Adjuvante endokrine Therapie des frühen Mammakarzinoms bei Frauen in der Postmenopause

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1 J. Christ, S. Buchholz, O. Ortmann, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Regensburg, Caritas Krankenhaus St. Josef. 23. April 2010 Adjuvante endokrine Therapie des frühen Mammakarzinoms bei Frauen in der Postmenopause Die Aromatasehemmer der 3. Generation werden zunehmend in der adjuvanten Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen eingesetzt. In randomisiert kontrollierten Studien wurden die 5-jährige Monotherapie mit Aromatasehemmern und die Sequenztherapie bzw. der Switch von 2-3 Jahren Tamoxifen gefolgt von 2-3 Jahren Aromatasehemmer-Therapie mit einer 5-jährigen Gabe von Tamoxifen verglichen. Alle Studien zeigen einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das rezidivfreie Überleben und zum Teil auf das Gesamtüberleben durch eine Therapie mit Aromatasehemmern. Einleitung Ca 70% der Mammakarzinome exprimieren Steroidhormonrezeptoren. Der Östrogenentzug stellt eine hoch wirksame und selektive Behandlung von Patientinnen mit hormonabhängigem Mammakarzinom dar. Somit ist die endokrine Therapie ein wesentlicher Bestandteil der medikamentösen Therapie des Mammakarzinoms. Bei postmenopausalen Frauen erfolgt die Östrogenbiosynthese prädominant in peripheren Geweben. Dabei werden Androgene durch das Enzym Aromatase in Östrogene umgewandelt [1]. Die aktuelle Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) zeigt, dass die endokrine Therapie mit Tamoxifen nach einem Follow-up von 15 Jahren bei Frauen jeden Alters mit Mammakarzinom, unabhängig von Nodalstatus, Größe des Karzinoms oder Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie einen deutlichen Benefit in Bezug auf die Rezidivrate (40% relative Risikoreduktion) und auf die Reduktion der Mortalität (31% relative Risikoreduktion) aufweist [2;3]. In wieweit Aromatasehemmer bei der Therapie des Steroidhormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms effektiv eingesetzt werden können, wurde in zahlreichen Studien überprüft. In randomisiert kontrollierten Studien wurden der 5-jährige Einsatz von Aromatasehemmern und die Sequenztherapie bzw. der Switch nach 2-3 Jahren Tamoxifen auf 2-3 Jahre Aromatasehemmer mit einer 5-jährigen Tamoxifentherapie verglichen. Des weiteren wurde der Einsatz von Aromatasehemmern nach Abschluss einer 5-jährigen Tamoxifen-Therapie im Sinne einer erweiterten Adjuvanz untersucht. Im folgenden Überblick wird die derzeitige Datenlage zur Wirksamkeit der Aromatasehemmer in der Therapie des Hormonrezeptor-positiven

2 Mammakarzinoms bei postmenopausalen Patientinnen dargestellt. Pharmakokinetik und Wirkmechanismus Grundsätzlich unterscheidet man in der Gruppe der Aromatasehemmer zwischen steroidalen und nicht steroidalen Substanzen. Exemestan ist ein irreversibler, steroidaler Aromataseinaktivator, der in seiner Struktur dem natürlichen Substrat Androstendion ähnlich ist. Seine Wirkung beruht auf einer irreversiblen Bindung an das aktive Zentrum der Aromatase, was zu deren Inaktivierung führt. Es ist gezeigt worden, dass die Serumöstrogenkonzentration ab einer Dosierung von 5 mg signifikant gesenkt wird. Die tägliche Gabe von 25 mg führt bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu einer Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98% [4]. Letrozol ist ein selektiver, nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm der Cytochrom-P450-Untereinheit des Enzyms hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert. Bei gesunden Frauen nach der Menopause verringert Letrozol in Einzeldosen von 0,1/0,5 und 2,5 mg die Serumspiegel von Östradiol um 78% gegenüber dem Ausgangswert. Bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium verringern Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Östradiol aller behandelten Patientinnen um 75-95% gegenüber dem Ausgangswert [5]. Der nicht-steroidale Aromatasehemmer Anastrozol reduziert bei postmenopausalen