Immunpathologie und Ernährung. 1. Ernährung und Immunfunktion. 3. Darm und Entzündung. Mechanismen der Entzündung. Mangelernährung und Entzündung

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1 1. Ernährung und Immunfunktion 2. Entzündung und Stoffwechsel Mechanismen der Entzündung Überernährung und Entzündung Mangelernährung und Entzündung Immunpathologie und Ernährung Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz 3. Darm und Entzündung Darm-assoziiertes Immunsystem: Immunität und Toleranz Gastrointestinale Infektionen Chronisch h entzündliche Darmerkrankungen k Glutensensitive Enteropathie Lebensmittelallergie ll i

2 Übernährung und Mangelernährung Überernährung Stoffwechsel- imbalanz Infektion und Entzündung Mangelernährung

3 Metabolismus und Entzündung Metabolismus Hunger PEM Infektion/Trauma Adaptation Hypermetabolismus

4 Protein und/oder Energie Mangelernährung Marasmus Marasmus: Endzustand (Monate bis Jahre) eines Protein- und Energiemangels durch verminderte Kalorienzufuhr. Patienten sind vollständig abgemagert ohne subkutanes Fett mit allgemeinem Muskelschwund und Dehydrierung.

5 Protein und/oder Energie Mangelernährung - Kwashiorkor Kwashiorkor: Proteinmangel während verhältnismäßig kurzen Stresssituationen (Wochen) bei mäßigem Energiemangel. Verminderte Proteinzufuhr oder metabolische Reaktion auf Stress. Symptome sind die Bildung von Ödemen (peripher und/oder Ascitis) bei noch vorhandenem subkutanem Fett, Wachstumsretardierung und schlechte Wundheilung.

6 Marasmus und Kwashiorkor Marasmus wird vorwiegend durch ein chronisches Energiedefizit verursacht (wasting). Marasmus ist gekennzeichnet durch das Verschwinden von subkutanem Fett- und Muskelmasse. Vorkommen bei hypermetabolischer Stresssituation (Trauma/Sepsis) und ungenügender Zufuhr. Kwashiorkor wird durch eine Aminosäuredefizienz verursacht (Mangelernährung) und durch die Bildung freier Radikale. Kwashiorkor ist gekennzeichnet durch Ödembildung. Vorkommen bei primärer Malnutrition und sekundärer Malnutrition als Folge einer Primär- erkrankung (Krebs, pulmonale und kardiale Erkrankungen, HIV) Marasmischer Kwashiorkor wird durch extreme Gewichtsabnahme (wasting) und durch Ödembildung gekennzeichnet. Eine Kombination aus chronischem Energiedefizit und chronisch /akutem Proteindefizit.

7 Welcome Klassifikation von PEM % der Referenzwerte Gewicht/Alter Ödeme Subklinische PEM 80 60% - Marasmus < 60% - Kwashiorkor 60% + Marasmischer Kwashiorkor < 60% +

8 BMI Klassifikation von PEM BMI (kg/m 2 ) Klassifizierung 18,5 25,0 Normal <185 18,5 PEM 17,0 18,4 - Grad I 16,0 16,9 - Grad II <160 16,0 - Grad III

9 Prävalenz von PEM in Entwicklungsländern Untergewicht (underweight) Stunting (Verkümmerung) Weight-for-age Z-Wert von weniger (<) als -2 SD Height-for-age Z-Wert von weniger (<) als -2 SD Wasting g( (Siechen) Weight-for-hight g Z-Wert von weniger (<) als -2 SD SD: Standard Deviation (Standardabweichung)

10 Protein und/oder Energie Mangelernährung Auswirkungen einer Protein-Energie Mangelernährung (PEM): 1. Reduzierte Zell-vermittelte Immunität 2. Erhöhte Bildung kataboler Hormone wie Glucocorticoide (Hungerstress) 3. Erhöhte Frequenz und Schweregrad von Infektionen (Pneumonie, Bakteriel und viral induzierte Diarrhoe, Masern, Tuberkulose, HIV) 4. Thymus Atrophie und Abnahme lymphoider Gewebe in der Peripherie 5. Hpothermisch, Hypoglykamisch, Dehydriert, Herzfunktionsstörungen, Mikronährstoffmangel, Veränderung der Schleimhautoberflächen (Absorptionsstörungen und Diarrhoe)

