Geschlechteraspekte in der Pharmakotherapie Petra A. Thürmann Philipp Klee-Institut für Klinische Pharmakologie HELIOS Universitätsklinikum Wuppertal

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1 Geschlechteraspekte in der Pharmakotherapie Petra A. Thürmann Philipp Klee-Institut für Klinische Pharmakologie HELIOS Universitätsklinikum Wuppertal Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie Universität Witten/Herdecke

2 Frauen Männer: bekannte Unterschiede

3 Genetische Übereinstimmung zwischen den Geschlechtern 98,5% genetische Übereinstimmung 1,5 % 98,8% genetische Übereinstimmung 1,2 % 50 % Übereinstimmung 1,2 % 98,8 % genetische Übereinstimmung

4 Interdependenz Gene Hormone - Lifestyle Sex versus Gender Biologische Basis Kulturelle, soziale, biografische Einflussfaktoren Oertelt-Prigione, Regitz-Zagrosek 2011

5 Bekannte geschlechtsspezifische Unterschiede in der Prävalenz von Symptomen, Risikofaktoren und Krankheiten Frauen fühlen sich kränker als Männer, auch wenn sie gesünder sind Symptome beim akuten Herzinfarkt Symptome einer Depression Risikofaktor Aortenaneurysma Risikofaktor Rauchen Rheumatoide Arthritis > Frauen ADHS, Autismus, Parkinson > Jungen bzw. Männer Depressionen (Diagnose), Angsterkrankungen > Frauen Schilddrüsenunterfunktion > Frauen Koronare Herzkrankheit > Männer

6 Symptome eines Herzinfarktes geschlechtsspezifische Unterschiede Frauen schildern ein anderes Beschwerdebild als Männer Im Bewusstsein der Ärzte (und der meisten Menschen) immer noch eine Männerkrankheit Viele Therapiestrategien wurden mehr an Männern als an Frauen entwickelt und getestet

7 Geschlechtsspezifische Unterschiede im akuten Herzinfarkt MITRA-Register: Frauen mit akutem Infarkt kamen 45 min später in die Klinik als Männer und weisen eine 1,7fach höhere Sterblichkeit auf (Heer et al, Am J Cardiol 2002)

8 Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Häufigkeit, Wahrnehmung und Ausprägung von Erkrankungen Es gibt primär geschlechtsbezogene Erkrankungen (z.b. Brustkrebs, Prostatakrebs) Primär nicht geschlechtsabhängig erscheinende Erkrankungen können aufgrund biologischer und sozio-biografischer Unterschiede eine geschlechtsbezogen unterschiedliche Auftretenshäufigkeit Symptomatik und Therapieerfolg (Symptomverbesserung, Heilung, Sterblichkeit) haben Daraus resultieren Unterschiede in der Diagnostik und Therapie (oder könnten / sollten)

9 Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Aufnahme, dem Stoffwechsel und der Ausscheidung von Arzneimitteln

10 Pharmakokinetik: Geschlechtsspezifische Unterschiede Verteilung: Frauen haben einen größeren Anteil an Fett und (zyklusabhängig) einen schwankenden Wasseranteil, weniger Muskelmasse Frauen wiegen meist ca. 10 kg weniger als altersgleiche Männer Frauen verstoffwechseln in hohem Ausmaß eigene Hormone Leberfunktion

11 Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der CYP3A4-mRNA- Expression und dem Enzym-Proteingehalt in menschlichen Leberproben CYP3A4 mrna-gehalt im Verhältnis zum Durchschnittswert der Männer Wolbold R et al, Hepatology 2003

12 AUC (ng/ml*h) Geschlechtsunterschiede bei dem Abbau des Betablockers Metoprolol Maximale Blutspiegel Fläche unter der Blutspiegel/Zeitkurve * Frauen Männer Frauen Männer * *p < 0,05 Männer vs. Frauen Luizer et al, Clin Pharm Ther 1999

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15 Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Toxizität von 5-FU Behandlung des Darmkrebs % Patienten mit UAW Schweregrad 3 UAW = unerwünschte Arzneimittelnebenwirkung * * * * * *p<0,001 Frauen Männer Sloan et al, J Clin Oncol 2002

16 Geschlechtsspezifische Unterschiede im Stoffwechsel von 5-FU Gusella M et al, Ann Oncol 2006

17 Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Aufnahme, Verteilung und dem Stoffwechsel von Arzneimitteln Es gibt Unterschiede zwischen Frauen und Männern, die auf den Unterschieden in Gewicht, Größe und Körperzusammensetzung beruhen. Weitere Unterschiede beruhen auf hormonellen Einflüssen auf Ausscheidungsprozesse (z.b. Enzymausstattung in der Leber). Diese Unterschiede sind manchmal sehr bedeutsam, manchmal weniger relevant. Es existiert keine Systematik, wann diese Unterschiede als bedeutsam (erforscht und) erachtet werden.

