Chromoendoskopie und hochauflösende (Zoom-)Endoskopie

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1 Chromoendoskopie und hochauflösende (Zoom-)Endoskopie Sinn (oder Unsinn?) neuer Endoskopieverfahren bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Priv. Doz. Dr. Stefan Hollerbach, Celle Was ist das Problem? Der Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa sind zwei teils ähnlich, teils aber auch unterschiedlich verlaufende chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Bei beiden besteht eine chronische und schubweise wiederkehrende Entzündung im Magen-Darm-Trakt. Bei der Colitis ulcerosa mit Befall des linksseitigen oder gesamten Dickdarms (Kolons) sowie bei Morbus Crohn mit ausgedehntem Befall des Dickdarms liegt bei langjährigem Bestehen ein erhöhtes Risiko einer Darmkrebs- Erkrankung vor. Bei beiden Erkrankungen fördert eine mehr als zehn Jahre bestehende, wiederkehrende Entzündung die Entwicklung so genannter Dysplasien in der Schleimhaut, die als Krebs-Vorstufen die Entwicklung einer bösartigen Neubildung des Dickdarms (= Darmkrebs ) frühzeitig anzeigen können. Die Risikofaktoren, die bei Colitis ulcerosa die Entwicklung von Karzinomen fördern können, sind in Tabelle 1 aufgelistet. Der Darmkrebs ist aber bei der Normalbevölkerung einer der am besten zu verhütenden Krebsarten, da er zumeist in gut sichtbaren Polypen beginnt, die schon vor ihrer krebsigen Entartung durch Vorsorge-Untersuchungen (Koloskopie) aufgedeckt und zumeist vollständig entfernt werden können. Bei den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist die Lage hingegen schwieriger, da es besonders bei der lange bestehenden Colitis ulcerosa (wahrscheinlich aus genetischen Gründen) zur Bildung von Krebsvorstufen (Dysplasien) in scheinbar nur entzündeter, flacher Schleimhaut kommt und seltener typische bzw. echte Dickdarmpolypen das Auffinden dieser Bezirke erleichtern. Daher geht die Suche nach besseren Techniken zur frühzeitigen und raschen Auffindung derartiger Krebsvorstufen im Dickdarm weiter. 36 Ideen+Innovationen

2 Wie kann man eine Karzinomentstehung bei langjähriger Colitis verhindern? Seit vielen Jahren stellt die moderne gastroenterologische Endoskopiediagnostik den bewährten Standard und eine unverzichtbare Diagnostik-Methode bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und anderen Erkrankungen dar. Eine genaue Diagnosestellung sowie viele für den Verlauf und die Behandlung der CED wichtigen Informationen sind nur durch den richtigen und gekonnten Einsatz der modernen vielseitigen Endoskopieverfahren möglich (Koloskopie, Gastroskopie, Video-Kapselendoskopie des Dünndarms). Mit den derzeitigen Standardverfahren der Video-Endoskopie sind in den meisten Fällen heute gute medizinische Ergebnisse zu erzielen, indem die Art, das Ausmaß bzw. die Lokalisation und der Schweregrad der Erkrankungen in Kombination mit der Histopathologie (= feingewebliche Diagnostik des Pathologen) aufgeklärt und im Verlauf kontrolliert werden können. Man weiß aus der Praxis, dass die regelmäßige Überwachung von Risikopatienten mit CED die Sterblichkeit am Colitis-Karzinom deutlich senkt. Harte wissenschaftliche Daten lassen sich hierzu aber aus ethischen Gründen nicht gewinnen, da man keinem Menschen eine höchstwahrscheinlich wirksame Vorsorgemaßnahme aberkennen darf. Bei der Endoskopie besteht aber durchaus Raum für Verbesserungen, vor allem bei der Vorsorge des bei der Colitis ulcerosa nach 8 bis 10 Jahren erhöhten Darmkrebs-Risikos. Bislang müssen