11 PEM und Infektionsanfälligkeit Verminderte Nährstoffaufnahme Verstärkte Nährstoffverluste Anorexia Malabsorption Gewebeschädigung Diarrhoe Protein-Energiemangel und Infektionen Aktivierung des Immunsystems und Entwicklung von Entzündungprozessen Erhöhter Nährstoffbedarf

12 Todesursachen bei Mangelernährung (Müller and Krawinkel 2005 CMAJ) Mangelernährung ist direkt verantwortlich für Todesfälle pro Jahr und ist indirekt verantwortlich für die Hälfte aller Todesfälle bei Kindern in Entwicklungsländern

13 Katabolismus beim Hungerstoffwechsel Leptin Lipolyse 1 Gehirn 2 ACTH Katecholamine und Glucocorticoide 5 Muskel Fett Darm 4 3 AS Gluconeogenese Ketokörper Leber Pankreas Insulin Glucagon

14 Abnahme der N-Reserven und Körpergewicht N Retentio on oder Ve erlust (g g/tag) Komponente Kontrolle Fettfreie Körpermasse (kg) 24 Wochen (1500kcal, 50 g Protein) Unterschied (%) Gewicht 69.5 kg (100%) 53.6 kg -23 Fett 9.7 (14%) -6.9 kg -71 Fettfreie Körpermasse 39.6 (57%) kg -24 Extrazellulärflüssigkeit 16.7 (24%) kg +4

15 Hungerstoffwechsel und Adaptation

16 Hungerstoffwechsel und Adaptation Muskel Protein 20g Fettgewebe TG 140g Aminosäuren Niere/Leber Glykogen Glucos se 80g 47g 44g Nerven O 2 ~P Erythrocyten Leukocyten Glyzerin 36g ~P 15g 50g Lactat + Pyruvat Fettsäuren 150g O 2 ~P H 2 O Fettsäuren 112g Glukoneogenese Ketonkörper Herz, Nieren Muskel O 2 ~P CO 2 +H 2 O 14g CO 2 +H 2 O Im Hunger, Adaptation (5-6 Wochen) (24 h, basal 1500 Kalorien) Urin 10g Ketonkörper =~100mmol

17 Hungerstoffwechsel und Adaptation

18 Hungerstoffwechsel und Adaptation r im Blu ut 6 Glc un nd Keto onkörpe (mm mol/l) 1 β-hydroxy-buttersäure Glucose Harnstoff (Kreatinin, Harnsäure, Ammoniumionen) Freie Fettsäuren Stic ckstoff im Urin (g/tag g)

19 Hungerstoffwechsel und Adaptation Adaptation Chronischer Protein-Energie-Mangel Zustand Hypermetabolismus

20 Protein-Energie Mangelernährung Verringerung der Energiezufuhr (Energiedefizit) Energiespeicher Glukose kj Glykogen kj Protein - 100, kj (Muskel) Fett - 400,000 kj (1 kcal = kj) Verringerung der Energieabgabe (Bewegung wird reduziert und Grundumsatz abgesenkt) Fett wird mobilisiert Fettfreie Körpermasse (Muskelprotein) wird langsam verringert Wasting subkutaner Fettabbau und Proteinkatabolismus Blutglukose wird durch Aminosäuren und dglyzerin in der Glukoneogenese aufrechterhalten

21 Adaptive Thermogenese und Catch-up fat Phänomen

22 Adaptive Thermogenese und Catch-up fat Phänomen

23 Unterernährung und T Zellphänotyp bei Infektionen T Zellen in MNI weniger stark aktiviert (CD69+) als in WNI (Najera et al J. Nutr. Immunol.) Gedächtnis CD4+ T Zellen (T helferzellen) (CD45RA-RO+) RO WN 19.4 % Well nourished WNI 28.1 % WN + Infektionen MNI 20.3 % Malnourished + Infektionen Übergangs CD4+ T Zellen (CD45RA+RO+ ) WN 7.5 % WNI 8.8 % MNI 11.4 % Naive CD4+ T Zellen (CD45RA+RO-) WN 71.4 % WNI 62.3 % MNI 68.2 % Najera et al Clin. Exp. Immunol.