18 Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Wirkung und bei den Nebenwirkungen

19 Frauen ticken anders Männer auch

20 Geschlecht und Opiatbedarf Bei Patienten-kontrollierter Schmerzbehandlung benötigen Männer ca. 40 % mehr Morphin als Frauen (n = post-op. Patienten). Der Unterschied ist nicht im Abbau oder der Ausscheidung von Morphin begründet. Die Konzentration am Opiatrezeptor, um 50% Schmerzlinderung zu erfahren, muss bei Männern etwa doppelt so hoch sein. Frauen erleiden auch bei ca. 30 % niedrigeren Dosierungen Atemstörungen. Pley et al, Acta Anaesthesiol Scand 2003

21 Tierexperimentelle Untersuchungen zur Wirkung von Antidepressiva Ratten-Schwimm-Test: je länger die Ratte schwimmt, desto weniger depressiv SSRI führen zu einer Verlängerung der Schwimmzeit, SNRI führen zu vermehrten Herauskrabbelversuchen / Dalla et al, BCPT 2009

22 Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Wirkung von Antidepressiva Wirkstoffgruppe der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Hinweise für besseres Ansprechen auf SSRI bei prämenopausalen Frauen (Vermeiden et al., J Psychopharmacol 2010; Young et al., J Psychiatr Res 2009); Khan et al., J Clin Psychopharmacol 2005) Keine Unterschiede postmenopausal Östrogensubstitution verbessert Ansprechrate postmenopausal (Schneider et al., AJGP 2001; Zanardi et al., Eur Neuropsychopharmacol) Schlussfolgerung: Östrogene modulieren serotonerge Effekte Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und trizyklische Antidepressiva Keine Unterschiede in Ansprechraten bei Männern und Frauen (Kornstein et al., J Clin Psychiatry 2014; Kornstein et al., J Clin Psychiatry 2006; Ebner & Fischer, Gendermed 2004) Kein Einfluss von Geschlecht und Menopause auf Rückfallraten unter Venlafaxin bzw. Fluoxetin (PREVENT Study: Kornstein et al., J Clin Psychiatry 2014)

23 Gewichtszunahme unter atypischen Neuroleptika 31. DGPharMed-Arbeitskreissitzung in Berlin-Brandenburg Haack et al, Pharmacogenomics 2009

24 Osteoporose unter Glitazonen eine frauenspezifische UAW? Kahn SE et al, NEJM 2006

25 Arzneimittel-induzierte QT-Verlängerung (Torsade de pointes) eine potenziell tödliche Herzrhythmusstörung TdP kann durch verschiedene Medikamente ausgelöst werden: Antibiotika (z.b. Erythromycin), Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Antiarrhythmika (z.b. Sotalol), Budipin (bei Mb. Parkinson), Citalopram, Metoclopramid, Haloperidol, Midostaurin TdP hat in den letzten Jahren zur Marktrücknahme div. Medikamente geführt: Gyrasehemmer, Cisaprid, Sertindol, Clobutinol TdP kommt bei Frauen doppelt so häufig vor wie bei Männern!

26 % deltaqt QTc-Zeit-Verlängerung am isolierten Kaninchenherzen * * weibl. männl *p < 0,05 d-sotalol 10 M Ebert SN et al, 1998 Chinidin 3,3 M

27 Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Wirkungen und Nebenwirkungen von Arzneimitteln Die Ansprechrate ist bei manchen Arzneimitteln geschlechtsspezifisch unterschiedlich Solche Unterschiede treten auch primär unverdächtigen Organen, Rezeptoren und Enzymen auf Klinische Relevanz häufig unklar Manchmal Ursache für unterschiedliche Nebenwirkungsraten Das Wissen über diese Unterschiede ist bisher sehr lückenhaft

28 Geschlechterunterschiede in Forschung & Alltag

29 Einschluss von Frauen in klinische Studien FDA ,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Einschluss von Frauen in klinische Studien im Verhältnis zur geschlechts-bezogenen Krankheitsprävalenz, d.h. 1 bedeutet Übereinstimmung Noha et al, Am J Ther 2015

30 GenderMed Wiki

31 Arzneiverordnungen nach Alter und Geschlecht AOK-Verordnungsdaten 2013 Thürmann et al, in Kolip & Hurrelmann, Handbuch Gesundheit, 2016

32 Polypharmazie nach Alter und Geschlecht Studie Gesundheit Erwachsener in Deutschland DEGS Knopf & Grams Bundesgesundheitsbl 2013

33 Prävalenz potentiell ungeeigneter Medikamente bei älteren Frauen und Männern Thürmann et al, in Kolip & Hurrelmann, Handbuch Gesundheit, 2016

34 Anteil der Frauen an den DDDs Verordnung von Präparaten mit weiblich klingenden Handelsnamen Verordnungsdaten der AOK, % 90% 80% 70% 60% 50% 40% FemPress Moexipril, ACE-Hemmer 30% 20% 10% Naproxen allgemein Naproxen für Frauen Dysmenalgit, Dolormin für Frauen, Dolorsan Femina, Naproxen Gyn 0% Jahr Thürmann et al, in Kolip & Hurrelmann, Handbuch Gesundheit, 2016

35 Brauchen Frauen andere Medikamente als Männer? Es gibt relevante Unterschiede zwischen Frauen und Männern in der Pharmakologie Die Beachtung von Geschlecht, Alter u.a. Faktoren erhöht die Komplexität der Forschung und Therapie one size fits all passt eben nicht Individualisierung / personalisierte Medizin müsste eigentlich der Gendermedizin Vorschub leisten

36 Vielen Dank fürs Zuhören jetzt freue ich mich auf Fragen!

37 Geschlechtsspezifische Unterschiede beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom Geschlecht Soziobiografischer Hintergrund Tumorbiologie Prognose bzw. Therapieansprechen a) Progressionsfreies Überleben, b) Gesamt-Überleben Yamamoto H et al, Oncology 2008

38 Frauen an Deutschen Hochschulen GWK Heft 16, 2010

39 Forscherinnen in öffentlichen Einrichtungen Europäischer Vergleich GWK Heft 16, 2010