Immunantwort humoral, zellulär

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2 INFEKTION Bakterien, Viren, Pilze, Parasiten Immunantwort humoral, zellulär Immunität Ineffiziente Immunantwort Mögliche Ursachen: 1. Ausweichstrategien der Pathogene vor dem Immunsystem 2. Primäre (kongenitale) Immundefizienzen 3. Sekundäre (erworbene) Immundefizienzen

3 ALLGEMEINEM MERKMALE DER IMMUNDEFIZIENZEN Erhöhte Infektanfälligkeit Erhöhtes Risiko für die Entstehung neoplastischer Erkrankungen Immundefekt gehören zu einer klinisch und pathologisch äußerst heterogenen Krankheitsgruppe

4 PRIMÄRE IMMUNDEFIZIENZEN Defekte in einer / mehreren Komponenten des Immunsystems: Defekt Beispiel Immunantwort humoral zellulär Infektion Behandlung B-Zelle Agamma= globulinämie normal pyogene Bakterien γ-globulin Komplement C3-Mangel normal normal pyogene Bakterien Antibiotika Myeloische Zelle Sept. Granulomatose normal normal Bakterien Antibiotika T-Zelle Thymushypo= plasie DiGeorge best. Viren, Candida Thymustrans= plantation Stammzelle SCID alle o.g. Knochenmarks transplantation

5 HUMORALE IMMUNDEFEKTE B-Zelldefekte / Antikörperdefekte Komplementdefekte Allgemeine Merkmale: Klinik: Rekurrierende Infekte mit pyogenen Mikroorganismen (Pneumokokken, Haemophilus influenzae, Streptokokken) und Parasiten (Gardia) Pathogenese: Störung in der B-Zellreifung Störung der antigenen Stimulation

6 B-ZELL DEFEKTE 1. Kongenitale Agammaglobulinämie vom Typ Bruton X-chromosomal (XLA) Defektes Gen kodiert für Tyrosinkinase Btk (Bruton s tyrosine kinase, in B-Zellen und neutrophilen Granulozyten) Reifungsblock der B-Zelle auf Stufe der Prä-B-Zelle: - Immunkompetente B-Zellen im Serum und Gewebe - keine primären und sekundären Lymphfollikel normal affected male carrier female - Immunglobuline i.s. aus CA Janeway Immunobiology

7 Pathogenese des M. Bruton = Störung der humoralen Immunität: Infektionen mit pyogenen Bakterien (Haemophilus influenzaz; S. pneumoniae, Staphylokokken) Keine anhaltende Immunität gegen Virusinfektionen (Rubella-Viren) Klinik: beginnt gegen Ende des 1. Lebensjahres rezidiv. / chron. Infekte der oberen Atemwege, Lunge. Otitiden, Menigitiden, Bakteriämie virale Enzephalitiden unbehandelt häufg letaler Verlauf Therapie: Immunglobulinsubstitution (1x/Monat) Antibiotika

8 Einfache radiale Immundiffusion (SRID) aus I.Roitt Leitfaden der Immunologie Messung der IgG-Serumkonzentration durch SRID: T1: Serum eines Patienten mit IgG-Plasmozytom; 15mg/ml T2: Serum eines Patienten mit Hypogammaglobulinämie; 2,6mg/ml T3: Normalserum; 9,6 mg/ml

9 Immunelektrophorese bei XLA aus CA Janeway Immunobiology

10 2. Einfacher variabler Immundefekt (Common variable immunodeficiency, CVID): Hypogammaglobulinämie Pathogenese: Anomalie der B-Zelle B-ZELL DEFEKTE Vorkommen: 1 / häufigster symptomatischer primärer Immundefekt -sporadisch -autosomal rezessiv Differenzierungsstörung von B-Lymphozyten zu Plasmazellen: IgG IgA (IgM ) Suppression der Differenzierung durch CD8-T-Zellen Funktionsdefekt der T-Helferzelle

11 Klinik: rezidiv. / chron. Infekte der oberen Atemwege, Lunge, Bronchiektasien, Darmerkrankungen, LK-Schwellungen, Splenomegalie Therapie: Immunglobulinsubstitution (1x/Monat, mg/kg) Antibiotika

