Das 1x1 der Antibiotika-Resistenz PD Dr. Dr. Adrian Egli

Transkript

1 Das 1x1 der Antibiotika-Resistenz PD Dr. Dr. Adrian Egli Fortbildung

2 Angriffspunkte von Antibiotika Die drei wichtigsten Orte: Zellwandsynthese Eiweissproduktion Vermehrung der Erbgutinformation Bakterielle Zelle Prokaryoten = ohne Zellkern

3 aber Bakterien wissen sich zu wehren! Einfacher Aufbau der Zelle Rasche Vermehrung Diverse Abwehrmechanismen Erfolgreich wegen der Einfachheit Bakterielle Zelle Prokaryoten = ohne Zellkern

4 Bakterien vermehren sich sehr rasch Generationsraten E. coli teilt sich alle 20 Minuten (exponentielle Vermehrung) E. coli: 5 Generationen benötigen 100 bis 120 Minuten 4 Phasen: - Verzögerungsphase (Lag) - Vermehrungsphase (Log) - Stationäre Phase - Todesphase (Decline)

5 Rasante Zellteilung Vermehrungsphase Zellteilung Anzahl Fliessbandarbeit in der Fabrik

6 Führt zu zufälligen Fehlern Vermehrungsphase Zellteilung Anzahl

7 Das Lenski Experiment: die Welt der Varianten Über 25 Jahre E. coli in Kultur insgesamt > Passagen Zeit (Generationen) E. coli Mutanten Adaptiert von Maddamsetti R et al. Genetics, 2015

8 Während der Zellteilung passieren Fehler Durch die Zellteilung passieren Fehler bei den Kopien Fehlerzone! Fehlerrate hängt ab von der Art des Bakteriums Manche Fehler (Mutationen) sind entweder: positiv, negativ oder neutral à Grundlage für Antibiotikaresistenz

9 Abwehrmechanismen von Bakterien Antibiotikaresistenz: Wachstum eines Bakteriums in Anwesenheit einer Hemmsubstanz (Antibiotikum)

10 Abwehrmechanismen von Bakterien Antibiotikaresistenz: Wachstum eines Bakteriums in Anwesenheit einer Hemmsubstanz (Antibiotikum) 4 grundlegende Mechanismen um sich gegen Antibiotika zu wehren: Pumpe: Antibiotika werden aus dem Bakterium gepumpt Pore verloren: Eintrittspforte für Antibiotika geht zu Ziel verändert sich: Das Antibiotika findet sein Ziel nicht mehr Spaltung von Antibiotika: Enzyme, welche Antbiotika abbauen

11 Gram negatives Bakterium Peleg AY et Hooper DC New Engl J Med 2010

12 Resistenz gegen Antibiotika 1. Pumpe (Efflux Pumpe)

13 Resistenz gegen Antibiotika 1. Pumpe (Efflux Pumpe) Feuerwehr beim Abpumpen

14 Resistenz gegen Antibiotika 1. Pumpe (Efflux Pumpe) 2. Pore verloren (Porinverlust)

15 Resistenz gegen Antibiotika 1. Pumpe (Efflux Pumpe) 2. Pore verloren (Porinverlust) Türsteher in Disco Hier kommst du nicht rein

16 Resistenz gegen Antibiotika 1. Pumpe (Efflux Pumpe) 2. Pore verloren (Porinverlust) 3. Zielverändert sich: (Mutation des Ziels)

17 Resistenz gegen Antibiotika 1. Pumpe (Efflux Pumpe) 2. Pore verloren (Porinverlust) 3. Zielverändert sich: (Mutation des Ziels) Bindungskraft nimmt ab

18 Resistenz gegen Antibiotika 1. Pumpe (Efflux Pumpe) 2. Pore verloren (Porinverlust) 3. Ziel verändert sich: (Mutation des Ziels) 4. Spaltung (Enzyme)

19 Resistenz gegen Antibiotika 1. Pumpe (Efflux Pumpe) 2. Pore verloren (Porinverlust) 3. Ziel verändert sich: (Mutation des Ziels) 4. Spaltung (Enzyme) Kettensäge zersägt den Baum

20 Seit wann gibt es Antibiotika Resistenzen? A: Mit jedem Antibiotikum entsteht auch eine neue Resistenz. B: Seit beim Gottharddurchbruch Bakterien aus den Alpen freigesetzt wurden. C: Mit der Erfindung von Chicken Nuggets kamen auch Resistenzen. D: Die Schweiz hats erfunden: 1307 erste Hinweise auf dem Rütli. E: Seit es Bakterien gibt, also > 1 Milliarde Jahre.

