschreibung Physikalisch-chemische Eigenschaften Historisches Vorkommen und Verwendung Kupferabbau und technische Verwendung Vorkommen in der Umwelt Luft und Wasser Vorkommen in der Umwelt Boden Kupfergehalte in Lebensmitteln Kinetik und innere Exposition Aufnahme von Kupfer Verteilung und Speicherung von Kupfer Metabolismus und Elimination Biologische Funktionen von Kupfer Wirkungen Wirkungen auf den Menschen Toxizität, Kanzerogenität und Teratogenität Folgen von Kupfermangel Wichtige kupferassoziierte Erkrankungen Wirkungen auf Versuchstiere Wirkungen auf andere biologische Systeme Wirkung auf Pflanzen Wirkung auf aquatische Lebewesen Reproduktionstoxizität und Teratogenität Mutagenität und Kanzerogenität Gesundheitliche Bewertung Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen, gesetzliche Regelungen Vorsorgemaßnahmen Zusammenfassung Literatur Eisen 169 Thomas Ettle, Bernd Elsenhans und Klaus Schümann 7.1 Allgemeine Substanzbeschreibung Diätetische Eisenzufuhr 170

11 Inhalt IX Art und Menge der Eisenzufuhr Einflüsse auf die Bioverfügbarkeit von Eisen Eisengehalte in Lebensmitteln und Eisen als Lebensmittelzusatzstoff Eisengehalte in Lebensmitteln Eisen als Lebensmittelzusatzstoff und zur Fortifikation von Lebensmitteln Eisenanalytik und -diagnostik Eisenanalytik Diagnostik von Eisenstoffwechselkrankheiten Serumeisen, Transferrinsättigung und Eisenbindungskapazität Serumferritin Weitere Diagnoseparameter Eisenüberladung, hereditäre Hämochromatose Resorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination bei Menschen Intestinale Eisenresorption Eisenverteilung im Organismus, Eisenausscheidung und Verluste Eisenverteilung in der Schwangerschaft Zelluläre Eisenaufnahme und Speicherung Regulation des zellulären Eisenstatus Regulation des Körpereisenstatus Kapazität der Regulation Mechanismus der Regulation Wirkungen und Mangelerscheinungen Mensch Essenzielle Wirkungen von Eisen Akute toxische Effekte beim Menschen Chronisch toxische Effekte beim Menschen Dosis-Wirkungsabschätzungen Wirkungen auf Versuchstiere Akute Toxizität bei Tieren Eisen und oxidativer Stress Eisen und Karzinogenität Wirkungen auf andere biologische Systeme Pflanzen Umwelt Eisen und Mutagenität Wichtige Mechanismen toxischer Eisenwirkungen Bewertung des Gefährdungspotenzials Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen, gesetzliche Regelungen Zusammenfassung Literatur 206

12 X Inhalt 8 Fluorid 221 Thomas Gebel 8.1 Allgemeine Substanzbeschreibung Vorkommen Verbreitung in Lebensmitteln Kinetik und innere Exposition Wirkungen Mensch Wirkungen auf Versuchstiere Wirkungen auf andere biologische Systeme Zusammenfassung der wichtigsten Wirkungsmechanismen Gesundheitliche Bewertung Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen, gesetzliche Regelungen Vorsorgemaßnahmen Zusammenfassung Literatur Selen 243 Lutz Schomburg und Josef Köhrle 9.1 Allgemeine Substanzbeschreibung Vorkommen Verbreitung und Nachweis Kinetik und innere Exposition Wirkungen Wirkungen auf den Menschen Wirkungen auf Versuchstiere Wirkungen auf andere biologische Systeme Bewertung des Gefährdungspotenzials Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen Vorsorgemaßnahmen Zusammenfassung Literatur Zink 287 Andrea Hartwig 10.1 Allgemeine Substanzbeschreibung Vorkommen Verbreitung in Lebensmitteln Kinetik und innere Exposition Zinkabsorption und -exkretion im Gastrointestinaltrakt Molekulare Mechanismen der Zinkhomöostase Zinktransporter Intrazelluläre Zinkhomöostase Wirkungen 293

13 Inhalt XI Biochemische Funktionen Wirkungen beim Menschen Essenzielle Wirkungen und Mangelzustände Toxische Wirkungen Wirkungen auf Versuchstiere Essenzielle Wirkungen Toxische Wirkungen Wirkungen auf andere biologische Systeme Bewertung des Gefährdungspotenzials Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen Vorsorgemaßnahmen Zusammenfassung Literatur Mangan 307 Christian Steffen und Barbara Stommel 11.1 Allgemeine Substanzbeschreibung Vorkommen Verbreitung in Lebensmitteln und Trinkwasser Analytischer Nachweis Mangangehalt in Lebensmitteln Exposition und Kinetik Berufliche Exposition Umweltexposition Resorption, Verteilung und Elimination Wirkungen Mensch Essenzielle Wirkungen Bedarf und Bedarfsdeckung Toxische Wirkungen beim Menschen Akute Toxizität Chronische Toxizität Vergiftungen durch Nahrungsmittel Vergiftungen durch Trinkwasser Vergiftungen durch Säuglingsnahrung Vergiftungen durch parenterale Ernährung Wirkungen auf Versuchstiere Essenzielle Wirkungen Toxische Wirkungen beim Versuchstier Akute Toxizität Chronische Toxizität Reproduktionstoxizität Kanzerogenität/Genotoxizität Bewertung des Gefährdungspotenzials 318

