Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

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1 Leitfaden de Azneimittelkommission de deutschen Äzteschaft (AkdÄ) Behandlung von tiefen Venenthombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Pophylaxe von ezidivieenden TVT und LE Empfehlungen zum Einsatz de diekten oalen Antikoagulanzien Apixaban, Dabigatan, Edoxaban und Rivaoxaban 1. Auflage, Vesion 1.0 Febua 2019

2 Oale Antikoagulation bei tiefen Venenthombosen und Lungenembolien Die Azneimittelkommission de deutschen Äzteschaft (AkdÄ) ist ein wissenschaftliche Fachausschuss de Bundesäztekamme. 40 odentliche und etwa 140 außeodentliche ehenamtlich abeitende Mitgliede aus allen Beeichen de Medizin bilden die Kommission. Mitgliede aus Phamazie, Phamakoökonomie, Biometie und Medizinecht egänzen die medizinische Expetise. Aus den Reihen de odentlichen Mitgliede wid ein fünfköpfige Vostand gewählt, egänzt um jeweils einen Vetete de Kassenäztlichen Bundesveeinigung (KBV) und de Bundesäztekamme (BÄK). Aufgund de häufig inteessengeleiteten Infomationsflut, de sich Äztinnen und Äzte in Deutschland in ihem Paxis- und Klinikalltag gegenübesehen, legt die AkdÄ bei de Eabeitung ihe Podukte gößten Wet auf die Unabhängigkeit de einbezogenen Mitgliede. Die AkdÄ blickt auf eine lange Tadition zuück eine Vogängeoganisation wude beeits 1911 gegündet. Seit 1952 besteht sie in ihe heutigen Fom.

3 Inhalt Inhalt Einfühung zu 1. Auflage Zusammenfassung 5 Empfehlungen de AkdÄ zu oalen Antikoagulation in de Behandlung und Pophylaxe tiefe Beinvenenthombosen und Lungenembolien 8 Akutbehandlung 8 Ehaltungstheapie 9 Velängete Ehaltungstheapie 9 Venenthombose in Schwangeschaft und Wochenbett 10 Venenthombose bei Tumopatienten 10 Was ist beim Einsatz von oalen Antikoagulanzien zu beachten? 10 Was muss bei de Gabe von DOAK bei besondeen Patientenguppen beachtet weden? 11 Wie ist das Vogehen bei Blutungen unte DOAK? 12 Epidemiologie, Klinik, Diagnostik, Kosten 14 Die Wikstoffe im Einzelnen 17 Vitamin-K-Antagonisten 17 Diekte Thombinhemme 20 Dabigatan 20 Fakto-Xa-Hemme aus de Guppe de Xabane 24 Apixaban 24 Edoxaban 26 Rivaoxaban 29 Antidota 32 Dabigatan-Antidot: Idaucizumab 32 Ausblick 32 Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zu fühen Nutzenbewetung von DOAK nach 35a SGB V 34 Was sagen Fachgesellschaften und Institutionen? 35 Azneimittel zu oalen Antikoagulation in de Behandlung und Pophylaxe tiefe Beinvenenthombosen und Lungenembolien: vegleichende Infomationen 36 Studien zu Anwendung von DOAK 41 Abküzungsvezeichnis 43 Liteatu 45 Anhang 49 Übesicht zu den Inteessenkonfliktekläungen 50 Impessum 53 Geinnungskaskade (Schema) 55 3

4 Oale Antikoagulation bei tiefen Venenthombosen und Lungenembolien Einfühung zu 1. Auflage 2019 Liebe Kolleginnen und Kollegen, waum ein Leitfaden zu Behandlung von tiefen Venenthombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie zu Pophylaxe von ezidivieenden TVT und LE bei Ewachsenen? Bisheige Standadtheapie fü die Akutbehandlung von TVT und LE ist die Gabe von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie Phenpocoumon ode Wafain nach eine initialen Behandlung mit einem paentealen Antikoagulans. Auch in de anschließenden Ehaltungstheapie übe mindestens dei bis sechs Monate gelten VKA bishe als Stan - dad zu Pophylaxe fühe Rezidive von TVT und LE. Mit den diekten oalen Antikoa gu - lanzien (DOAK) Apixaban, Dabigatan, Edoxaban und Rivaoxaban stehen Altenativen mit neuen Wikpinzipien sowohl zu Akuttheapie wie auch zu Ehaltungstheapie zu Vefügung. Fü die Akut-und Ehaltungstheapie wude hinsichtlich des Auftetens thomboembolische Rezidive fü alle DOAK eine Nichtuntelegenheit im Vegleich zu den VKA gezeigt, hinsichtlich schwee Blutungen fü einzelne DOAK eine Reduktion. In diesem Leitfaden möchten wi Ihnen die Empfehlungen de AkdÄ zum Einsatz von Antikoagulanzien zu Behandlung von TVT und LE sowie zu Pophylaxe von ezidivieenden TVT und LE bei Ewachsenen vostellen. Dafü geben wi einen kuzen Übeblick übe Vo- und Nachteile de eingesetzten Wikstoffe sowie übe wichtige Studienegebnisse, die die Gundlage de Empfehlungen sind. Auch das Vogehen bei Blutungen wid dagestellt. De Leitfaden epäsentiet den Konsens de an de Eabeitung beteiligten Mitgliede und des Vostands de AkdÄ. D. med. Siegbet Walte, MPH D. med. Katin Bäutigam Pof. D. med. Wolf-Diete Ludwig Febua Auflage Febua 2019