Frauen in einer täglichen Dosierung von 1 mg die Östradiolkonzentration um >80% [6]. Es ist unklar, ob Effektivitätsunterschiede der Substanzen in der Aromatasehemmung klinisch relevant sind. Tamoxifen ist ein selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM), der spezifisch an Östrogenrezeptoren bindet und die Plasmaspiegel von Östradiol nicht beeinflusst [7]. Klinische Studien Upfront-Therapie mit Aromatasehemmer Für lange Zeit war die 5-jährige Therapie mit Tamoxifen der Goldstandard in der adjuvanten Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms. Mit der Einführung der Aromatasehemmer ergab sich für postmenopausale Patientinnen mit Mammakarzinom eine weitere Therapieoption. In der Anastrozol Tamoxifen alone or in combination -(ATAC)-Studie zeigten sich eindeutige Vorteile der Upfront-Therapie mit Anastrozol im Vergleich zu einer Monotherapie mit Tamoxifen in Bezug auf das Rezidivrisiko [20]. Die initiale Auswertung nach 33,3 Monaten zeigte 2002 einen signifikanten Vorteil für das rezidivfreie Intervall (91,1% Anastrozol-Monotherapie versus 89,3% Tamoxifen-Monotherapie) [13]. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 100 Monaten wurde eine durchschnittliche Steigerung des rezidivfreien Intervalls um 4,1% mit der Aromatasehemmer-Therapie erreicht. [20]. Zwischen den beiden Therapiegruppen konnte kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben beobachtet werden. Die Autoren dieser letzten Analyse der Studie sehen das hohe durchschnittliche Alter der eingeschlossen Patientinnen als eine mögliche Ursache für den nicht signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben [20]. Ähnliche Ergebnisse zeigt die Breast International Group, welche mit der BIG Studie zunächst eine Upfront-Therapie mit Letrozol versus 5 Jahre Tamoxifen untersucht hat. Insgesamt handelt es sich allerdings um eine 4-armige Studie, bei der zusätzlich eine Sequenztherapie aus 2

3 Jahren Tamoxifen gefolgt von 3 Jahren Letrozol oder umgekehrt, verglichen wurde [8; 9; 10]. Insgesamt wurden 8010 postmenopausale Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom eingeschlossen [8]. In der ersten Auswertung der Monotherapiearme im Jahr 2005 ergab sich nach 26 Monaten Follow-up eine klare Überlegenheit von Letrozol gegenüber Tamoxifen bezüglich des Rezidivrisikos, des Fernmetastasenrisikos und des krankheitsfreien Intervalls. Nach 51 bzw. 76 Monaten wurden die primären Ergebnisse bestätigt [8; 9;10]. Somit zeigten zwei große Studien zur adjuvanten Therapie den Vorteil der Upfront-Strategie mit einem Aromatasehemmer gegenüber der 5-jährigen Tamoxifentherapie.Die Vorteile der Aromatasehemmer waren unabhängig von Größe des Tumors und dem Nodalstatus. In der IES-Studie wurde die 5-jährige Tamoxifentherapie mit einer Sequenztherapie, bestehend aus jeweils 2-3 Jahren Tamoxifen und Aromatasehemmern, verglichen [17]. Es zeigte sich eine absolute Senkung des Rezidivrisikos um 2,7% (10,7% Risikoreduktion mit Tamoxifen versus 13,4% Risikoreduktion mit Aromatasehemmern) [23], zusätzlich wurde das Gesamtüberleben verbessert. Die TEAM- Studie (Tamoxifen, Exemestan, Adjuvanz, Multinational) wurde ursprünglich ebenfalls wie die ATAC- und BIG 1-98-Studie zur Prüfung der Monotherapien mit Tamo-xifen versus Exemestan geplant. Aufgrund der positiven Ergebnisse der IES-Studie wurde das Studiendesign verändert. Dadurch sollte die Frage der Sequenztherapie gegenüber einer Upfront-Therapie mit einem Aromatasehemmer beantwortet werden. Die TEAM-Studie ist somit nach BIG 1-98 die zweite große Studie, die diese Fragestellung überprüft hat. Die Auswertung der TEAM-Studie zeigte nach 2,75 Jahren einen nicht signifikanten Vorteil für den Aromatasehemmer in Bezug auf das rezidivfreie Überleben (HR 0,85, 95% CI 0,72-1,00; p= 0,12), auch Fernmetastasen waren weniger häufig (HR 0,81, 95% CI 0,67-0,98; p<0,03) [11]. Mit den beiden großen Upfront-Studien ATAC und den Monoarmen der BIG 1-98 konnte die Überlegenheit der Aromatasehemmer gegenüber Tamoxifen