14 XII Inhalt 11.7 Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen und gesetzliche Regelungen Vorsorge Zusammenfassung Literatur Molybdän 325 Manfred Anke 12.1 Allgemeine Substanzbeschreibung Regeln des Molybdänvorkommens in Futterund Lebensmitteln Molybdän in der Flora Der Einfluss der geologischen Herkunft des Standortes Der Einfluss des Pflanzenalters auf den Molybdängehalt Der Einfluss des Pflanzenteils und der Pflanzenart auf den Molybdängehalt Verbreitung des Molybdäns in Lebensmitteln Die Analyse des Molybdäns in biologischem Material Der Molybdängehalt der Lebensmittel und Getränke Pflanzliche Lebensmittel Tierische Lebensmittel Getränke Kinetik und innere Exposition (Verzehr, Absorption, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung) Invertebraten Wirbeltiere Der Mensch Molybdänverzehr Verteilung des Molybdäns beim Mensch Absorption, Exkretion und Bilanz des Molybdäns Stoffwechsel des Molybdäns bei Tier und Mensch Wirkungen Essentialität des Molybdäns Flora Fauna Mensch Molybdäncofaktor, Molybdänenzyme Toxizität des Molybdäns Flora Fauna Mensch Zusammenfassung der wichtigsten Wirkungsmechanismen Bewertung des Gefährdungspotenzials Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen, gesetzliche Regelungen 365

15 Inhalt XIII 12.8 Vorsorgemaßnahmen Zusammenfassung Literatur 367 Sachregister 375

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17 XV Autorenverzeichnis Prof. Dr. Manfred Anke Am Steiger Jena Prof. Dr. Hans K. Biesalski Universität Hohenheim Institut für Biologische Chemie und Ernährungswissenschaft Garbenstr Stuttgart Prof. Dr. Regina Brigelius-Flohé Deutsches Institut für Ernährungsforschung Arthur-Scheunert-Allee Potsdam-Rehbrücke Prof. Dr. Bernd Elsenhans Ludwig-Maximilians-Universität München Walther-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie Goethestr München Dr. Thomas Ettle Technische Universität München Fachgebiet Tierernährung und Leistungsphysiolgie Hochfeldweg Freising-Weihenstephan Dr. Thomas Gebel Universität Göttingen Bereich Humanmedizin Abteilung Allgemeine Hygiene und Umweltmedizin Lenglerner Str Göttingen Prof. Dr. Andreas Hahn Leibniz Universität Hannover Institut für Lebensmittelwissenschaft Wunstorfer Str Hannover Prof. Dr. Andrea Hartwig TU Berlin Sekt. TIB 4/3-1 Institut für Lebensmitteltechnologie Gustav-Meyer-Allee Berlin

18 XVI Autorenverzeichnis Dr. Regine Heller Friedrich-Schiller-Universität Jena Universitätsklinikum Institut für Molekulare Zellbiologie Nonnenplan Jena Prof. Dr. Josef Köhrle Campus Charité Mitte Institut für Experimentelle Endokrinologie Charitéplatz Berlin Prof. Dr. Heinz Nau Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover Institut für Lebensmitteltoxikologie und Chemische Analytik Bischofsholer Damm Hannover Dr. Lutz Schomburg Campus Charité Mitte Institut für Experimentelle Endokrinologie Charitéplatz Berlin Prof. Dr. Klaus Schümann Technische Universität München Lehrstuhl für Ernährungsphysiologie Am Forum Freising-Weihenstephan Prof. Dr. Wilhelm Stahl Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Institut für Biochemie und Molekularbiologie I Postfach Düsseldorf Prof. Dr. Christian Steffen Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Kurt-Georg-Kiesinger-Allee Bonn Dr. Barbara Stommel Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Kurt-Georg-Kiesinger-Allee Bonn Dr. Maike Wolters Mühlhauser Str. 41 A Mannheim Dr. Björn Zietz Universität Göttingen Bereich Humanmedizin Abteilung Allgemeine Hygiene und Umweltmedizin Lenglerner Str Göttingen

19 1 1 Vitamin A und Carotinoide Heinz Nau und Wilhelm Stahl 1.1 Einleitung Vitamin A gehört zur Gruppe der fettlöslichen Vitamine und der Begriff Vitamin A wird im Allgemeinen auf alle Substanzen angewendet, die eine qualitative biologische Aktivität vergleichbar der Stammsubstanz all-trans-retinol oder eine enge Strukturverwandtschaft aufweisen [10, 29, 30, 51, 77]. Carotinoide werden auch als Provitamin A oder Provitamin A-Verbindungen bezeichnet, wenn sie Vitamin A-Aktivität besitzen. Die Bezeichnung Vitamin A umfasst chemische Substanzen aus der Gruppe der Retinoide. Für den Begriff Retinoide existiert gegenwärtig keine allgemein akzeptierte Definition. Gemäß der IU- PAC-IUB-Kommission 1) für Biochemische Nomenklatur (1982) ist der Begriff wie folgt definiert: Retinoide gehören zu einer Klasse von Komponenten, die aus vier Isopreneinheiten bestehen, die in einer Kopf-Schwanz-Verbindung stehen; alle Retinoide können formell von einer monocyclischen Elternkomponente abgeleitet werden, die fünf C-C-Doppelbindungen und eine funktionelle Gruppe am acyclischen Ende des Moleküls enthalten (Abb. 1.1). Es werden jedoch auch Verbindungen, vor allem synthetische Komponenten, als Retinoide bezeichnet, die nicht diese Strukturanforderungen erfüllen, jedoch biologisch wesentlich aktiver sind als Retinol. Ebenso werden Verbindungen als Retinoide bezeichnet, die sich vom Grundgerüst des Retinols ableiten, jedoch keine biologische Aktivität entfalten. Als ergänzende oder ersetzende Definition wurde vorgeschlagen, dass Retinoide eine Klasse von Substanzen sind, die spezifische biologische Antworten durch Bindung an und Aktivierung von Rezeptoren hervorrufen. Auch diese Definition ist nicht vollständig zutreffend, da Retinoide existieren, die ihre biologische Aktivität nicht über die Beteiligung von Rezeptoren entfalten. 1) International Union of Pure and Applied Chemistry International Union of Biochemistry. Vitamine und Spurenelemente. Erste Auflage. Herausgegeben von H. Dunkelberg, T. Gebel und A. Hartwig 2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. Published 2012 by Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA.