5 Zusammenfassung Zusammenfassung In de Behandlung und Rezidivpophylaxe von TVT und LE weden Vitamin-K-Anta - gonisten (VKA) (Phenpocoumon, Wafain u. a.) seit Jahzehnten efolgeich eingesetzt (1). Aufgund des vezöget einsetzenden antikoagulatoischen Effekts mit eine zunächst pokoagulatoischen Phase weden VKA nach eine initialen paentealen Antikoagulation (z. B. mit Hepainen) übelappend eindosiet. Als Antidot, z. B. bei Blutungen, steht Vitamin K zu Vefügung, dessen Wikung alledings vezöget einsetzt (siehe Aznei - mittelpofil Seite 17 ff.) (2). Kuzfistig kann de antikoagulatoische Effekt duch die Gabe von Pothombinkomplex-Päpaaten (PPSB) koigiet weden. Nachteile de VKA sind das elativ enge theapeutische Fenste und die hohe inte- und intaindividuelle Vaiabilität in de theapeutischen Dosis. Daübe hinaus inteagieen VKA mit veschiedenen Nahungsmitteln und mit vielen Azneimitteln. Aus diesen Günden sind egelmäßige Kontollen de antikoagulatoischen Wikung duch Bestimmung de Intenational Nomalized Ratio (INR) notwendig, um Übe- ode Untedosieungen zu vehinden. Duch ein INR-Selbstmanagement kann die Antikoagu - lation optimiet weden (3). Unte den Nebenwikungen de VKA hat das ehöhte Risiko fü schwee und lebensbedohliche Blutungen die gößte Bedeutung (4;5). Mit dem diekten Thombinhemme Dabigatan 1 und den Fakto-Xa-Hemmen aus de Guppe de Xabane (Apixaban, Edoxaban und Rivaoxaban) stehen DOAK in de Indika - tion Behandlung und Rezidivpophylaxe von TVT und LE zu Vefügung. In de Akut- und Ehaltungstheapie wude hinsichtlich des Auftetens thomboembolische Rezidive fü alle DOAK eine Nichtuntelegenheit im Vegleich zu den VKA gezeigt, hinsichtlich schwee Blutungen fü einzelne DOAK eine Reduktion. Den paktischen Voteilen einzelne DOAK (Apixaban, Rivaoxaban) eine von Beginn an oalen Behandlung ohne Notwendigkeit de initialen Gabe eines paentealen Antikoa - gulans stehen Nachteile wie fehlende Antidota fü die Fakto-Xa-Antagonisten und mit wikstoffspezifischen Unteschieden die Abhängigkeit ihe Phamakokinetik von de Nieenfunktion gegenübe. Eine egelmäßige Kontolle des antikoagulatoischen Effekts ist laut Angaben in de Fach - infomation bei den DOAK nicht notwendig (6-9). Bei einzelnen Patientenguppen, Patienten mit Nieen- ode Lebeinsuffizienz, Patienten mit andeweitig ehöhtem Blutungs isiko und bei passageen Begleitekankungen sind Übepüfungen de Dosis- Wikungselation abe wahscheinlich sinnvoll (10), da höhee Plasmakonzentationen von Dabigatan und Edoxaban mit einem ehöhten Blutungsisiko einhegehen (11;12). Aufgund de phamakodynamischen Eigenschaften kann man davon ausgehen, dass dies fü alle DOAK zutifft. Wegen de im Vegleich zu VKA küzeen Halbwetszeiten de DOAK ist eine egelmäßige Einnahme de Azneimittel besondes wichtig. Wie fü VKA sind auch fü DOAK Wechselwikungen mit andeen Azneimitteln beschieben. Klinisch elevante Inteaktionen unte VKA lassen sich duch Bestimmung de INR efassen, fü die DOAK fehlen einfach vefügbae Geinnungstests. Auch bei eine Ändeung de Medikation kann eine Übepüfung de DOAK-Plasmaspiegel sinnvoll sein, da fü DOAK genau wie fü VKA klinisch elevante Wechselwikungen mit andeen Azneimitteln be - schie ben sind. Da die DOAK bei eingeschänkte Nieenfunktion in geingee Dosis gegeben weden müssen ode kontaindiziet sind, muss vo ihe Anwendung die Nieenfunktion übepüft weden, bei älteen Patienten auch im Velauf. Die Abhängigkeit de Phama - kokinetik von de Nieenfunktion ist bei Dabigatan ausgepägte als bei den Xabanen (siehe Tabelle 5). Hiebei sollte beücksichtigt weden, dass insbesondee bei älteen Menschen die Nieenfunktion im Rahmen akute Ekankungen schnellen Veändeungen unteliegen kann. Bei Edoxaban besteht die Besondeheit, dass seine Wiksamkeit mit steigende Keatinin-Cleaance abnimmt und bei eine Keatinin-Cleaance > 95 ml/min nicht eingesetzt weden sollte (9;13-16). 1 Padaxa enthält als Wikstoff das Podug Dabigatanetexilat, das in Dabigatan umgewandelt wid. 5

6 Oale Antikoagulation bei tiefen Venenthombosen und Lungenembolien Tabelle 1: Wichtige Egebnisse de Zulassungsstudien einzelne DOAK, dagestellt als NNT (Numbe Needed to Teat) Akutbehandlung und Ehaltungstheapie venöse Thomboembolien Studie Beobachtungsdaue Vegleich Thomboembolieezidiv * schwee Blutungen ** RE-COVER 6 Monate RE-COVER II 6 Monate EINSTEIN-DVT 3,6 ode 12 Monate EINSTEIN-PE 3,6 ode 12 Monate AMPLIFY 6 Monate HOKUSAI-VTE 3 Monate Enoxapain/Dabigatan 150 mg b.i.d. nach 5 Tagen Hepaingabe vs. Enoxapain/Wafain Enoxapain/Dabigatan 150 mg b.i.d. nach 5 Tagen Hepaingabe vs. Enoxapain/Wafain Rivaoxaban 15 mg b.i.d. fü 3 Wochen, danach 20 mg/d vs. Enoxapain/Wafain Rivaoxaban 15 mg b.i.d. fü 3 Wochen, danach 20 mg/d vs. Enoxapain/Wafain ode Acenocoumaol Apixaban 10 mg b.i.d. fü 7 Tage, danach 5 mg b.i.d. vs. Enoxapain/Wafain Edoxaban 30 mg/d ode 60 mg/d, nach 5 Tagen Enoxapain/Hepain vs. Enoxapain/Wafain n. s. n. s. n. s. n. s. n. s. n. s. n. s. n. s. n. s. NNT B = 83 n. s. n. s. * pimäe Endpunkt, d. h. konfimatoische Testansatz auf Nichtuntelegenheit und sequenziell auf Übelegenheit ** sekundäe Endpunkte, d. h. kein konfimatoische Testansatz b.i.d. = bis in die (zweimal am Tag) n. s. = nicht signifikant NNT B = Numbe Needed to Teat fo Benefit po 1 Jah = notwendige Behandlungsjahe, um ein Eeignis zu vehinden Tabelle 2: Wichtige Egebnisse de Zulassungsstudien einzelne DOAK, dagestellt als NNT (Numbe Needed to Teat) velängete Ehaltungstheapie venöse Thomboembolien Studie Beobachtungsdaue Vegleich Thomboembolieezidiv * schwee Blutungen ** RE-MEDY 3 36 Monate RE-SONATE 3 36 Monate EINSTEIN-EXT 6 12 Monate AMPLIFY-EXT 12 Monate Dabigatan 2 x 150 mg vs. Wafain Dabigatan 2 x 150 mg vs. Placebo Rivaoxaban 20 mg vs. Placebo Apixaban 2 x 2,5 mg/ 2 x 5 mg vs. Placebo n. s. n. s. NNT B = 19 n. s. NNT B = 17 n. s. NNT B = 14/ NNT B = 14 n. s. HOKUSAI-EXT 12 Monate Edoxaban 1 x 30 mg ode 1 x 60 mg vs. Placebo fü die velängete Ehaltungstheapie nicht sepaat auswetba fü die velängete Ehaltungstheapie nicht sepaat auswetba * pimäe Endpunkt, d. h. konfimatoische Testansatz auf Nichtuntelegenheit und sequenziell auf Übelegenheit ** sekundäe Endpunkte, d. h. kein konfimatoische Testansatz n. s. = nicht signifikant NNT B = Numbe Needed to Teat fo Benefit po 1 Jah = notwendige Behandlungsjahe, um ein Eeignis zu vehinden 6 1. Auflage Febua 2019

7 Zusammenfassung Die Langzeitsicheheit de DOAK, insbesondee de zuletzt zugelassenen Wikstoffe (Apixaban und Edoxaban) kann wegen de bishe nicht in auseichendem Umfang voliegenden Daten abschließend noch nicht beuteilt weden. Ein spezifisches Antidot ist fü Dabigatan zugelassen: Idaucizumab. Fü die Xabane sind Antidota in de klinischen Püfung. Andexanet alfa als Antidot fü Rivaoxaban und Apixaban ist beeits in den USA zugelassen (17). In de Euopäischen Union steht die Zulassung noch aus. Eine Dialyse ist bei den Xabanen wegen ihe hohen Plasmaeiweißbindung nicht effektiv. Die Gabe von PPSB ode aktivietem PPSB (FEIBA) kann möglicheweise zu eine Vebesseung de Blutstillung fühen und sollte bei lebensbedohlichen Blutungen ewogen weden. Die antikoagulatoische Behandlung von Patienten nach TVT und LE ist meist zeitlich begenzt. Ausnahmen bilden nu Patienten mit einem langfistig gesteigeten Thomboseezidivisiko, beispielsweise duch eine thombophile Geinnungsstöung. Diese begenzte Theapiedaue stellt einen Fakto in de Entscheidungsfindung zum Einsatz von DOAK da. Bei unkomplizieten distalen und poximalen TVT mit alle Voaussicht nach kuzen Behandlungszeiten von beispielsweise dei Monaten stellen DOAK eine gleichwetige und paktisch einfache umsetzbae Theapiealtenative zu den VKA da. Hinzu kommt, dass aufgund de zeitlich befisteten antikoagulatoischen Behandlung die Kosten de selbstkontollieten VKA-Theapie von den Kostentägen (z. B. GKV) nicht übenommen weden. Ansonsten sollte sich de Einsatz de DOAK auf Patienten beschänken, bei denen VKA keine geeignete Theapieoption (z. B. egelmäßige Kontolle des INR-Wetes schwieig, hohes Risiko fü intazeebale Blutungen) dastellen. Diekte Vegleiche zwischen den einzelnen DOAK liegen nicht vo. Bei Sichtung de Daten scheinen Apixaban und Rivaoxaban abe günstige abzuschneiden als Dabigatan und Edoxaban. Estee bieten vo allem den paktischen Voteil, dass auf eine initiale Gabe von Hepainen vezichtet weden kann. Auf jeden Fall sollten die Patienten daübe aufgeklät weden, dass im Fall eine akuten Blutung ode eine akuten Opeations - indikation die Wikung de Xabane im Gegensatz zu Dabigatan und den VKA dezeit nicht siche antagonisiet weden kann. Dies ist insbesondee bei blutungsgefähdeten Patienten in Ewägung zu ziehen. 7

8 Oale Antikoagulation bei tiefen Venenthombosen und Lungenembolien Empfehlungen de AkdÄ zu oalen Antikoagulation in de Behandlung und Pophylaxe tiefe Venen - thombosen und Lungenembolien Akutbehandlung (18-22) Sofot nach Diagnosestellung eine TVT sollte mit eine Antikoagulation begonnen we- den, bei hohe klinische Wahscheinlichkeit auch beeits vo endgültige Sicheung de Diagnose duch eine Bildgebung. Dies gilt fü zufällig diagnostiziete asymptomatische wie fü die symptomatische Thombosen und LE. Initial sollte die Behandlung übe dei Monate efolgen. Die Notwendigkeit zu Antikoagulation bei isolieten distalen Venenthombosen de unteen Extemität (untehalb de Vena poplitea) ist wenige gut belegt. Die Wahl des Antikoagulans hängt von kankheits- und patientenspezifischen Faktoen ab (Lebe-/Nieenfunktion, Schwangeschaft, Tumoekankung, Adipositas, Blutungsisiken). Zu initialen Behandlung stehen als oale Antikoagulanzien die VKA Phenpocoumon und Wafain sowie die DOAK Apixaban und Rivaoxaban zu Vefügung. Bei Vewendung von VKA zu initialen Antikoagulation soll die Theapie unte Beücksich- tigung von Komobiditäten ode Kontaindikationen paenteal mit einem niedemolekulaen Hepain (NMH) ode Fondapainux begonnen weden. De Beginn de übelappenden Theapie mit einem VKA soll gleichzeitig und mindestens übe fünf Tage efolgen. Sobald de INR-Wet > 2,0 liegt, ist eine alleinige Theapie mit einem VKA möglich. Unte engmaschigen Kontollen des INR-Wetes sollte die Theapie solange optimiet weden, bis ein INR-Wet von 2,0 3,0 eeicht ist. Die DOAK Apixaban und Rivaoxaban können beeits initial zu Akutbehandlung und ohne voangegangene Theapie mit einem paentealen Antikoagulans eingesetzt weden. Vo dem Einsatz de DOAK Dabigatan ode Edoxaban muss dagegen mindestens fünf Tage ein paenteales Antikoagulans veabeicht weden. Ein Monitoing de Geinnung soll bei den DOAK laut Fachinfomationen nicht nötig sein. Patienten mit schween Nieenfunktionsstöungen (egfr < 30 ml/min/1,73 m 2 ) sollten initial dosisadjustiet unfaktioniete Hepaine (UFH) (unte Kontolle de aptt) ode NMH (unte Kontolle des Anti-Xa-Spiegels und Beachtung de Kontaindikationen de einzelnen NMH) (z. B. egfr < 15 ml/min/1,73 m 2 ) gefolgt von einem VKA ehalten. VKA düfen nach Auskunft des BfAM auf Anfage gundsätzlich auch bei Nieeninsuffizienz im Stadium 4 und 5 eingesetzt weden, solange das Schlaganfall- und Embolieisiko das Blutungsisiko deutlich übesteigt. Wichtig ist bei diesen Patienten eine seh sogfältige Kontolle de INR-Einstellung. Vo allem im esten Monat nach Theapiebeginn besteht ein ehöhtes Blutungsisiko (23). Dabigatan ist bei diesen Patienten kontaindiziet; Apixaban, Edoxaban und Rivaoxaban weden bei eine egfr < 15 ml/min/1,73 m 2 nicht empfohlen. Bei Patienten mit Lebefunktionsstöungen wid eine antikoagulatoische Theapie mit einem NMH ode UFH begonnen. Beide sollten bis zu Umstellung auf einen VKA noch übelappend gegeben weden. DOAK sollten vemieden weden. Auch VKA sind bei Lebefunktionsstöungen kontaindiziet, wenn sie mit einem elevanten Blutungsisiko einhegehen. Patienten mit hohen Blutungsisiken (wie fische Opeation, floide Magen-Dam-Ulzea) sollten initial UFH ehalten, da sie eine kuze Halbwetszeit haben und mit Potamin ein spezifisches Antidot vefügba ist. Patienten mit eine LE und hämodynamische Instabilität sollten initial UFH ehalten. Zeitnah sollte dann eine thombolytische Behandlung, die oft auch mit eine Kathetebehandlung kombiniet wid, duchgefüht weden Auflage Febua 2019