12 B-ZELL DEFEKTE 3. Isolierter IgA-Mangel Vorkommen: 1 / 600 Ursachen: - autosomal rezessiv - exogen: intrauterine Infektionen (Röteln, Toxoplasmose) u. U. kombiniert mit IgG 2 und IgG 4 -Mangel Pathogenese: Blockierung der späten Differenzierung der B-Lymphozyten: IgA-tragende Lymphozyten differenzieren nicht zu Plasmazellen Klinik: meist milder Verlauf Infektionen der Atemwege Durchfallerkrankungen hohe Inzidenz von Asthma und Atopie Therapie: symptomatisch Immunglobulin-Präparate nur bei gleichzeitigem IgG- Mangel (cave: Anti-IgA-Antikörper anaphylaktischer Schock)

13 Ursachen einer sekundären Hypogammaglobulinämie Malignome Proteinverlust Infektionen Lymphome multiples Myelom CLL renaler Eiweissverlust enteraler Eiweissverlust CMV, EBV Medikamente andere Phenytoin, Gold, Cyclophosphamid, Penicillamine Malnutrition protrahierte Immunsuppression Radiatio

14 KOMPLEMENTDEFEKTE aus CA Janeway Immunobiology

15 ZELLULÄRE IMMUNDEFEKTE T-Zelldefekte Allgemeine Merkmale der T- Zelldefekte: Anfälligkeit gegen Infektionen durch Viren, Pilze und intrazellulären Bakterien Erhöhtes Risiko für neoplastische Erkrankungen Schwache Proliferation nach Stimulation mit polyklonalen T- Zellaktivatoren (PTH) Mangelnde DTH auf verbreitete mikrobielle Antigene (Candida) Phagozytendefekte NK-Zelldefekte

16 T-ZELLDEFEKTE 1. DiGeorge Syndrom (Thymushypoplasie) - Entwicklungsstörung des Thymus (3., 4. Schlundtasche) - Fehlbildung der großen Gefäße, - Nebenschilddrüsenhypoplasie Calcium - faziale Dysmorphien: Epikanthus, kurze Lidachsen, breite, kurze Nase, kleiner gespitzter Mund, dysmorphe Ohren Phänotypen: komplett, partial, transient T-Zellen i.s. Störung der zellulären Immunität Virus-und Pilzinfektionen Schwache humorale Antikörperbildung (IgG, IgA)

17 Genetik: - Mikrodeletion 22q11(partielle Monosomie 22q11) (95%) - teratogene Genese (mütterl. D.m., Alkoholabusus, Retinoide) Therapie: Hypopharathyreoidismus einstellen Thymustransplantation? Fluoreszenz-in situ- Hybridisierung zum Nachweis der 22q11- Deletion Häufig spontane Remission (ektopes Thymusgewebe?) Keine Lebendvirus-Immunisierung!!

18 2. Wiskott-Aldrich Syndrom T-ZELLDEFEKTE - Thrombopenie - Zelluläre und humorale Immundefizienz (IgM, IgA, IgE ) - Erhöhtes Risiko für lymphoretikuläre Malignome, Leukämie - Atopisches Ekzem X-Chromosom WASP (Wiskott Aldrich Syndrom Protein; in allen hämatopoetischen Zellinien) WASP reguliert zytoskeletale Aktin-Veränderung nach exogenen Stimuli WASP-k.o.-Mäuse: fehlende T-Zellantwort auf Mitogene oder Kreuzvernetzung der TCR. Therapie: Splenektomie Thrombozytensubstitution KMT

19 PHAGOZYTENDEFEKTE 1. Septische Granulomatose Vorkommen: 1: 1Mio. Pathogenese: NADPH-Oxidase-Defekt Monozyten und neutrophile Granulozyten können keine reaktiven Sauerstoffmetabolite bilden: X-chromosomal: fehlende Zytochrom b-245-expression autosomal-rezessiv: defektes Zytochrom b-245 Klinik: rezdiv. schwere Bakterien- und Pilzinfektionen, häufig letal chron. Stimulation von Makrophagen Granulombildung Therapie: IFN-γ; KMT

