Reaktive Zwischenstufen

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1 OC 8 Struktur, Eigenschaften und Reaktivität organischer Moleküle Reaktive Zwischenstufen Chemische Verschiebungsrekorde im 13 C NMR An der Grenze von S N 1 und S N 2: merging mechanisms CIP: contact ion pairs Glycosidaseinhibitoren: transition state analogs Armin Geyer Fachbereich Chemie Philipps-Universität Marburg SS 2018 molecularbionic.bplaced.net

2 Carbanionen spielen als mesomere Grenzformeln eine Rolle (rechts). Push-pull-substituierte Doppelbindungen (H. Kessler Chem. Ber. 1970, 103, 973) haben z.b. geringe Barrieren für die E/Z- Isomerisierung. Abgebildet ist ein Aminofulven, wobei die Änderung des Sinsystems mit der Temperatur durch den partiellen Einfachbindungscharakter der dipolaren Cyclopentadienyl-iminium- Resonanzstruktur erklärt wird. Crabtree, Bertelli J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, Lewisformeln sind die übliche Formelsprache der OC. Wichtig ist die Festlegung, ob man ein Reaktionsintermediat, einen Übergangszustand oder eine mesomere Grenzformel zeichnet. Weitere interessante Beispiele auf der Seite von Hans J. Reich /reich/chem605/index.htm Carbeniumionen werden in der OC häufig als reaktive Zwischenstufen formuliert. Erzeugt man sie im NMR-Röhrchen, kann man sie sogar sehen. Der Elektronenmangel führt zur Entschirmung der Signale im 1 H-NMR und die Hyperkonjugation wird als 4 J-Kopplung beobachtet. Mit dem Stichwort Meerwein-Umlagerung können Sie das rechte Spektrum zuordnen und die Multiplettstruktur erklären. (CH 3 ) 2 CCH 2 CH 3 SbF 6 in SO 2 /SbF 5 bei -30 C (60 MHz) G. Olah 1964 Machen Sie eine Multiplettanalyse!

3 Chemische Verschiebungsrekorde Carbene und Carbide sind hochreaktive organische Moleküle. Beide Strukturen haben Bedeutung als Liganden. N-heterocyclische Carbene (NHC) sind gängige Katalysatoren. Als Elektronenmangelverbindungen sind alle stark entschirmt. Der Verschiebungsrekord liegt bei 675 ppm. NHC Carbid Dd 79 ppm Dd 296 ppm JACS 2014, 136,

4 Kontaktionenpaare (S. Winstein) Eine reaktive Zwischenstufe erklärt noch keinen Mechanismus Anslyn (p. 648) There is a continuum of reactivity between S N 2 and S N 1.

5 Kopie aus einem alten Lehrbuch Bei sekundären Alkylbromiden verschmelzen die Reaktionsmechanismen Was bedeuten die punktiert gezeichneten Linien? The most difficult problems in the diagnosis of reaction mechanisms arise in the region of so-called borderline or merging mechanisms. (ACR80, 161)

6 Merging mechanisms werden anschaulich durch ein O Ferrall-Jencks-Diagramm beschrieben. An Stelle der vereinfachten graphischen Darstellung der transition state theory (Marcus theory) mit Reaktionsfortschritt (x-achse) und Energie (y-achse) werden für ein O Ferrall- Jencks-Diagramm zwei Bindungslängen in einem x,y- Koordinatensystem aufgetragen. Die z-achse ist die Energie (wird in der Regel nicht abgebildet). Produkt Die nukleophile Substitution am primären C verläuft nach dem S N 2-Mechanismus über die Diagonale (rot) und nach dem S N 1-Mechanismus am tertiären C über die rechte untere Ecke (blau). Am sekundären C liegt der ÜZ dazwischen (grün). Die Lage des ÜZ wird durch die Reaktionsbedingungen (Solvent, Enzymkatalyse etc) stark beeinflusst. Edukt Das Verschmelzen von Mechanismen spielt auch bei anderen Reaktionen eine Rolle. 1.) Prominentestes Beispiel ist die Spaltung glycosidischer Bindungen (folgende Seiten). 2.) E1, E2, E1cb Reaktionen 3.) Cycloaddition und alle weiteren pericyclischen Reaktionen können mit einer dipolaren oder diradikalischen Zwischenstufe formuliert werden.