9 Empfehlungen de AkdÄ Ehaltungstheapie (21;22) Nach de initialen Antikoagulation sollte eine Ehaltungstheapie fü einen Zeitaum von dei bis sechs Monaten efolgen. Ziel de Ehaltungstheapie ist die Vehindeung eines fühen Rezidivs eine TVT bzw. LE. VKA gelten bishe als Theapiestandad. Dabei wid die Dosis in de Regel auf eine INR zwischen 2,0 und 3,0 angepasst. In Studien ist als VKA übewiegend Wafain gepüft woden; die Halbwetszeit ist bei Phenpocoumon länge als bei Wafain. Bei Einsatz eines DOAK muss beachtet weden, dass fü Apixaban nach 7 Tagen und fü Rivaoxaban nach 21 Tagen eine Dosiseduktion vogenommen weden muss. Fü Dabigatan und Edoxaban ist dies nicht efodelich. Beim Einsatz von VKA vebessen INR-Selbstmessungen die Einstellung de INR inne- halb des INR-Zielbeeichs. Sie veingen Rezidive, senken abe nicht das Blutungsisiko. Das wude zwa vowiegend fü Patienten mit Vohofflimmen und mechanischem Hezklappenesatz nachgewiesen, gilt abe auch fü Patienten mit venöse Thomboembolie (VTE) (24). Alle vie DOAK zeigen bezüglich de Wiksamkeit (thomboembolisches Rezidiv) gegen- übe VKA eine Nichtuntelegenheit. Bezüglich de Sicheheit zeigt Apixaban sowohl bei TVT als auch bei LE eine geinge, abe signifikante Reduktion schwee Blutungen, Rivaoxaban nu in de Indikation LE. Den paktischen Voteilen einzelne DOAK (Apixaban und Rivaoxaban) eine von Beginn an oalen Behandlung und de fehlenden Notwendigkeit eine Geinnungskontolle sowie dem fehlenden Risiko eine hepaininduzieten Thombozytopenie (HIT, Typ II) stehen de Nachteil fehlende Antidota fü die Fakto-Xa-Antagonisten und die Abhängigkeit ihe Phamakokinetik von de Nieenfunktion gegenübe. Die enale Elimination de DOAK ist wikstoffspezifisch unteschiedlich; entspechende Dosiseduktionen ode Kontaindikationen bei eingeschänkte Nieenfunktion sind zu beachten (siehe Tabelle 5). Velängete Ehaltungstheapie (21;22) Nach dei bis sechs Monaten soll eine Entscheidung übe die Beendigung ode Fot- fühung de Antikoagulation getoffen weden. Das geschätzte Rezidivisiko ist bei Patienten mit tempoäem Risikofakto (z. B. Tauma, OP, Schwangeschaft) geinge als bei fotbestehendem Risiko (z. B. aktive Tumoekankung, Antiphospholipid-Syndom, TVT ode LE in de Eigen- ode Familienanamnese). Das Rezidivisiko muss gegen das geschätzte Blutungsisiko abgewogen weden und ist fü Patienten mit TVT ode LE zu diesem Zeitpunkt ähnlich goß. VKA veusachen bei INR-Zielweten von 2,0 3,0 bei 1 3 % de Patienten po Jah schwee Blutungen. Wegen deutlich geingee Wiksamkeit hat sowohl eine Low-dose -VKA- Theapie mit INR-Zielweten von 1,5 2,0 als auch eine Theapie mit Acetylsalicylsäue (ASS) 100 mg (bei nu leicht ehöhte Blutungsneigung) keinen gesicheten Stellenwet in de Ehaltungstheapie. ASS ist zudem fü diese Indikation nicht zugelassen. Alle DOAK sind auch fü die velängete Ehaltungstheapie zugelassen. Apixaban, Dabi- gatan und Rivaoxaban zeigten gegenübe Placebo in de velängeten Ehaltungstheapie eine signifikante Reduktion de thomboembolischen Rezidive. Apixaban wies in eine zusätzlich zu Standadpophylaxedosis (2 x 5 mg/d) getesteten niedigeen Pophylaxedosis (2 2,5 mg/d) gegenübe Placebo kein ehöhtes Blutungsisiko bei ehaltene Wiksamkeit auf (25). Rivaoxaban wa in Standaddosis (1 x 20 mg/d) und eduziete Dosis (1 x 10 mg/d) ohne Zunahme von Blutungen effektive als 100 mg ASS, das abe fü diese Indikation wede Standad noch zugelassen ist (26). Eine vegleichende Studie mit einem VKA übe bis zu 18 Monaten liegt in de velängeten Ehaltungstheapie fü Dabigatan vo. Hinsichtlich de Reduktion thomboembolische Rezidive wa Dabigatan Wafain nicht untelegen und signifikante Unteschiede fü das 9

10 Oale Antikoagulation bei tiefen Venenthombosen und Lungenembolien Risiko schwee Blutungen waen nicht nachzuweisen. Fü Edoxaban liegen nu Daten aus eine Post-hoc-Analyse eine Studie vo, die Edoxaban nach VTE übe dei bis zwölf Monate mit Wafain veglich. Eine velässliche Aussage zu Wiksamkeit und Sicheheit gegenübe dem VKA lediglich in de velängeten Ehaltungstheapie elaubt die Analyse nicht. Wede hinsichtlich thomboembolische Rezidive noch hinsichtlich schwee Blutungen egaben sich Anhaltspunkte fü einen Voteil ode Nachteil von Edoxaban gegenübe Wafain. Venenthombose in Schwangeschaft und Wochenbett (21;22) Das Risiko eine TVT ist wähend eine Schwangeschaft viefach ehöht. Da die D-Dimee beeits physiologisch ehöht sein können, sind bei Thombosevedacht diekt die Kompessionssonogafie bzw. bei Vedacht auf Beckenvenenthombose die Duplexsonogafie indiziet. Bei Vedacht auf isoliete Beckenvenenthombose kann altenativ eine MR- Phlebogafie ohne Kontastmittel eingesetzt weden. Bei Indikation fü eine Antikoagulation soll diese begonnen und mindestens sechs Wo- chen postpatal fotgefüht weden. Theapie de Wahl ist die Antikoagulation mit NMH. VKA können spezielle Embyopathien und Fetopathien veusachen und sollen dahe möglichst nicht eingesetzt weden. In de Stillpeiode ist abe Wafain elaubt. DOAK sind plazentagängig und können in die Muttemilch übegehen. Wegen unzueichende Efahungen sind DOAK in Schwangeschaft und Stillzeit kontaindiziet. Venenthombose bei Tumopatienten (21;22) NMH sind zu Ehaltungstheapie bei Tumopatienten mit VTE zugelassen und weden in Leitlinien fü dei bis sechs Monate empfohlen, weil sie in Studien veglichen mit VKA zu wenige Blutungen fühten. Die Pognose de Ekankung bzw. die Motalitätsate können sie nach Egebnissen eines Cochane-Reviews abe nicht vebessen (27). In den Zulassungsstudien de DOAK zu Theapie von TVT/LE waen Patienten mit aktiven Tumoekankungen unteepäsentiet (< 10 %). Fü diese spezifische Patientenpopulation mit ehöhtem Blutungsisiko sind sie somit nicht auseichend untesucht woden. Fü Edoxaban liegt eine Studie zu Rezidivpophylaxe bei tumoassoziiete VTE vo, in de fü den Kombinationsendpunkt aus VTE-Rezidiven und schween Blutungen Nichtuntelegenheit gegenübe dem NMH Daltepain gezeigt weden konnte (28). Was ist beim Einsatz von oalen Antikoagulanzien zu beachten? Bei de Auswahl des Antikoagulans sollten Risiken und mögliche Nutzen individuell fü den Patienten abgewogen weden. DOAK können eine Option statt VKA sein fü Patienten die wegen eine VTE seh wahscheinlich nu kuzfistig (z. B. bis dei Monate) eine oale Antikoagulation benötigen mit einem hohen Risiko fü intazeebale Blutungen, wenn de Nutzen eine Anti- koagulation als gundsätzlich göße eingeschätzt wid als das Risiko duch eine intazeebale Blutung mit einem ehöhten Risiko fü spezifische Azneimittel- ode Nahungsmittelinte- aktionen unte VKA mit stak schwankenden INR-Weten totz egelmäßige Einnahme von VKA fü die eine egelmäßige Kontolle des INR-Wetes schwieig ist Auflage Febua 2019