gezeigt werden. In wieweit sich ein steroidaler und ein nicht steroidaler Aromatasehemmer in Bezug auf ihre Effektivität unterscheiden, wurde in der MA.27-Studie geprüft. Anastrozol und Exemestan werden hierbei miteinander verglichen. Ergebnisse liegen allerdings noch nicht vor [26]. Die FACE-Studie (Femara vs Anastrozol clinical evaluation) ist eine randomisierte, offene Phase-III- Studie, welche die Effektivität von Anastrozol versus Letrozol bei Patientinnen mit positivem Mammakarzinom mit Lymphknotenbefall prüft [12]. Da sich zwischen den Studienarmen kein relevanter Unterschied gezeigt hat, wurde im Dezember 2004 die zweite Randomisierung zu Celecoxib versus Plazebo nach einem Follow-up von 3 Jahren abgebrochen [12]. Aromatasehemmer in der Sequenztherapie Neben den Monotherapiearmen der BIG 1-98-Studie wurden noch zwei weitere Studienarme mit einer Sequenztherapie von 3 Jahren Letrozol nach 2 Jahren Tamoxifen und nach einer Sequenztherapie nach 2 Jahren Aromatasehemmer nach 2 Jahren Tamoxifen untersucht [13]. Insgesamt wurden knapp 6000 Frauen eingeschlossen. Nach 76 Monaten Follow-up zeigte sich bei beiden Sequenztherapien keine signifikante Verbesserung (unabhängig von Nodalstatus und Größe des Tumors) des krankheitsfreien Überlebens gegenüber einer Monotherapie mit Letrozol [10; 14]. Die ABSCG-8-Studie (Austrian breast and colorectal cancer study group trial 8) hat die 5-jährige Tamoxifentherapie einer Sequenztherapie mit 2 Jahren Tamoxifen, gefolgt von 3 Jahren Anastrozol, gegenüber gestellt. Ein Update nach 72 Monaten zeigte signifikante Vorteile der Sequenztherapie in Bezug auf das rezidivfreie Überleben von 21% und auf das Gesamtüberleben mit einer Reduktion der Todesfälle von 23% gegenüber der Tamoxifen-Monotherapie [15].

4 Kaufmann et al. verglichen in der ARNO 95-Studie den Switch von Tamoxifen auf Anastrozol mit der 5-jährigen Tamoxifentherapie. Hierbei zeigte sich eine signifikante Senkung des Rezidivrisikos um 4,2% für die Sequenzstrategie (89,3% 3-Jahresüberleben mit Tamoxifen und 93,5% 3-Jahresüberleben mit Anastrozol) [16]. Die IES-Studie (Intergroup exemestane study) vergleicht den Therapie-Switch von einer 2-3- jährigen Tamoxifen-Therapie auf 2-3 Jahre Exemestan mit einer 5-jährigen Tamoxifen-Therapie. In der jüngsten Auswertung bestätigt sich der Vorteil der Sequenztherapie. In Bezug auf das krankheitsfreie Überleben konnte das Risiko absolut um 4,7% gesenkt werden [17; 27]. Desweiteren konnte ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben gezeigt werden. Es wurden 4742 Patientinnen eingeschlossen. Nach 55,7 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung des 5-Jahresüberlebens [27]. Eine Metaanalyse aus den Studien ABCSG8, ARNO 95 und ITA (Italian Tamoxifen Arimidex) schloss 4006 Patientinnen ein und verglich die Sequenztherapie von Tamoxifen und Anastrozol mit einer 5-jährigen Tamoxifentherapie. Nach einem Follow-up von 30 Monaten zeigte sich eine signifikante Reduktion des Rezidivrisikos (92 Ereignisse [4,6%] versus 159 Ereignisse [8,0%]) sowie eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (66 Todesfälle [3,3%] versus 90 Todesfälle [4,5%]) und des rezidivfreien Überlebens (HR 0,55, 95% CI 0,42 zu 0,71, P<0,0001) in der Anastrozolgruppe [28]. Aromatasehemmer nach 5 Jahren Tamoxifen Da Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom nach der 5-jährigen adjuvanten endokrinen Therapie weiterhin ein relevantes Rezidivrisiko haben können, wurden Studien mit längerer Therapiedauer durchgeführt. Goss et al. verglichen eine Therapie mit Letrozol für 5 Jahre versus Plazebo nach einer 5-jährigen Therapie mit Tamoxifen. Es wurden 5187 Patientinnen eingeschlossen. Bereits nach durchschnittlich 2 Jahren wurde die Studie entblindet, da sich ein signifikanter Unterschied zugunsten der Letrozolgruppe (93% 4-Jahresüberleben mit Letrozol, 87% mit Placebo) abzeichnete. Insbesondere zeigte sich dieser Vorteil bei Patientinnen mit Lymphknotenbefall [18]. Nach der Entblindung und dem Wechsel