20 2 1 Vitamin A und Carotinoide Abb. 1.1 Strukturformeln von Vitamin A (Retinylester, Retinol) sowie einiger Retinoide. Die wichtigsten natürlich vorkommende Retinoide, die unter den Begriff Vitamin A fallen, sind all-trans-retinol (Retinol oder Vitamin-A-Alkohol), all-trans-retinaldehyd (Retinal), all-trans-retinsäure und die Retinylester (Konjugate des Retinols mit Fettsäuren, z. B. Palmitin-, Stearin-, Öl- oder Linolsäure) sowie 13-cis-Retinsäure, 13-cis-4-oxo-Retinsäure, und 4-oxo-Retinol und 4-oxo-Retinal [3, 52, 91]. Vor kurzem wurde eine neuer Retinoid-Metabolit entdeckt (9-cis-4-oxo-13,14-dihydroretinsäure), der vor allem in der Leber (Maus, Ratte, Mensch) vorkommt (Abb. 1.1) [68]. Über seine Bedeutung im Retinoidstoffwechsel sowie über seine biologische Aktivität wird derzeit intensiv geforscht. Der systematische Name der Stammsubstanz all-trans-retinol (Molmasse 286,5) lautet (all-e)-3,7-dimethyl- 9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-ol. Ausgehend von den Grundformen der Retinoide kommt eine große Zahl von Varianten vor allem durch cis-trans-isomerie der Doppelbindungen und durch Modifikationen an der Ringstruktur vor (Beispiele endogener Retinoide in Abb. 1.1). Retinoide sind sehr anfällig gegenüber Isomerisierung und Oxidation durch Licht, Sauerstoff, Wärme, Säuren oder Metalle. Im Organismus kommen sie meist auch aufgrund ihres lipophilen Löslichkeitsverhaltens gebunden

21 1.1 Einleitung 3 an Proteine vor. Im Labor werden Reinsubstanzen und Lösungen idealerweise unter Gelblicht in undurchsichtigen oder dunkel gefärbten Gefäßen gehandhabt und in einer inerten Atmosphäre (Stickstoff oder Argon) bei Tiefgefriertemperatur gelagert. Die überwiegende Zahl der Effekte von Vitamin A wird durch die all-trans-retinsäure und die Retinoidrezeptoren vermittelt (s. u.). Der Begriff Carotinoide ist abgeleitet vom b-carotin und bezeichnet eine Substanzklasse von Tetraterpenen, die reine Kohlenwasserstoffverbindungen (Carotine) sowie deren sauerstoffhaltige Derivate (Xanthophylle oder Oxocarotinoide) umfasst [79, 97] (Abb. 1.2). Bisher sind mehr als 600 strukturell unterschiedliche Carotinoide beschrieben [58]. Ca. 50 Verbindungen besitzen Vitamin A-Aktivität, von denen insbesondere b-carotin sowie in geringerem Umfang a-carotin und b-cryptoxanthin in der Nahrung vorkommen und bei der Vitamin A, Versorgung eine wichtige Rolle spielen [86]. Charakteristisch für die meisten Verbindungen der Substanzgruppe ist ein Kohlenstoffgerüst aus konjugierten Doppelbindungen, das cyclische (b-carotin) oder acyclische Substituenten (Lycopin) tragen kann. Provitamin A-Carotinoide weisen zumindest einen b-iononring auf, ein Strukturelement das auch im Retinol vorhanden ist. Funktionelle Sauerstoffgruppen der Xanthophylle sind Alkohol-, Keto-, Aldehyd-, Epoxid- oder Ethergruppierungen; einige Hydroxycarotinoide kommen auch verestert mit Fettsäuren vor. Lutein, Cryptoxanthin, Canthaxanthin, Astaxanthin oder Capsorubin sind weitere Beispiele für die Strukturvielfalt der Substanzgruppe, zu der auch einige kurzkettige apo-carotinoide gerechnet werden, die als Farbstoffe in der Lebensmittelindustrie Verwendung finden. In der Carotinoidnomenklatur werden häufig Trivialnamen verwendet, die oftmals Bezug zum natürlichen Vorkommen der bezeichneten Verbindung haben, Lycopin das Hauptcarotinoid der Tomate (Lycopersicon esculentum) oder Zeaxanthin das Leitcarotinoid im Mais (Zea mays). Das ausgeprägte System konjugierter Doppelbindungen, in das auch Carbonylgruppen eingebunden sein können, verleiht den Carotinoiden ihre typische gelb-rote Farbe und führt zu charakteristischen UV-vis-Spektren, die auch zur Identifizierung einzelner Carotinoide herangezogen werden [20]. Dieses Polyensystem ist auch für typische physikochemische Eigenschaften der Substanzgruppe verantwortlich, die deren Aufgaben und Verhalten in Pflanze und Tier bestimmen. Die Lipophilie der Carotinoide beeinflusst ihre Resorption und Verteilung im Organismus sowie die subzelluläre Lokalisierung in Zellkompartimenten (u. a. in Membranen). Carotinoide können ebenfalls in verschiedenen geometrischen Formen (cis/trans-isomeren) auftreten, die ineinander umwandelbar sind. In der Regel weisen Carotinoide in Pflanzen die all-trans-konfiguration auf. Im Organismus des Menschen findet man verschiedene geometrische Isomere nebeneinander.