Patienten mit ausgedehnterer Colitis ulcerosa (je nach Ausdehnung der Colitis) nach spätestens 10 Jahren regelmäßig zur Vorsorge koloskopiert werden, wobei nach dem derzeitigen ärztlichen Standard alle 10 cm Darmlänge mindestens eine Biopsie (= Schleimhautprobe) aus jedem Quadranten der Darmschleimhaut entnommen werden müssen, um Präkanzerosen (frühe Krebsvorstufen) in Form von so genannten Dysplasien oder intraepithelialen Neoplasien (IEN) rechtzeitig aufzudecken. Da diese Vorstufen oft in ganz flacher Schleimhaut entstehen und mikroskopisch klein sind, handelt es sich bei diesem in den Leitlinien der Gastroenterologen als Standard empfohlenen Aufdeckungsverfahren (Quadrantenbiopsien alle 10 cm) für den endoskopierenden Arzt um ein gewis- Länge des chronisch entzündeten Darms Dauer der Erkrankung Alter zum Zeitpunkt des Beginns der Erkrankung Gleichzeitige Gallenwegsentzündung (Primär Sklerosierende Cholangitis, PSC) Aktivität der entzündlichen Erkrankung bzw. Behandlungserfolge Mehrfaches Vorkommen von Dickdarmkrebs in der Familie Tabelle 1: Risikofaktoren für die Karzinom-Entstehung bei Colitis ulcerosa. Ideen+Innovationen 37

3 ses Fischen im Trüben, da etwaige Krebsvorstufen nur zufällig entdeckt und nicht mehr genau zurückverfolgt werden können. Außerdem benötigt dieses Verfahren recht viel Zeit (mindestens 30 Minuten extra), weswegen in der Realität diese Standards aufgrund des Zeitdrucks in den meisten Endoskopieabteilungen und Praxen oft nicht ganz eingehalten werden. Erschwert wird die Suche nach solchen Stecknadeln im Heuhaufen bei CED noch dadurch, dass ja in der Regel noch entzündliche oder narbige Schleimhautveränderungen wie Pseudopolypen, kleine Geschwüre und Aphten, Narbenstränge und sich zur Heilung regenerierender überschießend wachsende Schleimhautareale im Dickdarm vorhanden sind, welche sich mit dem bloßen Auge nicht sicher von Krebsvorstufen unterscheiden. Außerdem steigt im Alter über 50 Jahren auch bei CED-Patienten die Bildung echter Dickdarmpolypen wie auch in der Normalbevölkerung langsam an. Wie kann die frühzeitige Entdeckung von Krebsvorstufen im Darm bei CED verbessert werden? Daher sollte die Überwachungs-Endoskopie bei CED-Patienten nur von versierten Gastroenterologen durchgeführt werden, die den Problembereich genau kennen. Außerdem werden derzeit zahlreiche medizinische Verfahren klinisch erprobt, die diese Probleme bei der Früh-Diagnostik von Krebsvorstufen bei langjährig bestehender Colitis ulcerosa in der Zukunft hoffentlich lösen helfen. Denkbar sind dabei vor allem die folgenden Strategien: Entwicklung von einfach durchzuführenden Stuhltests, die spezielle Früh-Marker oder veränderte Tumor-Erbsubstanz (DNA) bei vorhandenen Krebsvorstufen aufdecken können (z.b. immunhistochemische Aufdeckung einer abnormen Bildung des Tumor-Suppressor-Gens p53) Identifikation von Risiko-Anzeigern im Blut Entwicklung von Farbstoffen ( Chromo- Endoskopie ) oder anderen Mitteln, die bei der Standard-Endoskopie das Auffinden von Krebsvorstufen erleichtern Kombination der Chromoendoskopie mit der Vergrößerungs-Endoskopie ( Zoom- Endoskopie) und/oder Gewebemikroskopen, die schon während der Endoskopie eine Gewebediagnose erlauben und damit zwischen entzündlichen und bösartigen Veränderungen sicher zu unterscheiden helfen Verabreichung von speziellen Substanzen (Photo-Sensitizer), die mit Licht reagieren und damit Krebsvorstufen zum Leuchten bringen (Photodynamische Diagnostik) Entwicklung bzw. Verabreichung von Lichtoder Radiowellen, die mit