der mit Tamoxifen behandelten Patientinnen in die Letrozolgruppe zeigte sich ein Nutzen im Hinblick auf das rezidivfreie Überleben [19]. Schlussfolgerung Die derzeitige Studienlage unterstreicht die Effektivität der Therapie mit Aromatasehemmern bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom. Die adjuvante endokrine Therapie sollte daher die Gabe eines Aromatasehemmers einschließen. Welche Patientin von einer Upfront bzw. einer Form der Sequenztherapie profitiert, ist derzeit nicht eindeutig geklärt. Selbst bei positivem Nodalstatus konnte kein eindeutiger Vorteil der Upfront- Strategie gezeigt werden. In den aktuellen Leitlinien der AGO wird der Einsatz der Aromatasehemmer sowohl positiv in der Upfront- als auch in der Sequenztherapie bewertet. Einen entscheidenden Punkt bei der endokrinen Therapie repräsentiert die Compliance. Hier sollte beim Einsatz der Aromatasehemmer auf eine suffiziente supportive Therapie gerade im Hinblick auf Gelenksschmerzen geachtet werden. Ob die derzeitige Therapiedauer auf 5 Jahre limitiert bleibt, ist offen. Abstract

5 J. Christ, S. Buchholz, O. Ortmann, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Regensburg, Caritas Krankenhaus St. Josef. Adjuvante endocrine therapy for postmenopausal women with early breast cancer. Adjuvant therapy with the third-generation aromatase inhibitors anastrozole, letrozole, and exemestane has largely replaced the use of tamoxifen as standard adiuvant endocrine treatment for postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer. Treatment strategies investigated in large, randomized, well-controlled clinical studies include the use of an aromatase inhibitor as an upfront replacement for tamoxifen, as an alternative to continued treatment with tamoxifen, and in the extended adiuvant setting after at least 5 years of tamoxifen. The efficacy of the aromatase inhibitors over tamoxifen-therapy has been demonstrated, particularly in terms of improving disease-free survival, and reductions in early distant metastasis with the aromatase therapy may ultimately translate into improved overall survival. Keywords: Adjuvante endocrine therapy, postmenopausal, early breast cancer, tamoxifen, aromatase inhibitors 0 Johanna Christ Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Universität Regensburg, Caritas Krankenhaus St. Josef Landshuter Str Regensburg Literatur. 1. DGGG, Aktuelle Leitlinien zur Therapie des Mammacarcinoms Early Breast Cancer Trialists `Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival; an overview of the randomized trials; Lancet 2005; 365: EBCTCG. Metaanalysis, unpublished. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group Open Drug Database, Fachinformation zu Aromasin, Exemestan 5. Open Drug Database, Fachinformation zu Femara, Letrozol 6. Open Drug database, Fachinformation zu Arimidex, Anastrozol 7. Open Drug Database, Fachinformation zu Tamoxifen 8. The Breast International Group 1-98 Collaborative Group. A comparison of Letrozole and Tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 2005; 353; Coates AS, Keshaviah A, Thürlimann B. et al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adiuvant therapy for postmenopausal women with endocrine responsive early breast cancer; update of study BIG J clin Oncol 2007; 25; Mouridsen HT, Giobbie-Hurder A, Mauriac L et al: The BIG 1-98 Collaborative Group; letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer.

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7 26. MA.27 Studie San Antonio 2009: Cancer Res 2009;69(24 Suppl): Abstract nr Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF et al; Survival and safety of exemestane versus tamoxifen versus Tamoxifen after 2-3 Years tamoxifen treatment (IES) a randomized control trial Lancet 2007; 369; Jonat W, Gnant M, Boccardo F, Kaufmann M et al; Effectiveness of switching from adiuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone sensitive early stage breast cancer; a metaanalysis; Lancet Oncol : Quelle: