Supportive Wachstumsfaktoren: Ein Überblick mit Aspekten der gynäkologischen Onkologie

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1 Michael P. Lux, Bettina H. Kollmannsberger, Christian R. Löhberg, Michael Schrauder, Peter A. Fasching, Matthias W. Beckmann, Frauenklinik, Universitätsklinikum Erlangen. 01. August 2007 Supportive Wachstumsfaktoren: Ein Überblick mit Aspekten der gynäkologischen Onkologie Die supportive Therapie wurde in der Vergangenheit als ein Stiefkind der Onkologie gesehen. Primär standen Aspekte wie Ansprechen, Rezidivrate, Überleben oder progressionsfreie Zeit im Blickpunkt der Therapie, welches sich in den Rationalen klinischer Studien widerspiegelte. In den letzten Jahren zeigte sich hier ein Wandel, welcher einerseits durch den Begriff der Dosisdichte geprägt war. Dessen Bedeutung nahm in Folge von aktuellen Studienergebnissen deutlich zu. Andererseits wird der QoL (Quality of Life) zunehmend mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Insbesondere in der palliativen Medizin sollte die QoL mit im Mittelpunkt jeder Therapieentscheidung stehen. Effektive Therapien, die aber nebenwirkungsreicher sind, erfordern supportive Maßnahmen. Ein umfassendes Wissen über Nutzen wie auch Risiken der Supportivtherapien ist erforderlich. Aktuelle Studienkonzepte integrieren supportive Fragestellungen und QoL in primäre und sekundäre Studienziele. Dennoch ist weiterhin ein großer Bedarf an klinischen Studien zur Klärung der Anwendungsmöglichkeiten in den einzelnen Therapieindikationen der adjuvanten und palliativen Situation vorhanden. In den letzten Jahren wurden zahlreiche Leitlinien und Empfehlungen veröffentlicht, welche die Therapieentscheidung und die Rechtfertigung vor Kostenträgern im Zeitalter des rationalen Wirtschaftens unterstützen. Sie werden aber zum Teil noch nicht umgesetzt. Dies zeigt sich z.b. an der hohen Applikationsfrequenz von Erythrozytenkonserven (EKs) in der Therapie der tumor- und therapieinduzierten Anämie. Zu den wesentlichen supportiven Therapien gehören die Therapie und Prophylaxe der Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie. Jedoch sollten auch Maßnahmen wie die antiemetische Therapie, die Therapie der Neurotoxizität oder des Hand-Fuß-Syndroms, die Behandlung der Mukositis und Stomatitis wie auch komplementäre und alternative Therapien, Ernährungstherapie oder die adäquate Betreuung von Schmerzpatientinnen und -patienten im Blickfeld der Onkologie stehen. Neutropenie Die Neutropenie ist meist rein therapieassoziiert und erfordert somit ein geplantes, leitliniengerechtes, standardisiertes und interdisziplinäres Vorgehen. Sie wird in 5 Schweregrade eingeteilt (National Cancer Institute 2006). Grad I und II (bis 1500/ml bzw /ml) können in der Regel durch allgemeine Maßnahmen behandelt werden. Wichtigste Grundvoraussetzung ist die intensive Aufklärung der Patientinnen

2 und Patienten. Es müssen der Verlauf der Neutrophilen während einer Chemotherapie als auch die hohe Mortalität einer nicht therapierten, febrilen Neutropenie dargestellt werden. Zudem sollten Maßnahmen zur Expositionsprophylaxe, wie z.b. das Meiden von Menschenansammlungen (auch Wartezimmer in den ärztlichen Praxen), häusliche Hygiene, abgekochte Nahrungsmittel, Verzicht auf Kontakt zu Menschen mit akuten Infektionen vermittelt werden. Eine Neutropenie kann nur diagnostiziert werden, wenn regelmäßige Blutbildkontrollen erfolgen. Diese sollten zu nächst zwei Mal pro Woche durchgeführt werden. Je nach Therapie und Verlauf der Neutrophilen in vorangegangenen Zyklen kann die Frequenz individualisiert werden. Grad III und IV ( /ml bzw. <500/ml) sind mit einer hohen Mortalität assoziiert, insbesondere bei Auftreten von Fieber bzw. Infektionen. Für die febrile Neutropenie existieren zahlreiche unterschiedliche Definitionen. Sichere Kriterien sind das einmalige Auftreten von Temperaturen? 38,2 Celsius oder zweimalig? 38,0 Celsius im Abstand von mindestens einer Stunde und eine Neutrophilenzahl von <500/ml oder <1000/ml mit fallender Tendenz. Grad V ist der Todesfall infolge einer Neutropenie. Risikobeurteilung Vor Beginn einer Chemotherapie sollten die individuellen Risikofaktoren für das Auftreten einer Neutropenie bzw. einer febrilen Neutropenie evaluiert werden. Das Alter (insbesondere > 65 Jahre) ist ein wesentlicher Risikofaktor. Zudem steigern eine fortgeschrittene Erkrankung, eine Anamnese mit bereits aufgetretenen Episoden und das Fehlen einer Prophylaxe das Risiko. Eine Übersicht der Risikofaktoren wird in Tabelle 1 präsentiert (1). Generell ist das Risiko einer febrilen Neutropenie im ersten Zyklus einer Chemotherapie am höchsten, da die Nebenwirkungen individuell schwer abschätzbar sind. In der Folge reduziert sich die Inzidenz durch Dosisreduktionen oder Intervallverlängerungen und durch den Einsatz von G- CSF in der Sekundärprophylaxe (2) Die Art des Chemotherapieregimes beeinflusst signifikant das Risiko. Die Inzidenz liegt bei 25-40% aller üblichen Chemotherapien bei nicht vortherapierten Patientinnen und Patienten (3). Die in der gynäkologischen Onkologie verwendeten Chemotherapieregime sind mit hohen Risiken für eine schwere und febrile Neutropenie assoziiert (Tabelle 2). Die Mortalität bei febriler Neutropenie wird in der Literatur mit 7-11% angegeben (4). Sie erhöht sich deutlich in Folge zunehmender Zahl an Komorbiditäten. Kuderer et al. (2006) analysierten Patientinnen und Patienten unter Chemotherapie. Die generelle Mortalität war 9,5%. Bei Vorliegen keiner Komorbidität lag die Mortalität bei 2,6% und stieg auf 10,3% im Falle einer und auf 21,4% bei Vorliegen von mehr als einer Komorbidität. Sowohl aufgrund der hohen Mortalität als auch der Kosten einer prophylaktischen Therapie ist eine individuelle Risikobeurteilung wünschenswert. Aktuell sind nur die jeweiligen Frequenzen aus den Publikationen klinischer Studien und einfache Tabellen zur Risikoabschätzung verfügbar (Tabelle 3), welche auch zum Teil digitalisiert erhältlich sind. Diese können jedoch das individuelle Risiko nur annähernd wiedergeben. Es fehlen Risikoberechnungsprogramme, welche alle vorhandenen therapeutischen und anamnestischen Daten erfassen und gegeneinander abwägen. 3 Diagnose und Therapie der febrilen Neutropenie In 42% der Fälle handelt es sich um eine klinische Organinfektion und in 27% um eine Bakteriämie. Auch wenn sich in einem Drittel der Fälle kein Infektionsherd (fever of unknown origin) nachweisen lässt, ist eine standardisierte Diagnostik erforderlich (Tabelle 4) [nach Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft, den Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft der

3 Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie und den Leitlinien der Society for Infectious Diseases of America]. Da die Zeit zwischen Auftreten des Fiebers und Einleitung der Therapie direkt mit der Mortalität assoziiert ist, sollte sie weniger als 6 Stunden betragen. Somit müssen den Patientinnen und Patienten Notfallkonzepte für Nächte und Wochenenden angeboten werden. Die antibiotische Therapie kann bei niedrigem Risiko oral erfolgen (z.b. mit Ciprofloxacin, Amoxicillin/Clavulansäure). Bei höherem Risiko ist die stationäre Aufnahme mit Umkehrisolierung und Einleitung einer i.v. Duotherapie (z.b. Tazobactam plus Aminoglykosid) erforderlich. Nach 72 Stunden sollte eine Kontrolle des Therapieansprechens erfolgen. Im Falle eines Ansprechens wird die antibiotische Therapie für 2 Tage bei Neutrophilen >1000/ml oder 7 Tage bei Neutrophilen <1000/ml fortgesetzt. Bei fehlendem Therapieansprechen sollte die gesamte Diagnostik (Tabelle 4) wiederholt und ggf. erweitert werden (z.b. Thorax-CT zum Ausschluss einer Mykose/atypischen Pneumonie). Die antibiotische Therapie kann folgend umgestellt (z.b. Carbapenem plus Glykopeptid) und mit einer antimykotischen Therapie kombiniert werden. Wachstumsfaktoren bei bestehender Neutropenie/ febriler Neutropenie? Wachstumsfaktoren (G-CSF) sind für die Prophylaxe einer Neutropenie indiziert. In der klinischen Praxis erfolgt der Einsatz jedoch häufig erst bei Auftreten einer Neutropenie oder febrilen Neutropenie. Hier ist die Datenlage noch schwach. In den Leitlinien der ASCO (Advocating, Survivorship, Clinical Science & Oncology Quality Care) [5] und der EORTC (European Organisation of Research and Treatment of Cancer) (1) wird eine standardisierte Gabe von G-CSF im Falle