22 4 1 Vitamin A und Carotinoide Lycopin Abb. 1.2 Strukturformeln von Carotinoiden, die im Organismus des Menschen vorkommen.

23 1.2 Vorkommen von Vitamin A und Carotinoiden in Lebensmitteln Vorkommen von Vitamin A und Carotinoiden in Lebensmitteln Der Organismus von Mensch und Tier ist zur De-novo-Synthese von Vitamin A nicht fähig. Der Bedarf muss daher über die Nahrung gedeckt werden. Lebensmittel tierischer Herkunft enthalten Vitamin A hauptsächlich in Form von Retinylestern und Retinol während Carotinoide aus pflanzlichen Nahrungsmitteln stammen. Um die Vitamin A-Aufnahme über Retinoide und Carotinoide vergleichbar abschätzen zu können, wurde 1967 von einer gemeinsamen Kommission der WHO und der FAO als Maß die Retinol-Einheit (auch: Retinol-Äquivalent ) lg RE vorgestellt. 1 lg RE entspricht 1 lg Retinol bzw. 6 lg b-carotin oder 12 lg anderer Carotinoide. Die unterschiedlichen Aktivitäten, Resorptionsgeschwindigkeiten und Bioverfügbarkeiten sollen dadurch berücksichtigt werden. Es wird auch noch die alte Internationale Einheit (International Unit, IU) verwendet. 1 IU entspricht dabei 0,3 lg all-trans-retinol bzw. 1,8 lg all-trans-b- Carotin oder 3,6 lg anderer Carotinoide [17]. Es soll hier jedoch ausdrücklich betont werden, dass die Bioäquivalenz von Provitamin A-Carotinoiden in der Praxis nur schwer abzuschätzen ist und von einer Vielzahl externer und individuumspezifischer Faktoren abhängt [86]. Die tatsächliche Aufnahme an Vitamin A bei Mensch und Tier ist u. a. aufgrund der Empfindlichkeit der Substanzen für Isomerisierung und Oxidation schwer einzuschätzen. Der letztendliche Vitamin A-Gehalt in Futter- und Lebensmitteln ist u. a. stark abhängig von den Wachstumsbedingungen der Pflanzen, Herstellungs- und Lagerungsverfahren der Futtermittel, der Fütterung des Schlachttieres und des Lebensmittelherstellungs- und Zubereitungsprozesses. Carotinoide sind in der belebten Natur weit verbreitet, aber nur grüne Pflanzen, Bakterien, Algen und Pilze besitzen die Fähigkeit diese Isoprenoide herzustellen. Ein zentraler Schritt der Biosynthese ist die Bildung von Geranyl-geranylpyrophosphat (GGPP) mit anschließender Kondensation zweier Moleküle GGPP zur C-40-Einheit Phytoen, die drei konjugierte Doppelbindungen aufweist. Eine enzymatische Desaturierung von Phythoen führt über mehrere Zwischenprodukte zum Lycopin, das weiter cyclisiert und oxidiert werden kann. In den Zwischenschritten gebildete Carotinoide mit fünf oder sieben konjugierten Doppelbindungen, wie Phytofluen oder f-carotin, kommen ebenfalls in den Pflanzen vor [65]. Carotinoide sind Bestandteil des photosynthetischen Apparates (Chromoplasten) und dienen als Lichtschutzfaktoren und Pigmente in Blättern und Blüten. In den Chromoplasten findet man sie assoziiert mit subzellulären Strukturen (Tubuli, Globuli, Membranen) oder als kristalline Einlagerungen. Zahlreiche Gemüse wie Karotten, Tomaten, Paprika, Mais, Brokkoli oder Blattgemüse und eine große Zahl von Früchten, wie z. B. Pfirsiche, Orangen, Grapefruit, Melonen oder Aprikosen, enthalten teils beträchtliche Mengen an Carotinoiden [43]. Im Allgemeinen ist der Carotinoidgehalt in Gemüse höher als im Obst. Die Pigmente findet man natürlich auch in Produkten, die aus den Pflanzen gewonnen werden, wobei die Konzentration deutlich höher liegen kann als in der Pflanze selbst. Der Lycopingehalt in Tomatenpaste oder -mark kann den fri-