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8 Verschmelzen von Reaktionsmechanismen merging mechanisms Wenn man ein enantiomerenreines (100% ee) sekundäres Tosylat mit einem Nu substituiert und das Produkt nur noch 40% ee aufweist, bedeutet dies nicht, dass 60% nach S N 1 und 40 % nach S N 2 reagieren, sondern der transition state liegt weder exakt auf der Diagonale noch in der Ecke des O Ferrall-Jencks Diagrams. Machen Sie einen Vorschlag, wie dieses Energiediagramm aussehen könnte. Auch für andere Strukturfragen verwenden Chemiker gerne die Darstellung von Grenzfällen. Beispiel Mesomerie: Es liegen nicht 60% der Amidbindungen mit Doppelbindung und 40% mit Einfachbindung vor, sondern alle Amide weisen eine partielle Doppelbindung auf. Mesomerie DH Mesomerie: Es ist weder Einfach- noch Doppelbindung The N C bond has about 40 % double-bond character (bond length 1.32 Å). The group is planar, and it has been found to have the trans configuration in all substances studied... Linus Pauling

9 Enzymkatalyse: Kontaktionenpaar oder kovalente Zwischenstufe bei der Hydrolyse einer glycosidischen Bindung durch das Enzym Lysozym? Anstatt einer Unterscheidung der beiden Grenzfälle S N 1-artig oder S N 2-artig, sieht man oft Darstellungen von ÜZ (doppelt gestrichenes Kreuz) mit möglichst vielen gestrichelten Linien: Geringe Aussagekraft Diese scheinbar unterschiedlichen Reaktionsmechanismen sind die beiden Grenzfälle eines merging mechanism.

10 Zwischenstufen der enzymatischen Hydrolyse von Acetalen Mechanismusvorschläge für die Katalyse durch b-glycosidasen: (a) Invertierende und (b) die anomere Konfiguration erhaltender Enzyme. a) Protonierung des exocyclischen O und direkte Addition von H 2 O von der Unterseite. Mit diesem Mechanismus arbeiten nur wenige Enzyme. b) Carboxylat stabilisiert das Oxocarbeniumion von der Unterseite und bildet eine Zwischenstufe mit kovalenter Bindung zwischen Substrat und Enzym aus. Danach erfolgt die zweite S N 2-artige Substitution. Was hier für b-glycosidasen gezeigt ist, gilt analog für a- Glycosidasen. Dazu muss man nur die Worte Unter/Oberseite vertauschen. Welche Konfiguration hat die kovalente Zwischenstufe einer invertierenden a-glycosidase?

11 Von der reaktiven Zwischenstufe zum Medikament Eine Glycosidase hydrolysiert die a-glycosidische Bindung des Substrats Amylose (Stärke). Ein Glycosidaseinhibitor ähnelt dem Enzymsubstrat. Das Enzym verwechselt den Inhibitor mit Amylose. Je fester (gemessen als Verhältnis von on- zur off-rate, nicht Bindungsstärke) der Inhibitor gebunden wird, umso besser ist dieser Inhibitor, denn umso geringer ist die verbleibende katalytische Aktivität des Enzyms. Einige dieser Inhibitoren sind Medikamente zur Behandlung von Stoffwechselkrankheiten, wie z.b. Diabetes. Linus Pauling: A transition state analog mimics the transition state of an enzymatic reaction. Das ist die Theorie. In der Praxis sind die meisten Inhibitoren sind wohl eher reaction path analogs. Aber was ist molekulare Ähnlichkeit? Diese drei Moleküle sind zweifellos ähnlich. Aber nur zwei davon sind Enzyminhibitoren. Eines ist ungeeignet! Pauling spricht von mimicry = nachahmen, tarnen, um zu täuschen. Welche molekulare Ähnlichkeit ist entscheidend für die Eignung als Glycosidaseinhibitor? Diskutieren Sie dazu funktionelle Gruppen, Ladung und Ringkonformation. Ist es wirklich der ÜZ oder eine reaktive Zwischenstufe, die durch einen Glycosidaseinhibitor nachgeahmt wird?

12 Reaktionsmechanismen im Abschlußgespräch Wo vermuten Sie das Oxocarbeniumion (die reaktive Zwischenstufe der Acetalspaltung) im 13 C NMR? Geben Sie ein Beispiel für eine Reaktion, bei der ein Kontaktionenpaar auftritt. Schlagen Sie eine Synthese eines Glycosidaseinhibitors z.b. (Deoxy-)Nojirimycin vor (Syntheseübung). Begründen Sie mit dem Mechanismus der sauren Acetalspaltung, warum ein guter b-glycosidase- Inhibitor auch a-glycosidasen inhibiert. Andere Inhibitoren sind Valerolactone oder Cyclohexenderivate. Erklären Sie dies mit Pauling s transition state mimicry. Tipp: Nehmen Sie sich ein leeres Blatt Papier und zeichnen Sie Moleküle und Mechanismusvorschläge. Sessel haben immer klar unterscheidbare ax und eq Substituenten. Literatur Lehrbuch: Lowry u. Richardson, Mechanismen und Theorie in der OC O Ferrall-Jencks-Diagramme: W.P. Jencks ACR80,161 Kovalente Zwischenstufe der Glycolyse durch Lysozym Nature Struct. Biol.10, 737 Weitere Literatur Mechanisms of inverting and retaining glycosidases: G. J. Davis et al., Biochem. Soc. Transactions (2003) Vol. 31, part 3, 523 Hypothesen sind nicht beweisbar, nur widerlegbar: (Science 1964, 347)