einer Neutropenie und/oder unkompliziertem Fieber nicht empfohlen. Bei Vorliegen eines Hoch-Risiko-Profils mit fehlendem An spre chen auf eine antibiotische Therapie oder Hinweisen auf eine lebensbedrohliche Infektion kann die Therapie mit G-CSF erwogen werden (Empfehlungsgrad B) (1). Zur Beurteilung des Risikos sind Berechnungsmodelle verfügbar (6). Trotz der Notwendigkeit weiterer Studien zeigt der Einsatz von G-CSF bei bestehender febriler Neutropenie eine marginale, aber statistisch signifikante Reduktion der Mortalität (7). Zudem werden Krankenhausaufenthalt und Zeit bis zur Regeneration der Neutrophilen signifikant verkürzt [HR 0,63, 95% CI 0,49-0,82 (p=0,0006) bzw. HR 0,32, 95% CI 0,23-0,46 (p=0,00001)] (1). Folgen der Neutropenie Die therapieinduzierte Neutropenie stellt nicht nur einen wesentlichen Risikofaktor für die infektionsbedingte Morbidität und Mortalität dar, sondern führt auch zu einer bedeutsamen, dosisabhängigen Toxizität. Patientinnen und Patienten mit schwerer Neutropenie (Grad 3/4) und/oder febriler Neutropenie erhalten häufig eine Dosisreduktion und/oder Intervallverlängerung. Dieses kann einen deutlichen Einfluss auf den Erfolg der Therapie nehmen, was insbesondere in der kurativen Situation ein Problem darstellt. Dosisintensität und objektives Tumoransprechen stehen in einem direkten Verhältnis. Eine Dosisreduktion um 20% führt im Tiermodell zu einer Senkung der Heilungsrate um 50% (8). Lyman et al. (2) zeigten auf, dass von Frauen mit einer Chemotherapie beim frühen Mammakarzinom mehr als die Hälfte der Frauen weniger als 85% der geplanten Dosis erhalten haben. Ein Drittel der Dosisreduktionen waren direkt toxizitätsbedingt. Der Vergleich von Frauen mit mehr als 85% der Dosis einer CMF- Chemotherapie und Frauen, welche weniger als 85% der Dosis erhalten haben, führte zu einem Unterschied im krankheitsfreien Überleben (DFS) von 19% (40% versus 21%) und im Gesamtüberleben von 16% (42% versus 26%) [9]. In der French Adjuvant Study konnte zudem

4 gezeigt werden, dass eine Verdopplung der Anthrazyklindosis von 3 x FEC auf 6 x FEC zu statistisch signifikanten Unterschieden im 10-Jahres-DFS und Gesamtüberleben führte [45% versus 50,7% (p=0,036) bzw. 50% versus 54,8% (p=0,038)] (10). Die Neutropenie kann zur Senkung der QoL durch Aufent halte in der Umkehrisolation mit Angst vor dem Tod zu Infektionen und Therapieversagen und sozialer Isolation führen (11). Des Weiteren kann sie Dehydratation, Anorexie, Asthenie und Erbrechen verstärken (12). Alle genannten Faktoren können somit die Compliance reduzieren. Prophylaxe der Neutropenie Einsatz von Wachstumsfaktoren Nach den Empfehlungen des Arbeitskreises Supportive Maßnahmen in der Onkologie (ASO) wurde die primäre Prophylaxe mittels G-CSF bei einer zu erwartenden Inzidenz der febrilen Neutropenie von 40% oder bei dosisintensivierten, intervallverkürzten Therapien empfohlen. Die Empfehlungen wurden von ASCO und NCCN (National Comprehensive Cancer Network) überarbeitet. Die AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologisch Onkologie e.v.) und die EORTC empfehlen zu Beginn der Therapie eine Evaluierung des individuellen Risikos einer Neutropenie. Es sollten Erkrankung, Chemotherapieregime, Risikofaktoren und Situation (kurativ versus palliativ) einbezogen werden (13). Es erfolgt eine Einteilung in drei Risikogruppen (Abbildung 1). Liegt die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer febrilen Neutropenie oder einer neutropenischen Komplikation mit negativen Auswirkungen auf die Behandlung bei > 20%, wird ein routinemäßiger Einsatz von G-CSF empfohlen. Bei einem Risiko von 10-20% kann der Einsatz von G-CSF primärprophylaktisch in Erwägung gezogen werden. Liegt das Risiko unter 10%, wird der Einsatz primärprophylaktisch nicht empfohlen, außer es besteht ein signifikantes Risiko von schweren medizinischen, einschließlich fatalen Folgen einer febrilen Neutropenie. 4 Vor jedem einzelnen Zyklus sollte eine erneute Re-evaluierung erfolgen (14). Sind dosislimitierende Effekte oder eine febrile Neutropenie aufgetreten, und hat die Patientin oder der Patient noch keine G-CSF-Therapie erhalten, so sollte eine Sekundärprophylaxe erfolgen. Diese bezieht sich auf sämtliche Folgezyklen. Hatte die Patientin oder der Patient bereits G-CSF in der Primärprophylaxe, wird eine Dosisreduktion und/oder Intervallverlängerung empfohlen. Zwischen Beginn der prophylaktischen G-CSF-Therapie und der Chemotherapie sollten mindestens 24 Stunden liegen. Die Prophylaxe wird bis nach dem Nadir durchgeführt und sollte mindestens drei Tage vor dem nächsten Zyklus beendet sein. Wirksamkeit der G-CSF-Prophylaxe In einer Metaanalyse mit 8 randomisierten Studien und insgesamt 1144 Patientinnen zeigte der Einsatz von G-CSF eine statistisch signifikante Reduktion von Infektionen [OR 0,51 (p<0,001)] und der febrilen Neutropenie [OR 0,38 (p<0,0001)] (15). In der aktualisierten Metanalyse von 2006 präsentierten Kuderer et al. zudem eine statistisch signifikante Reduktion der Todesfälle durch Infektionen beim Einsatz von G-CSF [1,7% versus 3,3% (p=0,001)]. Anstatt der täglichen Applikation von G-CSF ist auch der einmalige Einsatz von Pegfilgastrim pro Zyklus möglich. Pegfilgastrim wird durch die Bindung an den G-CSF-Rezeptor der Neutrophilen eliminiert, d.h. der Abbau erfolgt erst bei ansteigenden Neutrophilen. Wie Filgastrim ist auch Pegfilgastrim für die Prävention der Neutropenie zugelassen. In einer randomisierten Studie mit 928 Patientinnen mit einem Mammakarzinom unter der Therapie mit Docetaxel 100 mg/m² KOF, q21d, senkte Pegfilgastrim die Inzidenz einer febrilen Neutropenie von 17% auf 1% (p<0,001) (16). Zudem wurde die Inzidenz einer Hospitalisierung [14% versus 1% (p<0,001)] und die Anwendung von i.v.-antiinfektiva [10% versus 2% (p>0,001)] statistisch signifikant gesenkt. In den Leitlinien der AGO e.v. (17) wird Folgendes dargestellt: Der Einsatz von G-CSF führt zur

5 - signifikanten Reduktion der Inzidenz febriler Neutropenien, - signifikanten Reduktion der Inzidenz dokumentierter Infektionen, - signifikanten Reduktion von Dosiskompromissen und Intervallverzögerungen, - signifikanten Reduktion der Dauer und Notwendigkeit von Krankenhausaufenthalten, - signifikanten Reduktion des Antibiotikabedarfs. Anämie Die Anämie ist eine der häufigsten und der am meisten beeinträchtigenden Nebenwirkungen in der Onkologie. Sie ist jedoch nicht nur therapieassoziiert. Neben der Zytostatika induzierten Myelosuppression und Nierenfunktionsverschlechterung mit mangelnder Erythropoetinproduktion sind zahlreiche weitere tumorassoziierte Faktoren an der Pathogenese beteiligt wie - inadäquate Eisenverwertung, - verkürzte Erythrozytenüberlebenszeit, - inadäquate Erythropoetinproduktion infolge Zytokinfreisetzung, - verminderte Erythropoetinsensitivität durch inflammatorische Zytokine (z.b. TNF-?, IL-6, IL-1) - Blutverlust und Hämolyse, - Knochenmarksinfiltration, - Malnutritation. Die Inzidenz der Anämie ist hoch. Eine Grad 3-4 Anämie wird unter Standardchemotherapie in 2-20% beim Mammakarzinom, in 5-10% bei kolorektalen Karzinomen, in 10-80% bei Lymphomen, in 20-40% beim NSCLC und in bis zu 40% beim Ovarialkarzinom beobachtet (18). Die Inzidenz ist von der Art der Chemotherapie abhängig. So zeigt sich eine Grad 3-4 Anämie bei bis zu 30% der vorbehandelten Patientinnen mit einem metastasierten Mammakarzinom und einer Paclitaxel- Therapie. In bis zu 11% wird eine Grad 3-4 Anämie bei nicht vortherapierten Patientinnen gesehen, die aufgrund eines metastasierten Mammakarzinoms eine Kombinationstherapie mit Paclitaxel und Doxorubicin erhalten (18). Eine Grad 1-2 Anämie wird in bis zu 84% diagnostiziert. Auch die Prävalenz ist hoch. Eine schwere Anämie entwickelt sich bei bis zu 50% aller Patientinnen im Laufe einer Chemotherapie (19). Die Anämie wird nach den NCI-CTC-Kriterien in 5 Grade eingeteilt (20): - Grad I Hb bis 10,0 g/dl, - Grad II Hb <10-8,0 g/dl, - Grad III Hb <8,0-6,5 g/dl, - Grad IV Hb <6,5 g/dl, - Grad V Tod. Folgen der Anämie Es muss beachtet werden, dass sich eine Symptomatik individuell bei jedem Grad der Anämie zeigen kann. Dieses erfordert aufgrund der vielfältigen Folgen eine leitliniengerechte und individuelle Therapie. Die Symptome der Anämie reichen von Kopfschmerz, Tinnitus, Schwindel, Tachykardie und Tachypnoe bis zur Angina pectoris oder kardialen Dekompensation. Die QoL kann zudem deutlich durch Schlafstörungen, Konzentrationsschwäche, Depression, Libidoverlust und Impotenz, Müdigkeit, Adynamie und Fatigue reduziert sein. Das Fatigue-Syndrom wird definiert als Reduktion der Fähigkeit zur Arbeit, sozialen Integration

6 und Freizeitaktivität (21). Eine weitere Definition beschreibt es als Gefühl von körperlicher, emotionaler und geistiger Müdigkeit, welches mit reduzierten Energiereserven und Muskelkraft einhergeht. Das Fatigue-Syndrom ist eines der häufigsten und ausgeprägtesten Symptome bei onkologischen Patientinnen und Patienten (22). Drei Viertel aller Patientinnen und Patienten zeigen unter einer Chemotherapie das Fatigue-Syndrom (23). Zur Diagnose sind 11 typische Symptome definiert, wobei sechs der Kriterien erfüllt sein müssen [Tabelle 5]. 5 Vogelzang et al. (24) führten zum Thema Fatigue-Syndrom eine interessante Studie mit 419 Patientinnen mit einem Mammakarzinom und Patienten mit einem urogenitalen Karzinom durch. 59% der Patientinnen und Patienten hatten eine Chemotherapie, 63% eine Strahlentherapie und 24% hatten beides erhalten. In 78% wurde das Fatigue-Syndrom diagnostiziert. 32% gaben an, sich täglich und 21% fast täglich müde und matt zu fühlen. Bei 60% waren die Arbeitsfähigkeit, das körperliche Wohlbefinden und die Lebensfreude reduziert dies in einem Zeitalter, in dem die QoL einen wesentlichen Aspekt der onkologischen Therapie darstellt. Zudem wurden die Patientinnen und Patienten nach der Ursache der Anämie gefragt. Während 54% die Therapie als ursächlich sahen, gaben lediglich 13% eine mögliche Krankheitsfolge an. Eine ausführliche Aufklärung über die heterogene Pathogenese der Anämie ist sicherlich erforderlich, um die Compliance der Patientinnen und Patienten im Rahmen der onkologischen Therapie zu erhalten. Die Inzidenz des Fatigue-Syndroms korreliert direkt mit dem Hb-Wert (21). Selbst geringe Veränderungen des Hb-Wertes können zur signifikanten Verschlechterungen der QoL führen. Somit richtet sich die Therapie nach dem Management der Anämie (siehe unten). Ein Hb-Wert von >12 g/dl führt zu signifikant weniger Fatigue und zu einer höheren QoL (25). Die deutlichste Erhöhung der QoL zeigt sich bei einer Anhebung des Hb-Wertes von 11 auf 12 g/dl (26). Des Weiteren ist die Anämie ein unabhängiger prognos tischer Parameter bei verschiedenen Malignomen [Tabelle 6] (27). Dieses wird u.a. durch eine mangelnde Oxygenierung im Tumor mit Senkung der Wirkung einer Strahlentherapie, Reduktion der Dosisdichte durch Dosisanpassung und Intervall verlängerung einer Chemotherapie bis hin zum Abbruch der Therapie aufgrund eines reduzierten Allgemeinzustandes oder mangelnder Compliance der Patientinnen und Patienten erklärt. Therapie der Anämie Die Therapie der Anämie ist sehr heterogen, obwohl detaillierte Empfehlungen und Leitlinien existieren. Im Rahmen der ECAS-Studie wurden onkologische Therapien in Europa ausgewertet (28). Bei 70% der Patientinnen und Patienten wurde eine Anämie diagnostiziert. In 60% der Fälle erfolgte keine Therapie, in 18% wurde transfundiert, in 15% Eisen gegeben und in lediglich 7% Erythropoetin eingesetzt. Während z.b. in Italien 66% aller Patientinnen und Patienten eine Behandlung mit Wachstumsfaktoren und Eisen erhielten, wurden in Deutschland zwei Drittel aller Patientinnen und Patienten transfundiert. In England erhielten 95% aller Patientinnen und Patienten Erythrozytenkonzentrate (EKs) (29). In einem Update der ECAS-Studie aus dem Jahre 2005 zeigte sich bereits ein Wandel. Während nur noch 43% der Patientinnen und Patienten keine Therapie erhielten, wurden 40% mit Erythropoetinen behandelt. Generell wird die tumor- und therapiebedingte Anämie weiterhin unterschätzt. Transfusionen erfolgen meist erst bei einem Hb-Wert <8-9 g/dl (30). Die Transfusion von EKs ist zwar eine schnelle und zuverlässige Methode zur Korrektur der Anämie, insbesondere der lebensbedrohlichen Anämie, doch sie birgt auch zahlreiche Risiken. Neben der Gefahr der Kreislaufbelastung, Eisenüberladung, allergischen Reaktion durch Transfusion oder Induktion von

7 Alloantikörpern und Infektionen (z.b. Hepatitis, HIV, CMV, EBV) muss die transfusionsassoziierte Immunsuppression beachtet werden. Die Transfusion ist ein unabhängiger Risikofaktor für eine erhöhte Inzidenz bakterieller Infektionen (31). Neben der Transfusion existieren zahl reiche weitere Möglichkeiten im Management der Anämie. In der palliativen Situation besteht die Möglichkeit einer Therapiemodifikation (z.b. Dosisreduktion, Intervallverlängerung, Wechsel auf eine Mono therapie, Umstellung der Therapeutika). Metabolische Faktoren sollten zu Beginn jeder Behandlung korrigiert werden (z.b. Eisenmangel). Zudem ist auf eine suffiziente Ernährungstherapie, Behandlung von Schlaflosigkeit und Depressionen, kognitive Therapien und Krankengymnastik zu achten. 6 Die Wirksamkeit von Erythropoetinen wurde in zahlreichen Studien nachgewiesen. In einer doppel-blinden, placebokontrollierten Studie mit 344 Patientinnen und Patienten führte der Einsatz von Epoetin alfa ( IE 1x/ Woche) zu einem durchschnittlichen Hb-Anstieg von 0,9 g/dl [Range -3,8 bis +5,3 g/dl (p<0,0001)] (32). 72,7% der Patientinnen und Patienten unter Epoetin alfa zeigten einen Hb-Anstieg um?2 g/dl [Placebo 31,7% (p<0,0001)]. Die Frequenz von Bluttransfusionen fiel signifikant ab [25,3% versus 39,6% (p=0,05)]. Chang et al. (33) führten eine Studie mit 354 Mammakarzinom-Patientinnen durch, welche unter Chemotherapie ent weder Epoetin alfa (1x/ Woche IE s.c.) oder Standard of Care über 16 Wo chen erhielten. Der Hb-Wert konnte durch Epoetin bei 12 g/dl gehalten werden. Eine deutliche Verbesserung der QoL war in den Erhebungen durch FACT-An oder LASA zu beobachten. Der signifikante Effekt von Erythropoetinen auf die QoL durch die Erhöhung des Hb-Wertes ist durch zahlreiche Studien belegt (30). Dieser Effekt ist ein unabhängiger Parameter (34). Die EORTC hat detaillierte Empfehlungen zum Einsatz von Erythropoetinen herausgegeben (35). Hauptziele sind die - Verbesserung der QoL, - Vermeidung von Transfusionen Die AGO e.v. sieht zudem einen möglichen Einsatz in der Kombination mit einer dosisdichten Chemotherapie bei Patientinnen mit einer Hochrisikokonstellation eines Mammakarzinoms (17). Eine Therapie sollte entsprechend der Symptomatik bei einem Hb-Wert von 9-11 g/dl erfolgen ( 34). Die EORTC gibt dem Einsatz von Erythropoetin unter Radio- und Chemothe rapie den Empfehlungsgrad A. Ziel-Hb-Wert ist g/dl. Die Empfehlungen der AGO e.v. werden in Tabelle 7 präsentiert. Bezüglich der Durchführung der Therapie wird bei Patientinnen und Patienten mit einem normalen Körpergewicht die Fixdosis empfohlen. Zudem unterstützen die Empfehlungen eine Applikationsfrequenz von seltener als 3x pro Woche. Sowohl ältere als auch jüngere Patientinnen und Patienten profitieren von der Erythropoetin-Therapie. Erythropoetin und Sicherheit Erythropoetin fördert die Zellproliferation. Es stellt sich die Frage, ob eine Stimulation des Tumorwachstums möglich ist. Henke et al. (36) zeigten in der ENHANCE-Studie ein reduziertes Überleben, hier jedoch nur in der ITT- und nicht in der protokollgerechten Analyse. Auch Leyland- Jones et al. (37) wiesen im Rahmen der BEST-Studie eine Reduktion des Überlebens nach, wobei es Fehler bei Randomisierung und Datenerhebung gab. Im Rahmen der MARCH-Studie und in der Metaanalyse von Bohlius et al. (38) mit 57 Studien und 9353 Patientinnen und Patienten war der Effekt auf das Ge samt überleben neutral. Diesen Ergebnissen schließen sich die Empfehlungen der EORTC an (35). Patientinnen und Patienten sollten jedoch über die Datenlage informiert

8 werden. Anämie und Eisentherapie Infolge der Tumorerkrankung entsteht ein funktioneller Eisenmangel. Durch eine erhöhte Makrophagenaktivität steigen Interleukine und Hepcidin an. Dies führt zu einer reduzierten intestinalen Eisenresorption und reduzierter Freisetzung von Eisen aus Makrophagen und dem retikulo-endothelialen System. Der Nachweis eines funktionalen Eisenmangels ist schwierig, da im Labor die Transferrin-Sättigung und das Plasmaferritin im Normbereich sein können. In 30-40% aller Erythropoetin-Behandlungen wird ein fehlendes Ansprechen beobachtet (39). In diesen Fällen sollte eine i.v. Eisentherapie erwogen werden. Bereits die Gabe von 150 mg Eisen kann einen Hb-Anstieg um 1 g/dl bewirken. Nebenwirkungen, wie die anaphylaktische Reaktion sind selten (<1%). 7 Fatigue trotz erfolgreicher Therapie Im Rahmen der Nachsorge stellen sich nicht selten Patientinnen und Patienten vor, welche über eine lang anhaltende Fatigue berichten. Das chronische Fatigue-Syndrom wird definiert als Auftreten von Fatigue länger als 6 Monate nach Beendigung der Therapie. Es kann bis zu mehreren Jahren bestehen. In der Regel kann kein somatisches Defizit diagnostiziert werden. Es ist gekennzeichnet durch eine langfristige Einschränkung der Belastbarkeit bis zur möglichen Erwerbsunfähigkeit. Es sind komplexe Therapieansätze erforderlich. Neben ausführlicher Beratung reichen die Therapien von der stationären onkologischen Rehabilitation mit psychoedukativen Gruppen, kognitiven Trainingsprogrammen, abgestuften Bewegungstherapien, Entspannungsverfahren bis zu Einzel- und Gruppengesprächen. In Einzelfällen ist eine Behandlung mit Methylphenidat möglich, welches einen deutlichen Effekt in kleineren Studien und Einzelfallberichten gezeigt hat. Es ist zu beachten, dass Methylphenidat keine Zulassung für das Fatigue-Syndrom hat und unter das BTM-Gesetz fällt. Thrombozytopenie Definition und Diagnose Die therapieassozierte Thrombozytopenie ist aufgrund der einhergehenden Blutungsneigung eine potentiell lebensbedrohliche Nebenwirkung. Sie wird in 5 Grade eingeteilt (National Cancer Institute 2006): - Grad I untere Normgrenze bis / ml, - Grad II < /ml, - Grad III < /ml, - Grad IV <25.000/ml, - Grad V Tod. Als Differentialdiagnosen müssen die Aggregation im EDTA-Blut, welche durch eine Kontrolle mittels Citratblut diagnostiziert werden kann, und die Heparin-induzierte Thrombopenie (HIT- Syndrom), ausgeschlossen werden. Bei einer persistierenden Thrombozytopenie sollte zudem eine Knochenmarksinfiltration abgeklärt werden. Wesentliche Risikofaktoren sind neben der Art und Dosis der Chemotherapie erhöhtes Lebensalter, Fibrinogenmangel und infektiöse Komorbiditäten, insbesondere mit Auftreten von Fieber. Prophylaxe und Therapie

9 Eine primäre Prophylaxe ist lediglich durch die Vermeidung thrombopenieauslösender Präparate möglich, z.b. Cisplatin anstelle von Carboplatin. Chemotherapien wie Mitomycin oder Topotecan können zudem zu einer lang anhaltenden Thrombozytopenie führen. Als Sekundärprophylaxe steht lediglich die Dosisreduktion nach Auftreten der Thrombozytopenie zur Verfügung. Rekombinante Thrombopoetine sind nicht kommerziell erhältlich, da diese zur Bildung von TPO-Antikörpern mit folgend lebensbedrohlicher Thrombozytopenie geführt haben. Neue targeted therapies zur Stimulation der Megakaryopoese sind in Zukunft zu erwarten.wichtigste prophylaktische Maßnahmen zur Vermeidung einer schweren Thrombozytopenie sind die regelmäßige Blutbildkontrolle und die intensive Aufklärung über mögliche Blutungszeichen, wie Petechien an Schleimhäuten und den Unterseiten der Extremitäten, Nasenbluten und Hämatombildung ohne adäquates Trauma. Therapeutisch steht nur die Gabe von Thrombozytenkonzentraten zur Verfügung. Apherese- Konzentrate bewirken einen Anstieg der Thrombozyten um /ml innerhalb einer Stunde und zeigen geringe Infektions- und Alloimmunisierungsraten. Die Indikation zur Applikation ist nicht eindeutig geklärt und reicht bis zum vollkommenen Verzicht auf Thrombozytenkonzentrate in der Literatur zur Palliativmedizin. Im klinischen Alltag haben sich folgende Indikationen bewährt: - Vorliegen von Blutungszeichen, - Thrombozyten unter <10.000/ml, - oder <20.000/ml bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Wachstumsfaktoren und Kosten Die Anwendung von Wachstumsfaktoren ist kostenintensiv. Im Zeitalter der wachsenden Gesundheitskosten ist deshalb ein verantwortungsvoller Einsatz von Wachstumsfaktoren notwendig. Eine Therapie mit G-CSF ist ab einem Risiko von >20-25% kostengünstig, wenn die Kosten einer Hospitalisierung mit Diagnostik und Therapie von Infektionen einbezogen werden (40, 41, 42). Die Leitlinien spiegeln somit die Kosteneffektivität wider. Auch der Einsatz von Erythropoetin ist kostenintensiv, muss jedoch gegen wiederholte Bluttransfusionen mit Kosten für Gewinnung, Lagerung und Kompatibilitätstestung der Konserve und Kosten durch den ambulanten oder stationären Aufenthalt abgewogen werden. Fagnoni et al. (43) führten eine Kosten-Effektivitäts-Analyse anhand von 192 Patientinnen durch, welche im Rahmen einer Mammakarzinomerkrankung 6 Zyklen einer anthrazyklinhaltigen Therapie erhalten haben. Die Autoren berechneten einen Wert von für ein zusätzliches QALY (qualityadjusted life year) durch den Einsatz von Erythropoetin. In der medizinischen Ökonomie wird ein grundsätzlicher Grenzwert für ein QALY mit angegeben (44). Die Grenze wird jedoch vielfach diskutiert. Ein QALY in der Therapie der chronischen renalen Anämie kosten durch den Einsatz von Erythropoetin zwischen und (45). In dieser klinischen Indikation wird der Einsatz von Erythropoetin jedoch nicht diskutiert. Schlussfolgerung Die Schwerpunkte der Onkologie wandeln sich. Zum einen steht die QoL mehr und mehr im Mittelpunkt der Therapieentscheidung. Durch den Einsatz von Wachstumsfaktoren lässt sich diese nachweislich verbessern. Durch Anstieg des Energieniveaus, Verbesserung der Fähigkeit zur Verrichtung alltäglicher Aktivitäten oder durch die Vermeidung von Neben wirkungen, schwerwiegenden Komplikationen und stationären Aufenthalten kann die Compliance der Patientinnen und Patienten erhalten werden. Zudem gehen im Rahmen einiger Malignome die

10 Strategien der Therapieregimes in Richtung Dosisdichte. Hier ist eine adäquate, supportive Therapie unabkömmlich. Jede supportive Therapie muss individuell nach Abschätzung der vorliegenden Risikofaktoren geplant werden. Zahlreiche detaillierte Empfehlungen und Leitlinien können diesen Entscheidungsprozess unterstützen. Es besteht jedoch weiterhin ein Mangel an prospektiven klinischen Studien zu supportiven Therapien, so dass zukünftige Studien sich vermehrt diesem Thema im Rahmen primärer oder sekundärer Studienziele widmen sollten. Quelle: Literatur 1. Aapro MS et al: EORTC guidelines fort he use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Cancer 42 (15), (2006). 2. Lyman GH et al: Incidence and predictors of low dose-intensity in adjuvant breast cancer chemotherapy: a nationwide study of community practices. Clin Oncol 21, (2003). 3. Dale DC: Colony-stimulating factors for the management of neutropenia in cancer patients. Drugs 62 (1), 1-15 (2002). 4. Kuderer NM et al: Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer 106 (10), (2006). 5. Ozer H et al: 2000 update of recommendations for the use of haematopoietic colony stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 18, (2000). 6. Klastersky J et al: The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for indentifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 18, (2000). 7. Clark OA et al: Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia: a meta-analysis of randomised controlled trials. J Clin Oncol 23, (2005). 8. Skipper HE: Kinetics of mammary tumor cell growth and implications for therapy. Cancer 28 (6), (1971). 9. Bonadonna G et al: Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med 332 (14), (1995). 10. Fumoleau P et al: Randomized trial comparing six versus three cycles of epirubicin-based adjuvant chemotherapy in premenopausal, node-positive breast cancer patients: 10-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 01 trial. J Clin Oncol 21 (2), (2003). 11. Lyman GH, Kuderer NM: Filgrastim in patients with neutropenia: potential effects on quality of life. Drugs 61(1), (2002). 12. Glaspy JA: Hematopoietic management in oncology practice. Part 1. Myeloid growth factors. Oncology 17 (11), (2003). 13. Crawford J et al: Myeloid Growth Factors. Journal of the National Comprehensive Cancer Network 3 (4), (2005). 14. Lyman GH: Guidelines of the National Comprehensive Cancer Network on the Use of Myeloid growth Factors with Cancer Chemotherapy: A Review of the Evidence. Journal of the National Comprehensive Cancer Network 3 (4), (2005). 15. Lyman GH et al: Prophylactic granulocyte colony-stimulating factor in patients receiving dose-intensive cancer chemotherapy: a meta-analysis. Am J Med 112 (5), (2002). 16. Vogel CL et al: First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 23 (6), (2005).

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