11 Empfehlungen de AkdÄ Nu nach eingehende Püfung sollten DOAK statt VKA angewendet weden bei mäßige Nieenfunktionseinschänkung (CCl ml/min: Dosiseduktion efode- lich bei Dabigatan, Edoxaban, Rivaoxaban, nicht bei Apixaban) Multimedikation (meh als fünf systemisch wiksame Azneimittel): Klinisch elevante Wechselwikungen zwischen andeen Azneimitteln und DOAK sind bishe nu unzueichend bekannt und können wegen de fehlenden Möglichkeit von Labokontollen nicht efasst weden. Nicht eingesetzt weden sollten DOAK statt VKA bei Patienten die mit VKA gut einzustellen sind bzw. deen INR unte beeits bestehende Theapie mit VKA stabil im theapeutischen Beeich liegt (INR > 70 % de Zeit im theapeutischen Beeich) mit unsichee Adhäenz mit einem hohen Risiko fü gastointestinale Blutungen (z. B. bei Ulcus venticuli ode duodeni, Ösophagusvaizen, chonisch entzündlichen Damekankungen, Divetikulitis) mit schwee Nieenfunktionseinschänkung (CCl < 30 ml/min) im Fall von Edoxaban mit eine hoch nomalen Nieenfunktion (laut de US-ameika- nischen Food and Dug Administation (FDA) CCl > 95 ml/min Kontaindikation) die Azneimittel einnehmen, fü die als Inhibitoen ode Induktoen von Cytochom- P450-3A4(CYP3A4)- und P-Glykopotein(P-gp)-Wechselwikungen beschieben sind, sodass laut Fachinfomationen 2 eine gleichzeitige Behandlung kontaindiziet ist ode vemieden weden sollte (daunte Amiodaon, Donedaon, Azol-Antimykotika, Cabamazepin, Ciclospoin, Claithomycin, johanniskauthaltige Päpaate, HIV-Poteaseinhibitoen, Veapamil) mit mechanischen Hezklappen einschließlich pekutanem Aotenklappenesatz. Was muss bei de Gabe von DOAK bei besondeen Patientenguppen beachtet weden? Anwendung bei Nieeninsuffizienz Dabigatan wid hauptsächlich übe den Uin ausgeschieden (ca. 85 %), abe auch Apixa - ban, Edoxaban und Rivaoxaban weden teilweise enal eliminiet (ca %). Dabiga - tan ist im Stadium 4 (CCl ml/min) und 5 (CCl < 15 ml/min) de Nieeninsuf - fizienz laut Fachinfomation kontaindiziet (29). Bei den Xabanen Apixaban, Edoxaban und Rivaoxaban muss im Stadium 4 die Dosis eduziet weden, im Stadium 5 sind sie ebenfalls kontaindiziet (14;30;31). Hie können laut Auskunft des BfAM VKA eingesetzt weden (23). Vo de Anwendung von oalen Antikoagulanzien muss die GFR des Patienten bestimmt weden, z. B. anhand de Fomel, die von de Chonic Kidney Disease Epidemiology Collaboation (CKD-EPI) 3 entwickelt wude, anhand de Cockoft-Gault- ode anhand de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Fomel (32). Unte Dabigatan muss die Nieenfunktion bei Älteen (> 75 Jahe) und bei Patienten mit eingeschänkte Nieen - funktion laut Fachinfomation mindestens einmal jählich übepüft weden (33). Regel - mäßige und bei intekuenten Ekankungen ggf. zusätzliche Kontollen sind abe auch bei den andeen DOAK sinnvoll. 2 aktuelle Fachinfomationen unte: 3 Rechne im Intenet, z. B.: (letzte Zugiff: 17. Dezembe 2018) 11

12 Oale Antikoagulation bei tiefen Venenthombosen und Lungenembolien Anwendung bei Lebefunktionsstöungen Vo Beginn eine Behandlung mit den DOAK sollten die Lebeenzyme (Alanin-Amino - tans fease (ALT)/Aspatat-Aminotansfease (AST)) bestimmt weden. Patienten mit übe zwei- bzw. deifach ehöhten Weten wuden aus den Zulassungsstudien ausgeschlossen. Besteht duch eine Lebefunktionsstöung eine Blutungsneigung, sollte die Veodnung von DOAK ebenso wie von VKA so estiktiv wie möglich efolgen. Laut Fachinfoma - tionen sind die DOAK ebenso wie die VKA bei diesen Patienten kontaindiziet. Eine Empfehlung zu Dosiseduktion bei eingeschänkte Lebefunktion wid in den Fachinfomationen de DOAK nicht gegeben (9;14;15;29-31). Anwendung bei älteen Patienten Bei Dabigatan ist ab 75 Jahen laut Fachinfomation in Einzelfällen eine Dosiseduktion zu ewägen, ab 80 Jahen wid wegen des ehöhten Blutungsisikos in diese Patien - tenguppe die niedige Dosis empfohlen (33). Fü Apixaban, Edoxaban und Rivaoxaban wid auf Gund des Altes allein keine Dosisanpassung empfohlen (14;30;34). Zu beachten ist geneell die im Alte häufig eingeschänkte Nieenfunktion (Übepüfung de Nie - en funktion bei Patienten > 75 Jahe; siehe oben) (33). Anwendung in Schwangeschaft und Stillzeit Die Anwendung de DOAK wid wede in de Schwangeschaft noch in de Stillzeit empfohlen. Wie bei VKA sollte nach Feststellung eine Schwangeschaft eine Theapie mit Hepainen, die nicht plazentagängig sind, begonnen weden. Gundsätzlich wid unte de Theapie mit oalen Antikoagulanzien eine sichee Vehütung zu Vemeidung eine unewünschten Schwangeschaft empfohlen (8;14;30;34). Monitoing Ein Monitoing de Antikoagulation wüde wahscheinlich die Theapiesicheheit beim Einsatz de DOAK vebessen und ist insbesondee fü spezielle Patientenguppen und in besondeen klinischen Situationen zu foden, z. B. fü ältee Patienten, Patienten mit Nieen- ode Lebeinsuffizienz, bei passageen schween Begleitekankungen ode in tau matologischen Notfallsituationen (10). Ein Monitoing wüde vemutlich auch die Ad - häenz de Patienten föden (35;36): Dem Patient wid eine Non-Adhäenz duch die Gein nungsmessungen sozusagen vo Augen gefüht (36). Wie ist das Vogehen bei Blutungen unte DOAK? Jede spontan unte eine Theapie mit oalen Antikoagulanzien auftetende Blutung ist als Zeichen eines ehöhten Blutungsisikos zu beweten und sollte zu eine Neubewetung de Theapieindikation und des Blutungs- und Thomboseisikos fühen. Eine Bestim - mung des Plasmaspiegels zum Zeitpunkt de Blutung ist hilfeich, um eine Übedosie - ung zu ekennen. Das Vogehen in de Akutsituation oientiet sich an de Stäke de Blutung und dem daaus esultieenden Gefähdungspotenzial (10) (siehe Tabelle 3). Bei schwewiegenden ode lebensbedohlichen Blutungen steht die schnellstmögliche Aufhebung de antikoagulatoischen Wikung im Vodegund. Im Fall von Dabigatan wid dies duch intavenöse Kuzinfusionen von Idaucizumab in eine Dosieung von 2 x 2,5 g eeicht. Nu wenn Idaucizumab nicht zu Vefügung steht, sollte eine Vebesseung de Hämostase duch Gabe von PPSB bzw. aktivieten PPSB (FEIBA) vesucht weden. Die Wahl zwischen PPSB und aktivieten PPSB kann abhängig gemacht weden von de Vefügbakeit de Podukte und de Efahung in de Anwendung, mögliche pothombotische Wikungen müssen bedacht weden. De e - kom binante Fakto VII sollte nu als Mittel de Reseve eingesetzt weden, da ein zusätzliche Nutzen nicht belegt und das Päpaat teue ist (37) Auflage Febua 2019