Krebsvorstufen anders reagieren als mit gesundem oder entzündlichem Gewebe (z.b. Auto-Fluoreszenz-Spektroskopie, Rahman-Spektroskopie und andere) Worum geht es speziell bei der Chromo- und Zoom-Endoskopie? Bei ärztlich-gastroenterologischen Fachkongressen, in den Fachzeitschriften und zuletzt auch in der Laienpresse wird in den letzten Jahren immer mehr über diese neuen Endoskopieverfahren berichtet. Sie erscheinen auch sehr attraktiv, da sie während der Standard- Endoskopie einsetzbar sind und zumindest die Chromoendoskopie den finanziellen Rahmen nicht belastet. Die Chromoendoskopie ist aber kein neues Verfahren, da das Prinzip der Gewebefärbung zur besseren Sichtbarmachung 38 Ideen+Innovationen

4 1a 1b Abbildung 1: Chromoendoskopie eines flachen Dickdarm-Polypen bei normaler, nichtentzündeter Schleimhaut. Vor der Färbung mit Indigokarmin-Spray stellt sich ein deutlich geröteter Bezirk dar (a), dessen Ausmaß und Konturen nach Farbspray vor der Abtragung etwas besser dargestellt werden können (b). von kleinen Schleimhautveränderungen schon seit Jahrzehnten vor allem in der Pathologie bekannt ist und bereits seit den 70-er-Jahren des vorigen Jahrhunderts in Japan bei der Endoskopie benutzt wird. Neu ist hierbei aber die kritische Analyse der Evidenz der Wirksamkeit solcher Verfahren und ihre Kombinationsmöglichkeit mit den modernsten Video-Endoskopieverfahren. Unter Chromoendoskopie (chromos = griechisch für Farbe ) versteht man das Aufbringen (Besprühen) von speziellen Farbsprays (wie z.b. Indigokarminlösung, Methylenblau-Lösung oder Cresylviolett) auf die Darmschleimhaut während einer normalen Endoskopie. Sie könnte das Auffinden von Krebsvorstufen im Darm möglicherweise verbessern. Einige Farbstoffe (Indigokarmin, Cresylviolett, Kristallviolett u.a.) ermöglichen es lediglich, die Konturen der kleinen Schleimhautöffnungen (Krypten) im Darm besser darzustellen und lassen damit auch kleine flacherhabene krankhafte Veränderungen besser abgrenzen, da sie so eine Art Reliefbetrachtung der Schleimhaut ermöglichen. Abbildung 1 zeigt einen derartigen Befund. Diese Lösungen sind relativ preisgünstig und einfach zu handhaben, sodass der Zusatzaufwand begrenzt bleibt und die Koloskopie dadurch nicht zu lange dauert. Sie eignen sich insbesondere zur besseren Markierung unklarer Schleimhautabschnitte. Ein eigenständiger Nutzen bei CED ist aber nicht belegt. Als Hilfsmittel sind sie aber in der endoskopischen Handhabung vor allem dann von praktischem Nutzwert, wenn flache Polypen oder ganze suspekte Schleimhautareale zur Abtragung anstehen, wobei der tatsächliche Nutzwert zwischen den Endoskopikern noch recht kontrovers beurteilt wird. Daher wird diese einfache Methode bereits jetzt in vielen Kliniken als reines Hilfsmittel angewandt. Darüber hinaus steht mit Methylenblau ein sogenannter Absorptiv-Farbstoff zur Verfügung, der von schleimbildenden Zellen im Darm Ideen+Innovationen 39

5 Abbildung 2: Vergrößerungs-Endoskopie ( Zoom ) und gleichzeitige Chromoendoskopie eines gerade beginnenden Polypenwachstums (initialer Polyp) im Dickdarm. Die Färbung wurde durch vorherige Einwirkung einer während der Koloskopie aufgesprühten Methylenblau-Lösung erzeugt. Anschließend konnten diese kleinen Schleimhaut-Herde (A-C) in verschiedenen Vergrößerungsstufen (bis 125x) entdeckt werden. Bei der überwiegenden Mehrzahl derartiger Befunde handelt es sich aber um rein hyperplastische Polypen, also ein harmloses überschießend heilendes Schleimhautgebilde ohne Zeichen der echten