21 Die Lechuguilla Höhle in New Mexico Mindestens 4 Millionen Jahre isoliert Bhullar K et al. Plos one 2012

22 Resistente Bakterien in Lechuguilla Höhle gegen neuartige Antibiotika Kein Antibiotikum Antibiotika Resistenz gegen Daptomycin (2003) Bhullar K et al. Plos one 2012

23 Resistente Bakterien in Lechuguilla Höhle gegen neuartige Antibiotika Kein Antibiotikum Resistenzinduktion Daptomycin Antibiotika Resistenz gegen Daptomycin (2003) Bhullar K et al. Plos one 2012

24 Wie werden Antibiotikaresistenzen gemessen? In der Kultur (Phänotyp): Wachstum in Anwesenheit eines Antibiotikums EpsilometerTest Disks

25 Wie werden Antibiotikaresistenzen gemessen? In der Kultur (Phänotyp): Wachstum in Anwesenheit eines Antibiotikums Molekulare Eigenschaften (Genotyp) Nachweis von Resistenzgenen EpsilometerTest Disks PCR Sequenzierung

26 Megaplate aus dem Kishony Lab Agarplatte mit zunehmender Konzentration eines Antibiotikums (Trimethoprim) Baym M et al. Science 2016

27 Megaplate aus dem Kishony Lab 0h 44h 88h 132h 176h 220h 264h Resistenz gegen sehr hohe Antibiotikakonzentrationen entwickelt sich in weniger als 2 Wochen Adaptiert von Baym M et al. Science 2016

28 Evolution der Bakterien wegen Antibiotika Baym M et al. Science 2016

29 Evolution der Bakterien wegen Antibiotika Bakterien trainieren: Stufenweiseranstieg! 2. Viele Wege führen nach Rom: Es gibt zig Wege resistent zu werden! Baym M et al. Science 2016

30 Antibiotikaresistenzen in Basel Mehr zu Multiresistenten Keimen: Vortrag Prof. Sarah Tschudin ( ) Rasante Entwicklungvon Resistenz auchin Basel

31 Antibiotikaresistenzen in der Schweiz Anresis.ch Schweizerische Antibiotika Überwachung

32 WHO s most wanted! Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacteriaceae Resistent gegen Carbapenem Antibiotika Egli A et al. Schweiz Med Forum 2018

33 Verbrauch von Antibiotika Zunahme von 16% Swiss Antibiotic Resisteance Report 2018 (

34 Verbrauch von Antibiotika Insbesondere Betalaktam Antibiotika werden verwendet Swiss Antibiotic Resisteance Report 2018 (

35 Wie verhindern sie die Entwicklung von resistenten Bakterien? Antibiotika nur für Bakterien und nicht für Viren HörenSie auf ihrenarzt, sonst ist er verzweifelt

36 Antibiotika nur wo nötig Antibiotika wirken nur bei bakteriellen Infektionen Die körpereigene Abwehr ist in vielen Fällen ausreichend Die falsche Einnahme kann zu Resistenzen führen Antibiotika können sich auch schädlich auswirken Mehr Informationen:

37 Wenn Sie Antibiotika benötigen Halten Sie sich an die Dosierung und Behandlungsdauer Lassen Sie keine Einnahme aus Teilen Sie ihre Antibiotika nicht mit anderen Personen Bringen Sie angebrochene Packungen in die Apotheke zurück Mehr Informationen:

38 Zusammenfassung Antibiotikaresistenzen sind ein altes Problem können mit vier Mechanismen erklärt werden sind stark am Zunehmen können im Labor mit modernen Methoden zuverlässig bestimmt werden Antibiotika werden zunehmend gebraucht -> führt zu mehr Resistenzbildung sollte nur genommen werden wenn nötig

39 Take home message Bakterien haben viele Möglichkeiten um sich zu wehren! Auch Sie können helfen im Kampf gegen Antibiotikaresistenzen Seien Sie sorgfältig bei der Einnahme von Antibiotika

40 DANKE für Ihre Aufmerksamkeit Gibt es Fragen? Kontakt: PD Dr. Dr. Adrian Egli, Klinische Mikrobiologie, Universitätsspital Basel

41 Jeden Dienstag bis zum 12. Februar 2019

42 Reserve Slides

43 Ab wann ist ein Bakterium Resistenz Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK) Verteilung der MHK in Wildtyp Bakterien Ceftriaxon (3. Generation Cephalosporin) Wildtyp Bakterien (noch nie das Antibiotikum gesehen) Epidemiological cut-off: mg/ml

44 Klassifikation der Empfindlichkeit Empfehlung von internationalen Gesellschaften (EUCAST oder CLSI) Sensibel: Antibiotikum ist wirksam Intermediär: Antibiotikum funktioniert mithöheren Dosis Resistent: Antibiotikum ist nicht mehrwirksam

45 Antibiotikaresistenzen in Europa Resistenz gegen 3. Generation Cephalosporine: 1-5% 25-50%