24 6 1 Vitamin A und Carotinoide scher Tomaten um das 10fache überschreiten. b-carotin und einige apo-carotinoide werden als Lebensmittelfarbstoffe, unter anderem zur Farbgebung von Butter, Brotaufstrichen, Lachs, Limonaden oder über das Legehennenfutter bei Eiern eingesetzt. Daneben werden sie als Supplemente allein oder in Kombination mit anderen Mikronährstoffen verwendet. Die Hauptmenge an b-carotin wird synthetisch hergestellt. Einige Mikroorganismen wie die halophile Alge Dunaliella salina produzieren jedoch auch beträchtliche Mengen an Carotinoiden. Daraus hergestellte Präparationen enthalten hauptsächlich b-carotin und werden ebenfalls für die Herstellung von Supplementen eingesetzt. Andere Quellen für Carotinoide sind Palmöl (a- und b-carotin)-extrakte aus Tomaten (Lycopin), Paprika (Capsorubin, Capsanthin) oder Tagetes (Lutein). 1.3 Analytik und Gehalte von Vitamin A und Carotinoiden in Lebensmitteln In der Analytik von Retinoiden und Carotinoiden muss strikt auf Integrität der Analyten und Standards geachtet werden, um Artefakte, Isomerisierungsreaktionen und Autooxidationen zu vermeiden [11, 66, 72]. Es gibt für beide Substanzklassen keine generelle Analysenmethode, jedoch existieren einige Methoden, die teilweise gleichzeitig die Bestimmung von Carotinoiden, Tocopherolen und Retinolen erlauben [4]. Die Analytik setzt sich im Allgemeinen aus einer Probenvorbereitungsmethode, der Trennung der Substanzen mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und einem Detektionsverfahren zusammen. Die einzelnen Schritte, insbesondere die Probenaufbereitung, variieren dabei aufgrund der teilweise erheblichen Unterschiede der Matrizes und der Polarität und der Konzentration der jeweils interessierenden Analyten. Die Probenvorbereitung enthält in der Regel die Arbeitsschritte 1. Homogenisieren der Probe, 2. Denaturieren der Proteine, 3. Flüssigextraktion mit einem organischen Lösungsmittel, 4. Zentrifugation. Generell ist es schwierig, mit einem einzigen Lösungsmittelsystem polare und unpolare Analyten zu extrahieren. Hohe Konzentrationen, z. B. von Retinol und Retinylestern (unpolare Retinoide) ermöglichen eine direkte Injektion eines Extrakt-Aliquots. Bei den niedrigeren Konzentrationen der Retinsäuren (polare Retinoide) ist meist noch ein Anreicherungsschritt nötig, z. B. durch Eindampfen oder Festphasenextraktion auf Reversed-Phase-Sorbentien oder Ionenaustauscher-Phasen (mit Aminogruppen). Leber enthält beispielsweise um den Faktor 10 5 höhere Konzentrationen an Retinylestern und Retinol als Retinsäuren. Es ist daher oft günstig, polare Retinoide separat von unpolaren zu untersuchen. Als Trenntechnik wird zumeist die Reversed-Phase-HPLC eingesetzt. Aufgrund des großen Polaritätsunterschiedes von Retinol und Retinylestern haben sich Gradienten-Systeme beispielsweise auf Basis von Methanol/Wasser oder Acetonitril/Wasser gegenüber isokratischen bewährt. Die in der Analytik von Retinoiden am häufigsten eingesetzte Detektionsart ist die UV/vis-Absorptionsmessung. Aufgrund ihrer konjugierten Doppelbindun-

25 1.3 Analytik und Gehalte von Vitamin A und Carotinoiden in Lebensmitteln 7 gen weisen Retinoide beträchtliche Absorptionen im Wellenlängenbereich von nm auf, einem Bereich, in dem nur wenige andere Verbindungen eine derartig hohe Lichtabsorption zeigen. Diese Detektion ist daher relativ selektiv und führt zu niedrigen Nachweisgrenzen. Neben dem Einsatz von Mehrwellenlängen-Detektoren, die über die Berechnung des Flächenverhältnisses bei zwei Wellenlängen mögliche Verunreinigungen aufdecken können, haben Photodiodenarray-Detektoren (DADs) an Bedeutung gewonnen. In einigen wenigen Fällen kommen Fluoreszenz-Detektoren zum Einsatz. Aufgrund der hohen nativen Fluoreszenz von Retinol und den Retinylestern (Anregung bei 325 nm, Emission bei 470 nm) erreicht man mit dieser Detektionsart besonders niedrige Nachweisgrenzen. Diese sind auch mit elektrochemischer Detektion zu erreichen. Jedoch eignen sich sowohl amperometrische als auch coulometrische Detektoren nicht für die Gradientenelution, was die Zahl der in einem Analysegang bestimmbaren Retinoide drastisch einschränkt. Auch Massenspektrometer werden zunehmend als Detektor eingesetzt, da sie eine weitergehende Identifizierung und hochselektive Bestimmung des Analyten erlauben. Auch zur Analytik von Carotinoiden wird heute fast ausschließlich die Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) in Kombination mit UV/vis- oder Diodenarraydetektoren eingesetzt. Ebenfalls bewährt hat sich die Verwendung von Reversed-Phase-Material, wobei auch spezifisch für Carotinoide entwickelte Säulenmaterialen verfügbar sind. Vitamin A in Form von Retinylestern und Retinol kommt in vielen Lebensmitteln tierischer Herkunft vor. Große Mengen sind in Leber enthalten (Tab. 1.1), besonders in der von Fischen, Eisbären und Meeressäugern [62]. Eine weitere gute Vitamin A-Quelle sind Milch und Milchprodukte (Tab. 1.2). Die Konzentrationen der Carotinoide in den Nahrungspflanzen unterliegt beträchtlichen Schwankungen, die neben der genetischen Ausstattung auch auf exogene Faktoren, wie z. B. Lichtbedingungen oder Stickstoffversorgung, zurückzuführen sind [43]. Das Carotinoidmuster der Kulturpflanzen ist auch durch gezielte Zuchtauswahl modifiziert worden. So gibt es Tomatenpflanzen, die nur noch wenig tomatenspezifisches Lycopin enthalten, aber auch Karottenvarietäten, die dieses Carotinoid in beträchtlichen Mengen synthetisieren. Obwohl man in Nahrungsmitteln eine große Vielfalt verschiedener Carotinoide fin- Tab. 1.1 Vitamin A-Gehalte in der Leber von Schlachttieren aus (in lg RE/100 g Frischgewicht) [38]. Schlachttier (n) Minimum Mittelwert Maximum Schwein (100) Rind (107) Kalb (19) Schaf (8) Pute (30) Huhn (23) <

26 8 1 Vitamin A und Carotinoide Tab. 1.2 Vitamin A (einschließlich Pro-Vitamin A-Gehalte von Lebensmitteln). Vitamin A/Provitamin A-Gehalt (lg RE/100 g essbarer Portion) Lebensmittel tierischer Herkunft Lebertran vom Dorsch Leber Leberwurst Butter Eier Milch Rindfleisch 2 5 Gemüse (Frischgewicht) Möhren Spinat Brokkoli Paprika (grün) Rosenkohl Erbsen Tomaten Früchte Aprikose Grapefruit Orange 0 85 Pfirsich 7 70 det, beschränken sich die Angaben zum Carotinoidgehalt in Nahrungsmitteltabellen auf einige Hauptcarotinoide, die auch das Carotinoidmuster im Organismus des Menschen dominieren. Dazu zählen b-carotin, a-carotin, Lycopin, Cryptoxanthin, Lutein und Zeaxanthin. Um den Vitamin A-Mangel in Entwicklungsländern zu bekämpfen, wurde ein gentechnisch-veränderter Reis entwickelt, der b-carotin enthält ( golden rice ). Obwohl bisher nur suboptimale Mengen von b-carotin im Reis angereichert werden konnten (1,5 3 lg/g), ergaben sich beträchtliche positive gesundheitliche Effekte [101] und dies, obwohl gerade in den Entwicklungsländern auch ein Mangel von Fetten in der Nahrung vorherrscht, die zur effektiven Resorption von b-carotin aus dem Verdauungstrakt notwendig sind.

27 1.4 Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Elimination von Carotinoiden und Vitamin A Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Elimination von Carotinoiden und Vitamin A Die Aufnahme von Vitamin A und Carotinoiden im Darm setzt das Vorhandensein von Fett in der Nahrung voraus [84]. Im Durchschnitt nimmt in der Erwachsene 1710 (Frauen) bzw (Männer) lg RE pro Tag auf (Tab. 1.3). Die Bioverfügbarkeit wird von der Fettverdauungskapazität (Galle, Pankreaslipase), der Nahrungszusammensetzung (Fettanteil u. -art, Alkohol, Protein) und von Medikamenten beeinflusst [56]. Retinol, Retinylester und Carotinoide erreichen das Duodenum, wie die meisten lipophilen Nahrungsbestandteile, in Form von Fettmizellen. Retinylester werden im Darmlumen zunächst in Anwesenheit von Gallensalzen durch die Retinylester-Hydrolase, die an die Bürstensaummembran der Enterozyten gebunden ist, sowie durch unspezifische Pankreas-Lipasen und die Carboxylester-Hydrolase im Darmlumen hydrolysiert. Nach der Hydrolyse kann unverestertes Retinol, das auch in geringen Mengen als solches in der Nahrung vorkommt, über die Bürstensaummembran durch erleichterte Diffusion, bei sehr hohen Konzentrationen durch einfache, passive Diffusion, in die Epithelzellen des Dünndarms aufgenommen werden. Die Bioverfügbarkeit und Umwandlung von Carotinoiden in Vitamin A ist von zahlreichen Faktoren abhängig [6, 86, 95, 100]. Mit der Nahrung zugeführte Carotinoide werden nur zu einem Teil vom Organismus verwertet. Studien mit radioaktiv markiertem b-carotin belegen, dass bis zu 90% der zugeführten Menge wieder unverändert ausgeschieden werden. Aus einer Quelle können verschiedene Carotinoide unterschiedlich verfügbar sein. Im Vergleich zu gut verfügbaren Supplementen ergab sich für b-carotin aus Spinat eine relative Bioverfügbarkeit von nur 5%, während die von Lutein bei 45% lag [15]. Die Bioverfügbarkeit ist vermindert bei unvollständiger Freisetzung aus der Lebensmittelmatrix, unzureichender Lipidzufuhr, vermindertem Gallenfluss, Anwesenheit von Fettersatzstoffen oder Ballaststoffen [28, 61]. Mit zunehmender Dosis nimmt die relative Bioverfügbarkeit von b-carotin ab. Auch die cis/trans-isomerie beeinflusst die Aufnahme. So wird nach Gabe eines Gemisches von all-transund 9-cis-b-Carotin nur ein Anstieg der all-trans-form im Serum nachgewiesen [78]. Im Gegensatz dazu ist die Bioverfügbarkeit von cis-isomeren des Lycopins etwas höher als die der all-trans-form. Eine wichtige Rolle bei der Beurteilung der Bioverfügbarkeit spielt auch die Form, in der Carotinoide vorliegen. Mit zunehmender Kristallgröße nimmt die Verfügbarkeit im Allgemeinen ab; aus öligen Lösungen oder Suspensionen ist die Bioverfügbarkeit deutlich besser. Im Durchschnitt wird in einem schlecht ernährten Menschen b-carotin zu 15% im intestinalen Epithel zu Retinal gespalten. Dieser Prozentsatz sinkt weiter, wenn die in der Nahrung zugeführte Menge von b-carotin ansteigt, so dass sogar massive Mengen von b-carotin nicht zu einer Hypervitaminose A führen. Die meisten Versuchstierspezies (z. B. Nager) sind als Modell für den Menschen ungeeignet, da sie b-carotin schon im Intestinaltrakt umsetzen und praktisch kein b-carotin resorbiert wird. Besser geeignete Versuchstiere sind Frettchen sowie

28 10 1 Vitamin A und Carotinoide Tab. 1.3 Tägliche Aufnahme von Vitamin A in (aus [71]). Population n Mittelwert lg RE/Tag, einschließlich RE aus Carotinoiden Männer Frauen Gerbil (mongolische Rennmaus, Meriones unguiculatus), die ebenso wie der Mensch einen Teil des zugeführten b-carotins absorbieren können [40, 64, 88]. Aus Lebensmittelquellen nimmt der europäische Erwachsene im Durchschnitt täglich 2 5 mg an b-carotin auf, als Lebensmittelzusatzstoff nochmals 1 2 mg, zusammen also 3 7 mg (bis 10 mg) [57, 69]. Die Aufnahme von b-carotin mit Obst und Gemüse wird allgemein als gesund und nützlich betrachtet (z. B. in Hinblick auf eine mögliche Krebsprophylaxe). b-carotin als Lebensmittelzusatzstoff (z. B. als Farbstoff) wird derzeit noch toleriert. Ein ADI für b-carotin kann derzeit nicht festgelegt werden: Es fehlt eine Dosis-Wirkungsbeziehung; außerdem sind die experimentellen Daten nicht ausreichend. Retinol liegt intrazellulär nur ausnahmsweise frei vor. Der überwiegende Anteil ist an das zelluläre Bindeprotein CRBP gebunden. Das Cellular Retinol-Binding Protein Typ II ist charakteristisch für den Darm, während Typ I im gesamten Organismus vorkommt. Nach der Aufnahme von Retinol in die Enterozyten findet überwiegend eine Wiederveresterung mit langkettigen Fettsäuren durch zwei mikrosomale Enzyme statt: eine Acyl-CoA-Retinol-Acyltransferase (ARAT) und eine Lecithin-Retinol-Acyltransferase (LRAT). Ein Großteil des resorbierten b-carotins (ca. 85%) und in geringerem Maße auch andere Provitamin A-Carotinoide werden in den Enterozyten enzymatisch von einer 15,15'-b-Carotin-Oxygenase an der zentralen Doppelbindung gespalten, wobei Retinal entsteht [94]. Eine Spaltung kann auch an anderen Positionen erfolgen, wobei apo-carotenale gebildet werden. Retinylester werden zusammen mit Triglyceriden, Phospholipiden, dem nicht metabolisierten Teil der Carotinoide und anderen fettlöslichen Nahrungsbestandteilen mit spezifischen Apolipoproteinen in Chylomikronen verpackt, die anschließend in die intestinale Lymphe abgegeben werden. Diese gelangen dann in den Blutkreislauf, wo sie unter Einwirkung von Lipoproteinlipasen zu so genannten Chylomikronen-Remnants umformiert werden. Ein geringer Anteil der Chylomikronen-Remnants kann von Zellen des Fettgewebes, der Milz, der Lunge und des Knochenmarks direkt aufgenommen werden, der Hauptteil jedoch gelangt zur Leber. Hier werden die Chylomikronen-Remnants nach rezeptorvermittelter Aufnahme in den Hepatozyten hydrolysiert und das freigesetzte Retinol nach erneuter Veresterung in den Kupfferschen Sternzellen gespeichert. Carotinoide kommen in allen Organen des Menschen vor [32, 85]. Höhere Konzentrationen finden sich außer in Leber in Nebenniere, Testes und Corpus luteum. Das Carotinoidmuster im Blut ist weitgehend vom Carotinoidmuster der Lipoproteinfraktionen geprägt, wobei Carotene hauptsächlich in

29 1.4 Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Elimination von Carotinoiden und Vitamin A 11 den LDL vorkommen, Xanthophylle werden sowohl in der LDL- als auch in der HDL-Fraktion gefunden. Gewebe, die reich mit LDL-Rezeptoren ausgestattet sind, weisen in der Regel sehr hohe Spiegel an Carotinoiden auf. In Säugetieren befinden sich ca % des gesamten Vitamin A (Retinol und Retinylester) in der Leber. Die Kupfferschen Sternzellen der Leber enthalten von diesem Anteil ca %. Nahezu das gesamte Vitamin A (98%) in den Kupfferschen Sternzellen liegt verestert vor und ist in Lipidtröpfchen verpackt. Diese Vitamin A-Reserve ist bei normal ernährten Menschen und Tieren ausreichend, um den gesamten Organismus über mehrere Monate zu versorgen. Zur Mobilisation von Vitamin A aus der Leber werden die Retinylester wieder hydrolisiert, das Retinol in den Blutkreislauf freigesetzt und zu den Zielgeweben transportiert. In der Leber und im Blutkreislauf ist Retinol aufgrund seines Löslichkeitsverhaltens an einen spezifischen Träger, das Retinol bindende Protein (RBP, 21 kda), gebunden. Dieses holo-rbp, d. h. der Komplex aus Retinol und RBP, bindet an ein weiteres Protein, das Transthyretin (TTR, 55 kda). Durch die Bildung dieser ternären Verbindung (molares Verhältnis 1 : 1: 1) wird die Ausscheidung des holo-rbp-komplexes in der Niere verhindert. Neben der hauptsächlichen Speicherung in der Leber sind viele Gewebe in der Lage, geringe Mengen Retinol oder Retinylester zur Sicherstellung der lokalen Versorgung zu speichern. Für Enterozyten konnte gezeigt werden, dass eine intrazelluläre direkte Metabolisierung von Retinol zu all-trans-retinsäure existiert [37]. Dieses größte Epithel im Organismus hat so zwei Quellen der Versorgung mit alltrans-retinsäure: die Blutzirkulation sowie den lokalen Metabolismus. Der genaue Mechanismus der Homöostase ist nicht geklärt. Es scheint sich um eine hormon- bzw. mediatorvermittelte Feedback-Kontrolle zwischen Bedarf und Vorrat der extrahepatischen Gewebe einerseits und der Speicherung in der Leber andererseits zu handeln. Ebenfalls nicht vollständig geklärt ist die Aufnahme des Retinols in die Zelle. Es weisen zahlreiche Studien auf die Existenz eines Zelloberflächen-Rezeptors für RBP hin, jedoch zeigen viele Arbeiten, dass Retinol frei und unabhängig von einer Proteinkomponente durch die Phospholipid- Doppelmembran hindurch diffundieren kann. In vielen biologischen Systemen stellt all-trans-retinol die hauptsächliche Retinoidversorgung der Zelle und all-trans-retinsäure den aktiven Metaboliten von Vitamin A dar [2]. Diese Bioaktivierung von all-trans-retinol zu Retinsäure läuft in einem zweistufigen Prozess ab: Zunächst wird in einem reversiblen und damit geschwindigkeitsbestimmenden Schritt Retinol zu Retinaldehyd und anschließend in einem irreversiblen Schritt Retinaldehyd zu Retinsäure oxidiert. Diese Reaktionen können von einer Vielzahl zytosolischer oder membrangebundener Dehydrogenasen katalysiert werden. Retinsäuren liegen intrazellulär überwiegend gebunden an gewebsspezifische Trägerproteine CRABP I und CRABP II vor (Cellular Retinoic Acid-Binding Protein). Nachdem die Retinsäuren ihre biologische Wirkung (s. Abschnitt 1.5) entfaltet haben, werden sie durch Enzyme des Phase I-Metabolismus oxidiert, decarboxyliert oder isomerisiert, durch die Enzyme des Phase II-Metabolismus mit Glucuronsäure oder Taurin zu wasserlöslichen Metaboliten konjugiert und über Galle und Harn ausgeschieden.

30 12 1 Vitamin A und Carotinoide 1.5 Wirkungen Vitamin A und seine Metaboliten sind essenziell für die Aufrechterhaltung einer Vielzahl physiologischer Prozesse. Am längsten und besten bekannt ist davon die Rolle im Sehprozess, der eine Isomerisierung des 11-cis- zum all-trans-retinal in der Scheibchenmembran der Stäbchen der Retina beinhaltet. Von diesem Mechanismus abgesehen, vermitteln Retinoide ihre vielfältigen Wirkungen zumeist in Form der Retinsäuren über ligandenaktivierte nucleäre Transkriptionsfaktoren. Es gibt zwei Familien nucleärer Retinoidrezeptoren. Die Retinsäure-Rezeptoren (Retinoic Acid Receptors, RAR) und die Retinoid X-Rezeptoren (Retinoid X Receptors, RXR), die jeweils in drei Subtypen (a, b und c) vorkommen und jeweils spezifische Retinoide als Liganden akzeptieren. RAR und RXR sind Mitglieder einer Superfamilie, zu der außerdem der Thyroidhormon-Rezeptor (THR), der Vitamin D-Rezeptor (VDR) und der Peroxisomen-Proliferator aktivierte Rezeptor (PPAR), von dem ebenfalls Subtypen existieren, sowie einige Rezeptoren mit bisher noch nicht identifizierten Liganden (Orphan Receptors) zählen. Die nucleären Rezeptoren werden durch die Bindung eines entsprechenden (zulässigen) Liganden aktiviert [53]. Während beispielsweise der RAR-Rezeptor sowohl all-trans-retinsäure als auch 9-cis-Retinsäure bindet, kann der RXR-Rezeptor nur 9-cis-Retinsäure binden. Eine allosterische Konformationsänderung führt dann zur Dimerisierung. Der RXR-Rezeptor kann nicht nur mit RAR, sondern auch mit Rezeptoren der anderen Familien Heterodimere bilden. Die Rezeptordimere lagern sich an spezifische regulatorische Elemente (Response Elements, RARE bzw. RXRE) im Promotor eines Zielgens an und modulieren so die Transkription. Über diesen Mechanismus der Genexpressions-Kontrolle ist Vitamin A beteiligt an der Regulation des Wachstums, bei der Proliferation von Zellen und der Differenzierung von Epithelien. Darum ist eine ausreichende Vitamin A-Versorgung unter anderem essenziell für die regelmäßige Erneuerung der Haut und von Schleimhäuten, in der Spermatogenese, der Oogenese, der Hämatopoese und in der Embryonalentwicklung. Neben ihrer Provitamin A-Wirkung sind Carotinoide auch effektive Antioxidantien und Bestandteil des antioxidativen Netzwerks im Organismus, zu dem auch Vitamin E (Tocopherole), Vitamin C (Ascorbinsäure) oder das Tripeptid Glutathion gehören [35, 46, 76]. Zu den wirksamsten Carotinoiden gehören b-carotin und Lycopin [25, 74, 76, 82, 83]. Die antioxidativen Effekte werden in Zusammenhang mit möglichen präventiven Wirkungen von Carotinoiden bei der Pathogenese von Herz-Kreislauferkrankungen und bestimmten Krebsformen gebracht [19, 24, 39, 60]. Lutein und Zeaxanthin spielen vermutlich eine Rolle beim Schutz der Makula lutea vor photooxidativen Schädigungen [22, 36]. Carotinoide sowie eine carotinoidreiche Ernährung tragen zur Photoprotektion der Haut bei [26, 75]. Für Carotinoide werden zudem regulatorische Wirkungen auf zelluläre Signalkaskaden und die Zell-Zell-Kommunikation über Gap Junctions und damit indirekt auf die Steuerung von Wachstums- und Differenzierungsprozessen diskutiert [54, 73]. Die genauen Wirkmechanismen sind jedoch noch nicht geklärt [8, 81].