Neubildung. aufgenommen wird und darin länger sichtbar bleibt. Dies setzt aber voraus, dass die Schleimhaut des gesamten Darms (auf 1 m Länge!) zunächst von Stuhl- und Schleimresten vollkommen gereinigt werden muss, was durch intensive Wasserspülung und anschließendes Abspülen mit schleimauflösenden Substanzen (Fluimucil) während der Endoskopie geschieht. Anschließend erfolgt eine Färbung des gesamten Darms mittels einem speziellen Spraykatheter und danach erst die eigentliche gezielte Diagnostik. Die Theorie besagt dabei, dass normale Schleimhautzellen im Darm (Kolon) den Farbstoff ziemlich gleichmäßig aufnehmen, während beginnend wuchernde Zellen diese Funktionen mehr und mehr verlieren und sich daher nicht gleichmäßig oder gar nicht mehr anfärben lassen. Damit würden sie dem Endoskopiker besser sichtbar und könnten auch in ihrer Ausdehung und Lokalisation genauer bestimmt werden. Ein zweites Verfahren zur Verbesserung der Aufdeckung der Frühformen von Krebsvorstufen im Darm ist die Vergrößerungs- oder Zoom -Endoskopie. Durch die Fortschritte in der Chip-Technologie ist es möglich geworden, die Bilder der Video-Endoskopie stark zu vergrößern (bis 100-fach), wodurch auch sehr kleine Oberflächenveränderungen der Darmschleimhaut im wahrsten Sinne unter die Lupe genommen werden können (Abbildung 2). So kann man die feinen Öffnungen der Drüsen-Schläuche im Dickdarm (Krypten) sehen und versuchen, aus deren Muster und Anordnung bereits Rückschlüsse auf mögliche krankhafte Veränderungen wie beginnende Polypen, akute oder chronische Entzündung oder gar Krebsvorstufen (Dysplasien) zu ziehen. Wie in Japan schon seit vielen Jahren bekannt ist, kann zumindest bei echten Darmpolypen das Oberflächenmuster der Darmgrübchen ( pit pattern ) recht gut mit Ihrem Entartungsstand übereinstimmen (Abbildung 3). Allerdings wird durch Zuschalten der Vergrößerung die zu beurteilende Fläche des Darms sehr viel größer und feine Bewegungen des Darms, der Atmung und des Geräts lassen die Bild-Schärfe häufig verschwimmen, je hö- 40 Ideen+Innovationen

6 her die Vergrößerung ausfällt. Man stellt sich vor, dass auch beginnende Krebsvorstufen in entzündeter Schleimhaut bei CED durch Zoom- Untersuchung besser sichtbar gemacht und dadurch gezielter Proben entnommen werden können. Bisher fehlt dafür aber noch der wissenschaftliche Beweis, sodass zu diesem Thema weitere kritische Studien Klarheit bringen müssen. Zur Überprüfung dieser Theorien wurden bisher nur wenige wissenschaftlich hochwertige Studien gemacht. Eine deutsche Gruppe aus Mainz hat aber in jüngster Zeit eine kontrollierte, wissenschaftliche Arbeit vorgelegt. Die Ergebnisse dieser Arbeit sind interessant, da die Verbindung von Chromoendoskopie und Zoom-Endoskopie möglicherweise die Effizienz der vielen Schleimhautproben bei der Endoskopie erhöhen kann. Bei einer großen Zahl Patienten mit langjähriger Colitis ulcerosa schien die Kombination aus Chromoendoskopie (Methylenblau) mit Vergrößerungs-Endoskopen das Ausmaß der Darmentzündung und den Schweregrad des Entzündungsschubs besser darstellen zu lassen. Durch den Farbstoff wurden gezielte Schleimhautproben möglich, die das Auffinden der in der Schleimhaut verborgenen Krebsvorstufen tatsächlich in dieser Arbeit deutlich verbesserten. Dadurch konnten in der mit dem Farbspray behandelten Gruppe auch statistisch deutlich mehr Dysplasien (IEN) aufgedeckt werden (32 bei Chromoendoskopie gegenüber 10 bei der konventionellen Gruppe). Die Untersuchungszeit wurde dadurch weiter verlängert, zu