13 Empfehlungen de AkdÄ Fü die Xabane steht dezeit noch kein spezifisches Antidot zu Vefügung. Bei bedohlichen Blutungen wid die Gabe von PPSB in eine Dosieung von 50 IE/kg KG empfohlen. Im Fall von leichten und nicht bedohlichen Blutungen kann meist die Zeit bis zum Abklin - gen de antikoagulatoischen Wikung abgewatet weden. Unte Abwägung von Nutzen und Risiko und nach Aufkläung übe eine Anwendung außehalb de Zulassung (Off- Label-Use) können auch allgemeine hämostyptische Maßnahmen wie die Gabe von Tan - exam säue (lokal und systemisch) ode die Gabe von Desmopessin (DDAVP) (0,3 µg/kg KG) ewogen weden. Tabelle 3: Vogehen bei Blutungen unte DOAK modifiziet nach (38) Diekte Thombinhemme (Dabigatan) Xabane (Apixaban, Edoxaban, Rivaoxaban) nicht schwewiegende Blutung nach letzte Einnahme und Dosieungs- schema fagen Antikoagulation pausieen Antikoagulation pausieen nach letzte Einnahme und Dosieungs- schema fagen Zeit bis zu Nomalisieung de Hämo- stase einschätzen: Nomalisieung de Hämostase: nach h Nomale Nieenfunktion: h CCl ml/min: h CCl ml/min: h CCl < 30 ml/min: 48 h Diuese aufechtehalten, Flüssigkeit esetzen Flüssigkeit esetzen lokale hämostyptische Maßnahmen (mechanische Kompession, Tanexamsäue topisch) lokale hämostyptische Maßnahmen (mechanische Kompession, Tanexamsäue topisch) Tanexamsäue i.v. in Einzelfällen zu ewägen (3 x 1 g ode 20 mg/kg KG viemal täglich) Tanexamsäue i.v. in Einzelfällen zu ewägen (3 x 1 g ode 20 mg/kg KG viemal täglich) Desmopessin (DDAVP) 0,3 µg/kg KG i.v. in Einzelfällen zu ewägen Desmopessin (DDAVP) 0,3 µg/kg KG i.v. in Einzelfällen zu ewägen schwewiegende ode bedohliche Blutung alle oben aufgefühten Maßnahmen Idaucizumab 2 x 2,5 g i.v. als zwei aufeinandefolgende Infusionen übe je 5 bis 10 Minuten ode als Bolusinjektion falls kein Idaucizumab vefügba: PPSB (50 IE/kg KG) Tansfusion von Eythozytenkonzen- taten (falls notwendig) Tansfusion von Thombozytenkon- zentaten (bei Thombozytopenie 60 x 10 9 /l ode Thombopathie) Fesh Fozen Plasma als Plasma- expande aktiviete PPSB (FEIBA): keine deut- lichen Hinweise auf zusätzlichen Nutzen im Vegleich zu PPSB ekombinante, aktiviete Fakto VII: keine Daten zum zusätzlichen Nutzen und teue Tansfusion von Eythozytenkonzen- taten (falls notwendig) Tansfusion von Thombozytenkon- zentaten (bei Thombozytopenie 60 x 10 9 /l ode Thombopathie) Fesh Fozen Plasma als Plasma- expande aktiviete PPSB (FEIBA): keine deut- lichen Hinweise auf zusätzlichen Nutzen im Vegleich zu PPSB ekombinante, aktiviete Fakto VII: keine Daten zum zusätzlichen Nutzen und teue kein Antidot zugelassen (Stand: 17. Dezembe 2018) alle oben aufgefühten Maßnahmen PPSB (50 IE/kg KG) 13

14 Oale Antikoagulation bei tiefen Venenthombosen und Lungenembolien Epidemiologie, Klinik, Diagnostik, Kosten Epidemiologie Tiefe Venenthombosen (TVT) teten mit eine jählichen Inzidenz von 100 bis 200 Fällen po Pesonen auf (39). Bei übe 80-Jähigen steigt sie auf 450 bis 600 Fälle po Pesonen (40). In de Gesundheitsbeichtestattung des Bundes (Mai 2009) wid die Lebenszeitpävalenz von Beinvenenthombosen in de ewachsenen deutschen Bevöl - ke ung (18 bis 79 Jahe) nach epäsentativen Untesuchungen mit 2,9 % bis 5,1 % angegeben; bei übe 65-Jähigen kann sie auf übe 10 % steigen (41). Akute Lungenembolien (LE) sind meist auf tiefe Beinbeckenvenenthombosen zuückzufühen. Im Jah 2006 staben laut Todesusachenstatistik des Statistischen Bundesamtes in Deutschland 7620 Pesonen an eine akuten LE (Rang 23 de häufigsten Todesu - sachen). Altesstandadisiet entspicht dies 6,6 Todesfällen po Einwohne im Jah Fast 82 % de LE-Todesfälle betafen Pesonen übe 65 Jahe (41). Klinik Tiefe Beinvenenthombosen gehen insbesondee mit Schmez, Schwellung und Rötung de Extemität einhe, die im Ausmaß abhängig von den betoffenen Segmenten ist. Sie velaufen oft mehzeitig; die Schwellung ist häufig ein spätes Symptom. Patienten mit TVT sind anfangs vo allem duch eine LE bedoht, in den folgenden Monaten duch ein Rezidiv de Venenthombose mit ode ohne eine LE und in den folgenden Jahen zusätzlich duch ein postthombotisches Syndom (bis zu 40 %) und/ode eine chonische pulmonale Hypetonie (bis 4 %) (40;42). Eine Vielzahl unchaakteistische Thoax- und Atembeschweden gibt im klinischen Alltag Anlass zu Vedachtsdiagnose LE. Dazu gehöen Dyspnoe mit plötzlichem Beginn, pleuitische ode (seltene) etostenale Thoax - schmezen, Husten, Synkope, Hämoptysen ode Fiebe (20). Je nach Em bolus göße velaufen bis zu 20 % de LE in den esten Tagen tödlich, bis zu 30 % in den esten dei Monaten (43). Das postthombotische Syndom geht mit dauehafte Um fangs vemeh - ung de Extemität, Ausbildung von Vaizen, Schmezen und schlecht heilenden venösen Ulzea einhe. Die Patienten sind in ihe Lebensqualität eheblich eingeschänkt (44). Diagnostik Bei anamnestischem Vedacht auf LE sollte bei hämodynamisch instabilen Patienten sofot eine weitee Diagnostik duch eine CT-Pulmonalisangiogaphie (CTPA) efolgen, falls nicht vohanden duch eine Echokadiogaphie (21;22). Bei hämodynamisch stabilen Patienten sollte die klinische Vohesagewahscheinlichkeit übe den Wells-Scoe LE abgeschätzt weden (45) (siehe Tabelle 4). Besteht danach eine hohe klinische Wahscheinlich - keit fü eine LE, sollte eine CTPA duchgefüht weden. Bei nicht hohe Wahscheinlichkeit sollten D-Dimee bestimmt weden. Bei anamnestischem und/ode klinischem Vedacht auf eine TVT sollte bei ambulanten Patienten die klinische Wahscheinlichkeit fü das Vohandensein eine TVT mit dem Wells-Scoe TVT abgeschätzt weden (21;22;46) (siehe Tabelle 4). Nach Einschätzung de klinischen Wahscheinlichkeit sollte ein D-Dime-Test duchgefüht weden. Bei nicht hohe (niedige/mittlee) klinische Wahscheinlichkeit und nomalen D-Dimeen ist keine weitee Thombosediagnostik efodelich. Bei hohe klinische Wahscheinlichkeit soll kein D-Dime-Test duchgefüht weden, sonden gleich eine weitefühende Dia - gnostik efolgen. De negative pädiktive Wet de D-Dimee ist in diese Situation nicht auseichend hoch, entspechend kann eine TVT übesehen weden. Wenn eine Bildge - bung notwendig wid, soll de Kompessionsultaschall als pimäe Untesuchungsme - tho de zu Diagnose eine TVT eingesetzt weden Auflage Febua 2019