20 autosomal-rezessiv PHAGOZYTENDEFEKTE 2. Chediak-Higashi Syndrom Granuladefekt (Neutrophile Granulozyten, Monozyten, Melanozyten, Throbozyten, Nervenzellen): Klinik: partieller Albinismus, Thrombozytendefekt, Neuropathie schwere bakterielle Infekte und EBV, Pathogenese: Lysosomen fehlt Elastase und Kathepsin G gestörte Fusion von Lysosom und Phagosom; unkontrollierte Granulafusion intrazell. Riesengranula Therapie: symptomatisch, KMT

21 SCHWERE KOMBINIERTE IMMUNDEFEKTE (SCID) Entwicklungs- oder Funktionsstörung von T- und B- Lymphozyten Störung der humoralen und zellulären Immunität a. Enzymdefekt, a.r Adenosindeaminase Purinnukleosid- Phosphorylase

22 SCID b. MHC II Defekt, a.r.: B-Lymphozyte, Makrophagen, dendritische Zellen: verminderte / keine HLA-DP, DQ, DR Expression (Transkriptionsdefekt) - fehlende pos. Selektion im KM Lymphopenie - Versagen der Antigenpräsenstation an CD4+-Lymphozyten Störung der DTH-Reaktion Störung der Antikörperbildung gegen T-Zellabhängige Antigene c. X-gebundener SCID: IL 2R-Defekt (γ-kette; auch Bestandteil des IL 7R, IL 4R) ungenügende Differenzierung und Proliferation von T- und B- Lymphozyten

23 SEKUNDÄRE IMMUNDEFIZIENZEN HIV / AIDS HIV: Lentivirus-Familie der Retroviren HIV-1, HIV-2 (Westafrika). Unterschiede in Genstruktur, Antigenizität Übertragung: Sexuelle Übertragung Blut / Blutprodukte Übertragung zwischen Mutter und Fetus / Säugling >30 Mio. HIV- Infizierte weltweit aus CA Janeway Immunobiology

24 AUFBAU DES HIV Envelope: Phosphplipiddoppelschicht mit Hüllenglykoproteine: gp120, gp41 Core: 2 identische RNS-Stränge (9.2kb), virale Enzyme (reverse Transkriptase, Integrase...) aus CA Janeway Immunobiology

25 HIV INFIZIERT CD4-EXPRIMIERENDE ZELLEN: CD4 + T-ZELLEN MONOZYTEN, MAKROPHAGEN DENDRITISCHE ZELLEN HIV bindet über gp 120 an CD4 und Korezeptor Virushülle verschmilzt mit Zellmembran (gp41) Umschreiben des RNS-Genoms in cdna (Reverse Transkiptase) Integration der viralen cdna indas Wirtsgenom Latenz bis T-Zelle aktiviert wird aus CA Janeway Immunobiology

26 HIV-GENOM aus AK Abbas Immunologie LTR flankiert virales Genom, bindet den Transkriptionsfaktor NF-κB gag, pol, env kodieren für Strukturproteine und Enzyme tat, rev, nef kodieren für regulatorische Proteine

27 HIV-REPLIKATION T-Zellaktivierung löst die frühe Genexpression des Provirus aus Frühe HIV- Genexpression: regulatorische Proteine Tat reguliert weitere Transkription der viralen RNA Rev bewirkt Wechsel zur Spätphase der Genexpression Späte proteien Gag, Pol, Env werden translatiert, neue Virionen gebildet Aussprossung aus CA Janeway Immunobiology

28 IMMUNOLOGIE DER HIV-INFEKTION Virusinduzierte Funktionsstörung immunkompetenter Zellen quantitative Störung der CD4 + T-Zellen: <200/mm 3 beim Vollbild AIDS qualitative Störung der CD4+ T-Zellen Störung der Monozyten / Makrophagen Störung der B-Zellen Immunantwort des Wirtes gegen das Virus Humorale Immunität Neutralisierende Ak An ADCC-beteiligte Ak 1.protektiv 2.pathogen (Abtötung unbeteiligter Zellen, die lösliches gp120 gebunden haben) Ak, die die Infektion mit HIV begünstigen Zellvermittelte Immunität CD4 + T-Helferzellen MHC I-restringierte CD8 + CTL ADCC NK-Zellen