relevanten Nebenwirkungen kam es in dieser Arbeit aber nicht. Probleme dieser Spezialverfahren Bei aller Euphorie über neue Techniken muss auch die Kehrseite sorgsam geprüft werden. Eine weitere Verlängerung der Untersuchungszeit ohne sicheren diagnostischen Zugewinn kann auch zu Lasten des Patienten gehen, da dann höhere Dosen an Medikamenten zum Schlummern während der Untersuchung gegeben werden müssen. Daher müssen die bisherigen Daten zur Chromoendoskopie auch noch von anderen Arbeitsgruppen bestätigt werden, bevor diese als Standardverfahren etabliert werden kann. In Type I Type II Type III L Abbildung 3: Die 5 verschiedenen Grübchenmuster von Dickdarmpolypen (= pit pattern ), wie sie bei der Vergrößerungsendoskopie ( Zoom ) gesehen werden können. Während die frühen Stadien (Typ I-III) ganz regelmäßig geformte Öffnungen zeigen, zeigt sich bei zunehmender Entartung eines Polypen in Richtung Darmkrebs häufig eine unregelmäßige oder zunehmend verzerrte Oberfläche (Typ IIIS-V). Type IIIs Type IV Type V Ideen+Innovationen 41

7 der Praxis ist es vor allem bei narbigen Veränderungen des Darmverlaufs, bei Verschmutzungen und bei starker Schleifenbildung im Darm oft sehr schwierig, den Farbstoff einigermaßen gleichmäßig auf die Schleimhaut aufzusprühen. Die Grübchenmuster und Farbwahrnehmungen werden vielfach subjektiv wahrgenommen, so dass zu prüfen ist, ob die bisherigen Beobachtungen einer kritischen Analyse standhalten. Schließlich gibt es experimentelle Hinweise darauf, dass hohe Konzentrationen des Farbstoffs Methylenblau das Erbgut der Zellen der Darmschleimhaut schädigen können (DNS-Brüche), besonders wenn gleichzeitig längere Zeit helles Licht auf sie einwirkt. Dieses Phänomen ist ernst zu nehmen und es muss näher untersucht werden, ob Methylenblau überhaupt für diese Fragestellung eingesetzt werden darf. Die in der Endoskopie verwendeten Konzentrationen von Methylenblau sind relativ gering (0,1 1%) und die Einwirkzeiten in der Regel kurz. Es bleibt zu prüfen, ob andere Farbstoffe für diese Aufgabe besser geeignet sind und ob nicht bessere und noch verlässlichere ( spezifischere ) Marker für Krebsvorstufen in der entzündeten Schleimhaut den jetzigen Techniken überlegen sind, vor allem molekulargenetische Marker im Stuhl (p53, DNS). Bei der Zoom-Technik ist darauf hinzuweisen, dass die Grübchenmuster-Klassifikation in Japan eigentlich nur für polypenartige Neubildungen im nicht-entzündeten Darm entwickelt worden ist. Für die Entdeckung von mikroskopisch kleinen Krebsvorstufen im entzündeten Darm bei CED liegen bisher keine wissenschaftlich überprüften Erfahrungen damit vor. Außerdem sind die Einteilungen (Abbildung 3) recht subjektiv und man muss die Frage stellen, ob man nicht wesentlich einfacher nur zwischen Regulären Grübchen und auffallend unregelmäßigen Grübchen unterscheiden sollte, um vielleicht die Entnahme von Schleimhautproben damit etwas besser dirigieren zu können. Bisherige klinisch-praktische Erfahrungen mit Stuhltests, Laborverfahren und Laser-/Lichtverfahren Um in der Praxis sinnvoll eingesetzt werden zu können, sollten diagnostische Tests möglichst einfach, praktikabel und preisgünstig sein. Dafür würden sich natürlich Stuhltests prinzipiell anbieten, da sie zu Hause eingesetzt werden und zu beliebigen Zeitpunkten erfolgen können. Bisher konnte aber noch kein praxistauglicher Stuhl-DNS-Test für diese Fragestellung entwickelt werden, der zielsicher das Vorliegen von Krebsvorstufen (Dysplasie, IEN) anzeigen kann. Ein oder mehrere Testverfahren