15 Empfehlungen de AkdÄ Tabelle 4: Wells-Scoe LE und TVT (45;46) Wells-Scoe LE Kiteium Punktzahl Klinische Zeichen fü eine tiefe Beinvenenthombose 3 Andee Diagnosen sind unwahscheinlich 3 Hezfequenz > 100/min 1,5 Immobilisation > 3 Tage ode OP vo wenige als 4 Wochen 1,5 Fühee Lungenembolie ode tiefe Beinvenenthombose 1,5 Hämoptyse 1 Neoplasie 1 Beuteilung < 2 Punkte: geinge Wahscheinlichkeit fü eine LE 2 6 Punkte: mittlee Wahscheinlichkeit fü eine LE > 6 Punkte: hohe Wahscheinlichkeit fü eine LE Wells-Scoe TVT Kiteium Voliegen eine aktiven malignen Tumoekankung (ode in den letzten 6 Monaten behandelt) Umfangsdiffeenz des Unteschenkels > 3 cm im Seitenvegleich, 10 cm untehalb de Tubeositas tibiae gemessen Punktzahl 1 1 Eweitete obeflächliche Kollatealvenen auf de betoffenen Seite (keine Vaizen) 1 Eindückbaes Ödem auf de betoffenen Seite 1 Schwellung des gesamten Beins 1 Entlang de Venen lokalisiete Schmezen im Bein 1 Paalyse, Paese ode Immobilisation de unteen Extemitäten 1 Bettuhe fü meh als 3 Tage, ode gößee OP in den letzten 12 Wochen 1 TVT-Vogeschichte in de Anamnese 1 Andee Diagnosen genauso wahscheinlich 2 Beuteilung < 1 Punkt: geinge Wahscheinlichkeit fü eine TVT 1 2 Punkte: mittlee Wahscheinlichkeit fü eine TVT > 2 Punkte: hohe Wahscheinlichkeit fü eine TVT 15

16 Oale Antikoagulation bei tiefen Venenthombosen und Lungenembolien Kosten Die Azneimittelkosten de DOAK sind bis zu 15-mal höhe als bei Phenpocoumon. Zu den Azneimittelkosten addieen sich bei Phenpocoumon alledings noch die Kosten de INR-Bestimmung. Die Veodnung von VKA nahm 2017 gegenübe dem Vojah ab. Paallel dazu stiegen die Veodnungen de Thombin- und Fakto-Xa-Hemme um 32 %. Die Kosten de Anti - thom botika sind 2016 auf 1,845 Md. Euo (+14,3 % gegenübe 2015) und 2017 auf 2,094 Md. Euo (+13,3 % gegenübe 2016) gestiegen, bedingt allein duch den Einsatz von DOAK (47) Auflage Febua 2019

17 Vitamin-K-Antagonisten Die Wikstoffe im Einzelnen Vitamin-K-Antagonisten Die Wiksamkeit von Vitamin-K-Antagonisten (VKA; z. B. Phenpocoumon, Wafain) zu Behandlung von TVT und zu Pophylaxe von LE wu de in meheen Studien nachgewiesen (48). Das wichtigste Risiko bei eine Theapie mit einem VKA sind Blutungen, daunte auch schwee und lebensbedohliche (4;5;49). VKA haben u. a. duch phamakokinetische (CYP2C9) und phamakodynamische (VKORC1) Polymophismen eine hohe inteund intaindividuelle Vaiabilität de wiksamen Plasmakonzentationen, ein Risiko fü Nahungs- und Azneimittelinteaktionen und ein enges theapeutisches Fenste. Die Theapie mit VKA wid anhand de Thomboplastin zeit (TPZ; bevozugt angegeben als INR) übewacht. Studien zu Antikoagulation mit VKA wuden übewiegend mit Wafain (Coumadin ) duchgefüht, das u. a. in den USA, Goßbitannien und den Benelux-Staaten bevozugt eingesetzt wid. In Deutschland wid dagegen vonehmlich Phenpocoumon (Macu- ma, Falithom, Geneika) vewendet. Phenpocoumon und Wafain haben eine ähnliche chemische Stuktu und untescheiden sich hauptsächlich in de Phamakokinetik. Klinisch elevant ist vo allem die unteschiedlich lange Halbwetszeit, die zu eine unteschiedlich lang anhaltenden Wikung nach dem Absetzen de Behandlung füht. Bei Wafain nomalisiet sich die Blutgeinnungszeit nach 4 5 Tagen, bei Phenpocoumon dauet es 7 10 Tage ode länge (50;51). Randomisiete Studien, die diekt einzelne Cumaine miteinande vegleichen, sind nicht bekannt. Aus etospektiven Kohoten - studien und Registedaten egibt sich ein Hinweis, dass die Zeit im theapeutischen Fenste (TTR) unte Phenpocoumon länge ist als unte Wafain (52-54). In Deutschland sind die INR-Selbstmessung und das INR-Selbstmanagement weite vebeitet als in andeen Staaten (54) dies ist ein weitee Gund dafü, dass Egebnisse von Studien mit Wafain nu bedingt auf Patienten in Deutschland übetagba sind. Das Selbstmanagement de oalen Antikoagulation füht im Vegleich zum alleinigen äztlichen Geinnungsmanagement zu eine Vemindeung von schween Thomboembolien und Todesfällen (3;55;56). Geeignete Patienten mit Indikation zu eine dauehaften Antikoagulanzientheapie können das Geinnungsmanagement duch Schulung lenen (57). Es ist kosteneffizient (56). Die AkdÄ empfiehlt das Selbstmanagement bei langfistige Antikoagulation fü alle Pesonen, die übe die nötigen geistigen Voaussetzungen, feinmotoischen Fähigkeiten und auseichendes Sehvemögen vefügen. Die Kosten fü die Geäte weden von den gesetzlichen Kankenkassen weitgehend übenommen, zumindest bei gute Begündung: z. B. bei Komplikationen unte konventionelle Beteuung, Schwieigkeiten hinsichtlich egelmäßigem Besuch in eine Aztpaxis ode stak schwankenden Geinnungsweten (55). Azneimittelpofil: Phenpocoumon (Macuma, Falithom, Geneika) (5;50;58;59) Wikungsweise Hemmt die Vitamin-K-abhängige ɣ-caboxylieung de Geinnungsfaktoen II, VII, IX, X sowie de geinnungshemmenden Poteine C und S. Duch die küzee Halbwetszeit des antikoagulatoisch wikenden Potein C kann es in de Eindosieungsphase de Theapie mit VKA zu eine Hypekoagulabilität kommen, die bei einschleichende Dosieung wenige ausgepägt ist. Eine voübegehende Theapie mit Hepainen zum Schutz gegen die Hypekoagulabilität wähend de Eindosieungsphase ist bei akuten thomboembolischen Eeignissen wie beispielsweise akuten Venenthombosen und/ode Lungenembolien nötig. 17