29 PATOGENETISCHE MECHANISMEN DER HIV-INFEKTION Pathologische Veränderung Immundefekt Depletion von CD4 T-Zellen: direkte Wirkung auf infizierte Zelle Depletion von CD4 T-Zellen: indirekte Wirkung Funktionelle Störungen des Immunsystems Schädigung des ZNS Mechanismus -Lyse von CD4-Zellen durch Virus-Sprossung und /oder Insertion des env-glykoproteins od. Synzytienbildung -zytopathischer Effekt nicht integrierte RNS/DNS -Hemmung der Differenzierung von CD4-Zellen -Virus-spezif. Imunreaktion: AK gegen virale Hüllproteine ADCC; HIV-spezif.CTL -Autoimmun-Lyse nicht-infizierte Zellen -Apoptose nicht-infizierte Zellen(Vernetzung von CD4 durch lösliches gp 120) -Löslicher gp120 blockiert Interaktion CD4-Zellen mit Klasse MHC II auf APZ -Funtionsstörung von Makrophgen (Zytokine)? -Zerstörung der Lymphknotenarchitektur -Freisetzung enzündungsauslösender Zytokine ais HIV-infizierten ZNS-Makrophagen; lösliches gp120 könnte mit Neurotransmitter-Wirkung interferieren

30 Fortgeschrittene HIV-Erkrankung Die Rolle der Lymphorgane in der Pathogenese der HIV-Infektion Eindringen des Virus Regionale Lymphknoten Virämie Immunreaktion auf HIV Verminderte Immunreaktion auf HIV Verstärkte Virämie Streuung in andere Lymphorgane Hyperplasie der Keimzentren; Festhalten der Viren im Netzwerk der follikulär-dendritischen Zellen Verminderung der Virämie Klinische Latenz Zerstörung der Lymphfollikel Übertritt von Viren indas Blut Infektion von mononukleären Zellen Sequestrierung von Viren in LK Virusreplikation und Infektion von CD4- Zelle im LK

31 TYPISCHER VERLAUF DER HIV-INFEKTION aus AK Abbas Immunologie

32 OPPORTUNISTISCHE INFEKTIONEN / NEOPLASIEN BEI AIDS Infektionen (<200 CD4 + T-Zellen/mm 3 ) Pilze Parasiten Bakterien Virus Neoplasien Pneumocystis carinii-pneumonie Candida Mykose Cryptococcus (Meningitis, Hirnabszeß, Pneumonie) Toxoplasma spp.(enzephalitis, Hirnabszeß. Myokarditis) Leishmania spp. Cryptosporidium spp. Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Salmonella spp. Herpes simplex (periorale, genitale Ulzera) CMV (Retinitis, Ösophagitis, Colitis, Pneumonie) Varicella zoster (Gürtelrose) Karposi Sarkom (unabhängig von T-Zellzahl) Non-Hodgkin Lymphome, ZNS-Lymphome

33 A. DIAGNOSE DER HIV-INFEKTION Antikörper-Nachweis (4-8 Wochen nach Infektion messbar): 1. ELISA 2. Western Blot B. aus Harrison Interne Medizin HIV-Nachweis: PCR (Polymerasekettenreaktion) RNS-PCR: Messung der Konzentration vom HIV-Genom im Plasma DNS-PCR: Messung der proviralen DNS nach Lyse von mononukleären Zellen (Sequenzanalyse, Resistenz)

34 BEHANDLUNG VON HIV / AIDS 1. Antivirale Wirkstoffe: Hemmstoffe der reversen Transkriptase (3 -Azido-3 -Deoxythymidin; AZT) Hemmstoffe der viralen Protease 2. Symptomatisch 3. Impfstoffentwickung und deren Probleme: -Lebend attenuierter Impfstoff gegen SIV (simian immunodeficiency virus, verursacht AIDS-ähnliche Krankheit in Meerkatzen) -gp 120 Hohe Mutationsrate des HIV Latenz des HIV Antikörper oder CTL notwendig für protektive Immunantwort? Welche Epitope?