zur Abschätzung des Darmkrebsrisikos aus dem Blut fehlen bisher ebenfalls. So gennannte Tumormarker wie das karzino-embryonale Antigen (CEA) im Serum zeigen sogar bei vorhandenem Darmkrebs noch Normwerte und sind in der Regel erst bei fortgeschrittenem Tumorstadium als Verlaufsmarker klinisch bedeutsam bzw. nutzbar. Zahlreiche Versuche werden unternommen, um bereits während der Endoskopie eine bessere Auffindbarkeit von Krebsvorstufen zu ermöglichen. Verschiedene Techniken kamen dabei zur Anwendung, die hier nicht alle besprochen werden können. Bisher haben die am meisten eingesetzten Verfahren wie die Photodynamische Diagnostik mit 5- Aminolävulinsäure und die Messung der Autofluoreszenz (Xillix) von dysplastischen Zellen in der klinischen Praxis eher etwas enttäuscht, da sie zwar die Trefferquote der Schleimhautproben erhöhen, dabei aber häufig unspezifische Befunde in der Darmschleimhaut auf- 42 Ideen+Innovationen

8 Ausblick / Fazit Chromo- und Zoom-Endoskopie sind Hilfsmittel, die in manchen Situationen die Früherkennung von Krebsvorstufen im Darm zur Vorsorge vor Dickdarmkrebs bei der Video- Endoskopie etwas verbessern können. Bei der speziellen Problematik der Krebsvorsorge im chronisch entzündeten Darm ist es derzeit jedoch unsicher, ob beide Verfahren tatsächlich mehr Nutzen bringen als das bisherige Standardverfahren der sorgfältigsten Endoskopie mit zahlreichen ungezielten Schleimhautproben. Der längere Untersuchungsaufwand, die ungleiche Farbstoffverteilung im Darm und fragliche Erbgut-Schädigungen von Darmzellen decken wie z.b. Narben oder chronisch entzündete Abschnitte. Diese Verfahren sind zudem technisch, finanziell und/oder personell sehr aufwendig und dürften in absehbarer Zeit außerhalb von Forschungsprogrammen in der Praxis keine wesentliche Rolle spielen. Ein interessantes, neues Verfahren ist das so genannte Engband-Darstellen (Narrow Band Imaging, NBI) bestimmter auffallender Schleimhautabschnitte während der normalen Endoskopie. Durch speziell zuschaltbare Filterverfahren können die digitalen Videobilder aus dem Darm damit technisch so bearbeitet werden, dass winzige Einzelheiten wie kleinste Gefäße und vor allem oberflächlich auffallende Schleimhautveränderungen besser zum Vorschein kommen. Diese Methode bietet theoretisch viele Vorteile gegenüber Chromo- und Zoom-Endoskopie, denn sie benötigt keine spezielle Darmreinigung, keine Sprühkatheter oder andere Geräte und lässt sich lediglich durch Umschalten auf andere Frequenzbereiche des Lichts ohne wesentlichen Zeitverlust zuschalten. Ihre Rolle bei CED- Patienten muss jetzt in neuen Studien überprüft werden. durch Methylenblau lassen derzeit keine übergroße Begeisterung dafür aufkommen. Sicher handelt es sich dabei auch noch um keinen neuen Standard. Für die Zukunft besonders interessant erscheinen neue digitale Lichtfilter-Techniken und molekularbiologische Tests, die vielleicht eines Tages eine wesentliche Verbesserung der Vorsorge vor Darmkrebs auch im entzündeten Darm ermöglichen. Bis dahin sollten in bewährter Weise vor allem Sorgfalt, spezielle Erfahrung und Akribie den Gastroenterologen bei der regelmäßigen Überwachung von Patienten mit chronisch entzündeten Darmerkrankungen leiten, um mit den Patienten zusammen das individuelle Risiko für Darmkrebs möglichst klein zu halten. Priv.-Doz. Dr. med. Stephan Hollerbach ist Chefarzt der Klinik für Gastroenterologie/Hämatoonkologie des Allgemeinen Krankenhauses Celle. gastroenterologie@akh-celle.de Internet: Ideen+Innovationen 43