24 Thymusatrophie, Mangelernährung und Hormonstatus Katabol Anabol

25 Leptin stimuliert die Thymusfunktion 0,25 Th hymus (wt/100 0g body wt) 0,20 0, ,10 0, ,00 ) Thymocy ytes (x10 6 Ad libitum Starvation/PBS Starvation/Leptin Howard et al J. Clin. Invest.

26 Leptin verhindert die Thymusatrophie in der ob/ob Maus 80,6% CD4/CD8 double positive cells in Wildtyp Maus Thymocyten 48,4% CD4/CD8 double positive cells in ob/ob Maus ad libitum 84,8% CD4/CD8 double positive cells in ob/ob Maus + Leptin Howard et al J. Clin. Invest.

27 Leptin verhindert Thymozytenapoptose in der ob/ob Maus Thymocyten Wild type mice Ad libitum-fed ob/ob mice Leptin-treated ob/ob mice 2% 21% 2% Apoptoserate Howard et al J. Clin. Invest.

28 Mangelernährung, Anatomie des Immunsystems Immundefizienz und Infektionen Zusammenfassung 1. Mangel/Unterernährung führt zu Immundefizienzen und Infektionen führen zu Mangel/Unterernährung 2. Gewichtsverlust ist assoziiert mit Veränderungen des Hormonstoffwechsels und der Immunfunktion 3. Thymusfunktion und Masse sind korreliert mit dem Schweregrad der Unterernährung 4. Thymusatrophie ist assoziiert mit dem Schweregrad der Infektionen 5. Leptin als peripheres Hormon des Fettgewebes beeinflusst die Thymusfunktion

29 1. Ernährung und Immunfunktion 2. Entzündung und Stoffwechsel Mechanismen der Entzündung Überernährung und Entzündung Mangelernährung und Entzündung Immunpathologie und Ernährung Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz 3. Darm und Entzündung Darm-assoziiertes Immunsystem: Immunität und Toleranz Gastrointestinale Infektionen Chronisch h entzündliche Darmerkrankungen k Glutensensitive Enteropathie Lebensmittelallergie ll i

30 Metabolismus und Entzündung Metabolismus Hunger PEM Infektion/Trauma Adaptation Hypermetabolismus

31 Hypermetabolismus nach Trauma/Stress

32 Stickstoffbilanz beim Hypermetabolismus Erkrankung Stickstoffbilanz t (g N pro 70 kg KG pro Tag) Schwere Verbrennung -27 ± 5,0 Polytrauma -18 ± 6,0 Sepsis -11,4 ± 5,9 Mangelernährung (PEM) - 6,3 ± 1,4 Gesunder Mensch Nach 14 Tagen Fasten - 2,1 ± 5,9

33 Glutamin und kataboler Stress Plasma Skelett-Muskel Glutamine Glutamine Kataboler Stress (mm) (mm) Referenz Trauma/Burns Furst et al Injury Askanazi et al Sepsis Roth et al Sepsis Askanazi et al Sepsis Milewski et al Burns ND Parry-Billings et al Burns ND Stinnet et al Surgery ND Parry-Billings et al Surgery ND Lund et al Surgery Askanazi et al Surgery Askanazi a et al Surgery ND Powell et al ND, not determined Abnahme der Gln-Konzentration

34 Postaggressionsstoffwechsel Leptin Lipolyse 1 2 ACTH Catecholamine und Glucocorticoide Grundumsatz Wärmeproduktion Darmbarriere Entzündung Immundefizienz 5 MOF Insulin Glucagon Hyperglykämie Anti-oxidative Kap. AS 4 Wasting Insulinresistenz Gluconeogenese Laktat Ketonkörper N-Verluste im Urin Akut-Phase-Proteine Glucose 3

