Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie?

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1 Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Prof. Ulrich Lehmann Institut für Pathologie Medizinische Hochschule Hannover Christine Geffcken Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie Diakovere Henriettenstift Hannover

2 Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Literatursuche in Pubmed: thyroid und molecularpathology 4176 in über 40 Jahren Ca davon in den letzten 5 Jahren Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Ulrich Lehmann, Christine Geffcken Folie 2

3 Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Literatursuche Pubmed: thyroid surgery und molecularpathology 1316 in über 40 Jahren Knapp 900 in den letzten 5 Jahren Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Ulrich Lehmann, Christine Geffcken Folie 3

4 Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Literatursuche Pubmed: thyroid surgery und BRAF 778 seit Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Ulrich Lehmann, Christine Geffcken Folie 4

5 Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Leitlinie (2012) zur operativen Therapie maligner Schilddrüsenerkrankungen (Ein Antrag zur Neuerstellung einer gemeinsamen S3-Leitlinie der Fachgesellschaften (DGAV, DGN und DGE) wurde im Juli 2017 bewilligt und wird von der DKG unterstützt) E7: Bei klinisch oder bildgebend malignitätsverdächtigen Knoten sollte eine FNP durchgeführt werden. Die Indikation zur Operation wird bei zytologisch benignem Befund von den klinischen und bildgebenden Befunden bestimmt. Bei zytologisch follikulärer Neoplasie, malignitätsverdächtigen, BRAF-positiven, und eindeutig malignen Befunden sollte eine histologische Klärung erfolgen. JA! weil Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Ulrich Lehmann, Christine Geffcken Folie 5

6 Molekularpathologie der Schilddrüse welche Gene? Hsiao & Nikiforov 2014

7 Welche Gene? the problem of the long tail Riesco-Eizaguirre & Santisteban 2016

8 Molekularpathologie der Schilddrüse welche Gene? H/K/N-ras RET/PTC1 o. 3 Rearrangements Punktmutationen B-raf Codon 600/601 PAX8/PPARg Hsiao & Nikiforov 2014

9 Molekularpathologie der Schilddrüse welche Gene? Zaballos & Santisteban, J Endocrinol 2017 Finale Version: 3. Juli 2017

10 Molekularpathologie der Schilddrüse welche Gene? PTC BRAF, RET/PTC (RAS) Thyreozyt N/H/K RAS PAX8/PPARg FA PDTC RAS BRAF, TERT EIF1 AX, PIK3CA/Akt FTC RAS PAX8/PPARg PTEN TERT, TP53 PIK3CA/Akt,HMT CTNNB1, NF1, Alk, SWI/SNF, DNA MMR ATC nach: Führer, Musholt, Schmid Laryngo-Rhino-Otol 2017

11 Kommerziell erhältliche diagnost. Assays 2 Assay-Typen: Genexpressionsprofil (mrna und/oder microrna) Mutationsanalyse (DNA-basiert) Gene Expression Classifier (GEC) 167 mrnas werden quantifiziert gutartig oder verdächtig ( rule out assay )

12 Kommerziell erhältliche diagnost. Assays ThyroSeq v2 NGS-basiert, Mutationen in 14 Genen, 42 Fusionstranskripte ( rule in assay ) Zhang & Lin, 2016 (finale Version: 1. Juli 2016): owing to the limited studies and data from literature, the value of ThyroSeq v2 needs further investigation: ThyroSeq v2 Valderrabano et al., 2017: unabh. von Nikiforov! eindeutig schlechtere Assay-Parameter unlikelyto be informative in this category (B-III)

13 Kommerziell erhältliche diagnost. Assays JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2016 Gene Expression Classifier (GEC; Afirma, Veravyte): n = 128 Somatic mutation panel (ThyroSeq): n = 9 RAS/BRAF-Analyse n = 9

14 Was sagen Europäische Guidelines?

15 Was sagen Europäische Guidelines? Paschke et al. Eur Thyroid J 2017 Bedeutung von RAS-Mutationen weiterhin unklar. Der GEC-Test wird nicht empfohlen. Einfluß der MolPath auf das chirurgische Management aus den vorliegenden Studien schwierig abzuschätzen. Nachweis einer Mutation mit >95% Spezifität für Malignität kann Anzahl der zweistufigen chirurgischen Interventionen reduzieren. Negative Mutationsanalysen sind kein Hinweis für das Vorliegen eines gutartigen Tumors.

16 Prävalenz und Vorhersagewert Eingeschränkte Übertragbarkeit von Studienergebnissen aus anderen Ländern: unterschiedliche Umwelteinflüssen, unterschiedlicher genetischer Hintergrund unterschiedliche Prävalenzen Veränderung der Definition maligne verändert alle Kennzahlen diagnostischer Assays (wie: klinische Sensitivität, positiver prädiktiver Wert PPV etc.)

17 Genetisches Profil von NIFTP Noninvasive Follicular Thyroid Neoplasm with Papillary-like Nuclear Features Bezeichnung vermeidet mit Absicht die Worte carcinoma, malignant und cancer. NIFTP kann nur nach chirurgischer Excision eindeutig diagnostiziert werden. Die Analyse der üblichen Schilddrüsenmarker (B-raf, N/K/N-ras, RET, RET/PTC1/3, PAX8/PPARg) ergab: - viele interessante, z.t. leider widersprüchliche Ergebnisse - keine klare Abgrenzung zwischen invasiven und nicht-invasiven Läsionen - Risikomarker in nicht-invasiven Läsionen z.t. positiv

18 B-raf ist nicht gleich B-raf Die B-raf-Mutation: B-raf p.v600e (c.1799t>a) Es gibt aber auch noch: p.v600k, p.v600a, p.v600d, p.v600m, p.v600r u.a. Funktionell und diagnostisch äquivalent (prädiktiv wohl auch) Aber nicht alle kommerziellen Nachweissysteme erkennen alle Varianten gleich gut B-raf p.k601e 80% Wahrscheinlichkeit für NIFTP und 20% Wahrscheinlichkeit für follikuläres Adenom

19 RET ist nicht gleich RET RET/PTC1- und RET/PTC3-Rearrangements im PTC RET-Mutationen (Codon 918) im MTC

20 Onkogene Mutationen in gutartigen Läsionen Auswertungszeitraum: bis Studien Prävealenz RAS % RET/PTC % PAX8/PPARg %

21 Prognostische Marker B-raf Abb. aus Hsiao & Nikoforov, 2014 Meta-Analyse Tufano et al., 2012 Wichtig: Die große Mehrheit der B-rafmutierten Pat. bleibt Relapse-frei

22 Prognostische Marker TERT: Telomerase Reverse Transkriptase repariert die Enden (Telomere) von Chromosomen Mutationen im Promotor TERT C250T oder C228T Verstärkte Expression des TERT-Gens erhöhte Telomerase-Aktivität assoziiert mit aggressiveren Tumoren Diagn. Routine in Gehirn-Tumoren Lit.: Melo et al., 2014 Riesco-Eizaguirre & Santisteban, 2016

23 BRAF + TERT 13 Studien mit 4347 Pat. 283 (8,3%) doppelt-mutiert

24 Zugelassene zielgerichtete Therapeutika Wirkstoff Medikament Zielmolekül Sorafenib Nexavar Tyrosinkinasen Lenvatinib Lenvima Tyrosinkinasen Vandetanib Caprelsa RET Cabozantinib Cometriq RET

25 Jede zielgerichtete Therapie erzeugt - unerwünschte Nebenwirkungen im Falle von Verumafenib (mutbraf-inhibitor) auch Malignome! (Patham et al. Endocr Rev 2015) - Resistenzen Lösung: zielgerichtete Therapeutika gegen sekundäre Resistenzen (in der Entwicklung) Modell: anti-egfr p.t790m-therapie im NSCLC

26 Praktisches Vorgehen Molekulare Analysen nur im morphologischen/klinisch-pathologischen Kontext Keine molekulare Untersuchung ohne klinische Veranlassung Enge Zusammenarbeit zwischen Chirurgie und Pathologie notwendig Analytik für alle aktuell diskutierten Gene verfügbar. konkreter Nutzen jenseits von BRAF-Positivität noch nicht Konsens-reif Prognose und Prädiktion werden wichtiger Prof. Dr. U. Lehmann

27 Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Alles klar!? xxx xxx xxx xxx Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Ulrich Lehmann, Christine Geffcken Folie 27

28 Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Ulrich Lehmann, Christine Geffcken Folie 28

29 Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Chirurgische Take Home Message BRAF als negativer prognostischer Marker in der präoperativen Schilddrüsendiagnostik für die Planung und Durchführung der operativen Therapie (neben anderen bekannten Risikofaktoren) etabliert Targeted Therapy Potential in der Behandlung der Schilddrüsenmalignome noch in den Kinderschuhen Insbesondere bei MTC und PDTC und Rezidiv-DTC von besonderem Interesse aufgrund limitierter Behandlungsoptionen Weitere Berücksichtigung der molekularpathologischen Marker in den neuen LL der Fachgesellschaften erwartet Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Ulrich Lehmann, Christine Geffcken Folie 29

30 Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Institut für Pathologie Schwerpunktprofessur Molekularpathologie Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Hat die Molekularpathologie Einfluss auf die chirurgische Therapie? Ulrich Lehmann, Christine Geffcken Folie 30

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32 Reservefolien

33 Reservefolie eher weglassen Molekularpathologie Hochrechnung für 2017

34 Molekularpathologie Was ist möglich? PNAS October 2002 ALLES Nat Rev Cancer, Sept 2017

35 Was ist in der Routine möglich und notwendig? gut erhaltene, diagnostisch relevante Zellen Resektat Biopsie Feinnadelpunktion Blutprobe ( liqudi biopsy ) rasch und gut fixiert

36 Wozu brauchen wir molekulare Marker? Diagnose Schilddrüse Prognose Prädiktion SD-Konferenz Prof. Dr. U. Lehmann

37 Was bringt das 7-Gene-Set? Eszlinger et al. (2017) prospektiv! 564 FNA-Ausstriche von 64 Primärversorgern Histologie und Verlaufs-Daten für 355 bzw. 425 Pat. PAX8/PPARG RET/PTC1 RET/PTC3 BRAF Codon 600 KRAS Codon 12/13 HRAS Codon 61 NRAS Codon 61

38 Was bringt das 7-Gene-Set? Eszlinger et al. Thyroid 27(3), 402 (2017)

39 Zielgerichtete Therapie beim Schilddrüsenkarzinom Wo stehen wir? Bible & Ryder Nat Rev Clin Oncol 2016

40 Reservefolie eher weglassen Zielgerichtete Therapie Ein paar grundsätzliche Anmerkungen: Studienkollektive repräsentieren die normale Patientenwelt nur unvollkommen zu viele anekdotische Ergebnisse zu viele confounding interests massiv überschätzt aufgrund nachhaltiger Verzweiflung

41 Promiskuität genetischer Veränderungen B-raf-Mutationen beschrieben in: Malignes Melanom Kolorektales Karzinom Bronchial-Karzinom Haarzellleukämie Langerhanszell-Histiozytose zahlreiche Gehirntumore Ovarial-Karzinom Gallengangskarzinom Schilddrüsen-Karzinom u.a.

42 Promiskuität genetischer Veränderungen