35 Systemic inflammatory response syndrome (SIRS)

36 Pathophysiologie der Pankreatitis

37 Entzündungsvorgänge bei Sepsis Systemic inflammatory Response syndrome (SIRS) Leukozytenaktivierung Sepsis-assoziierte Gewebezerstörung Compensatory antiinflammatory response syndrome (SIRS) Leukozytendeaktivierung Sepsis-assoziierte Immundeppression

38 Entzündungsvorgänge bei Sepsis Sepsis T H 1 Zytokine und Entzündung T H 2 Zytokine und Apoptose SIRS CARS Tod durch Multiorganversagen g Tod durch Primär- und Sekundärinfektionen Frühe Phase Späte Phase

39 Multiorganversagen bei Sepsis

40 Multiorganversagen bei Sepsis

41 Pathogenese der Sepsis

42 Entzündungsmediatoren bei Sepsis

43 Metabolismus und Entzündung Metabolismus Hunger PEM Infektion/Trauma Adaptation Hypermetabolismus

44 Infektion und Nährstoffversorgung Verminderte Nährstoffaufnahme Verstärkte Nährstoffverluste Anorexia Malabsorption Gewebeschädigung Diarrhoe Infektionen Aktivierung des Immunsystems und Entwicklung von Entzündungsprozessen Erhöhter Metabolismus Umverteilung Nährstoffen Erhöhter Nährstoffbedarf

45 Verlauf der akuten und chronischen Infektion mit HIV-1

46 Human Immunodeficiency Virus 1 (HIV-1) Mit b h d Z hl CD4 T Z ll t i t Mit abnehmender Zahl an CD4+ T Zellen steigt die Wahrscheinlichkeit für opportunistische Infektionen und Krebsentstehung (Kaposi Sarkom) bei AIDS Patienten

47 Verteilung der T-Zellen im Körper unter normalen Bedingungen Normal Naïve T Zellen Aktivierte T Zellen Gedächtnis T Zellen Apoptotische T Zellen

48 T-Zellverteilung nach der Infektion mit HIV HIV Infektion HIV positive T Zellen Naïve T Zellen Aktivierte T Zellen Gedächtnis T Zellen Apoptotische T Zellen

49 Immundeppression und chronische Entzündung bei HIV

50 Plasma LPS Konzentrationen bei HIV Infektion

51 HIV Infektion und Gewichtsverlust wasting Yarasheski et al Am.J.Physiol. Wasting (WS) ist ein diagnostischer Marker für die Aggressivität der HIV-Infektion (AIDS). Schon 5 10% Gewichtsverlust (WS > 10%) sind assoziiert mit erhöhter Lethalität.

52 Beziehung zwischen Infektionen und Mangelernährung Starke Abnahme des Body Mass Index (BMI) bei Patienten mit diagnostizierter aktiver pulmonaler Tuberkulose Van Lettow et al Nutr. Reviews

53 HIV Infektion/Tuberkulose und Mangelernährung HIV Infektion wirkt sich zusätzlich negativ auf den Verlauf des Body Mass Index (BMI) bei Patienten mit diagnostizierter aktiver pulmonaler Tuberkulose aus Van Lettow et al Nutr. Reviews

54 HIV Infektion und Mangelernährung Fawzi 2003 Clin. Infect. Disease

55 Unterernährung und HIV Infektion Verminderte Nährstoffaufnahme Verstärkte Nährstoffverluste Anorexia Malabsorption Gewebeschädigung Diarrhoe Unterernährung und HIV Infektion Verschiebungen in der T-Zellimmunität und Metabolismus Verstärkte hepatische Lipogenese (Lipodystrophie) Erhöhte Insulinsensibilität (Starke Abnahme der Muskelmasse) Erhöhter Grundumsatz Opportunistische Infektionen Zytokinproduktion (Entzündung) Mangelernährung g Erhöhter Nährstoffbedarf