18 Oale Antikoagulation bei tiefen Venenthombosen und Lungenembolien Indikation Pophylaxe und Theapie von ateiellen und venösen Thombosen und Embolien Langzeitbehandlung des Hezinfaktes, wenn ein ehöhtes Risiko fü thomboembolische Komplikationen gegeben ist Antikoagulation de Wahl bei Patienten nach mechanischem Hezklappenesatz Dosieung abhängig von de Ziel-INR, bei TVT und LE in de Regel INR 2,0 3,0 Aufsättigung fü einen nomalgewichtigen, lebegesunden Ewachsenen: 1. Tag: 9 mg, 2. Tag und 3. Tag: 6 mg, ab 4. Tag: täglich TPZ-Kontolle, bei Eeichen des INR-Ziels: individuelle Ehaltungsdosis, in de Regel 1,5 4,5 mg/d Bei älteen Patienten, Patienten mit beeintächtigte Nahungsaufnahme ode Lebeekan- kungen sowie bei Patienten mit einem ehöhten Blutungsisiko sollte mit nicht meh als 3 6 mg täglich begonnen und beeits eine Kontolle am 3. Tag duchgefüht weden. Häufigkeit de Kontolle de INR-Wete in Abhängigkeit von de individuellen Schwankungs- beite Kontaindikationen allgemein bei Ekankungen, bei denen das Blutungsisiko den möglichen theapeutischen Nutzen übewiegt akute, klinisch elevante Blutung und ehöhtes Blutungsisiko duch Oganschäden ode Einschänkungen de Hämostase (Menstuationsblutungen sind keine Kontaindikation) fische apoplektische Insult Endokaditis Peikaditis Hinateienaneuysma disseziieendes Aotenaneuysma behandlungsefaktäe Hypetonie (> 200/105 mmhg) Schwangeschaft (Gefah eine Cumain-Embyopathie). Wenn ein Wechsel auf einen ande- en Geinnungshemme vo de Schwangeschaft fü die Mutte zu iskant ist, escheint es veantwotba, bis in die Fühschwangeschaft hinein weite zu behandeln. Dies ehöht zwa das Abotisiko, eine Cumain-Embyopathie ist abe seh unwahscheinlich, wenn ausschließlich bis Woche 8 p. m. behandelt wid. Bei einigen Ekankungen, vo allem bei speziellen Hezklappenpothesen, ist eine duchgehende Behandlung de Schwangeen aufgund eines hohen Thombose- bzw. Embolieisikos efodelich (60). Wechselwikungen zahleiche elevante Inteaktionen mit Substaten de CYP2C9- und CYP3A4-Cytochome, übe die Phenpocoumon metabolisiet wid Wikungsvestäkung u. a. duch: Thombozytenaggegationshemme (z. B. Acetylsalicyl- säue), nichtsteoidale Antiheumatika (NSAR), andee Antikoagulanzien (Hepaine), Allopuinol, Antiahythmika (Amiodaon, Chinidin, Popafenon), bestimmte Antibiotika (Aminoglykoside, Chloamphenicol, Tetacycline, Timethopim-Sulfamethoxazol und andee Sulfonamide, Makolide, Cephalospoine), Fibate, Imidazoldeivate, Tiazoldeivate, Analgetika und/ode Antiheumatika (Leflunomid, Phenylbutazon und Analoga, Pioxicam, Coxibe, Tamadol), Methyltestosteon und andee anabole Steoide, Schilddüsenhomone, Zytostatika (Tamoxifen, Capecitabin), tizyklische Antidepessiva, akuten Alkoholgenuss Auflage Febua 2019

19 Vitamin-K-Antagonisten Wikungsabschwächung u. a. duch: Azathiopin, Babituate, Cabamazepin, Colestyamin, Digitalis-Hezglykoside, Diuetika, Coticosteoide, Gluthetimid, 6-Mecaptopuin, Rifampicin, Metfomin, Thiouacil, Vitamin-K-haltige Päpaate, johanniskauthaltige Päpaate, chonischen Alkoholkonsum Wikungsabschwächung duch Vezeh Vitamin-K-eiche Lebensmittel möglich (z. B. Spinat, Kohl, Kalbslebe) Relevante Nebenwikungen Blutungen, bennende Schmezen mit gleichzeitige Vefäbung de Goßzehe ( Pupletoes -Syndom), Hautnekosen, allegische Hauteaktionen, gastointestinale Beschweden, Haaausfall, Lebepaenchymschäden, Osteopenie Geinnungstests egelmäßige Bestimmung de Thomboplastinzeit mit Beechnung de INR In den esten Behandlungstagen engmaschig alle 1 2 Tage, danach zunächst wöchentlich. Bei stabil eingestellten Patienten kann das Intevall in de Regel auf 3 4 Wochen velänget weden. Vogehen bei ehöhte INR unte VKA mit ode ohne Blutungen (61) Situation Theapeutische INR < 5, keine elevante Blutung INR 5, abe < 9, keine elevante Blutung INR > 9, keine elevante Blutung Schwee Blutung bei jegliche Ehöhung des INR Lebensbedohliche Blutung Intevention VKA pausieen, evtl. niedigee Dosis, häufigee Kontolle Pausieen de nächsten 1 2 Dosen VKA, häufigee Kontolle Zusätzlich 1( 2,5 mg) Vitamin K oal Falls Indikation fü dingende OP: bis zu 5 mg Vitamin K oal Absetzen VKA, Gabe von 2,5 5 mg Vitamin K oal Häufigee Kontolle, evtl. wiedeholte Gabe von Vitamin K Absetzen VKA, Gabe von 10 mg Vitamin K i.v. Substitution von 25 IE/kg KG PPSB (evtl. VIIa), ggf. wiedeholte Gabe von Vitamin K Absetzen VKA Gabe von PPSB; Gabe von 10 mg Vitamin K i.v. Gabe von VIIa ewägen (20 90 µg/kg KG) Hinweise fü die Paxis Theapievoaussetzungen: sogfältige Aufkläung des Patienten (Zweck de Antikoagulation, Gefahen, Kontollen, Vosichtsmaßnahmen, Azneimittelinteaktionen, Nahungsmittelinteaktionen), Gewähleistung de notwendigen Theapiekontollen Patientenausweis ausstellen egelmäßige Lebefunktionspüfungen duchfühen nach zusätzliche Gabe eines potenziell inteagieenden Azneimittels übe einige Tage bis Wochen engmaschige INR-Kontollen duchfühen Paktikabilität von INR-Selbstmessung bzw. INR-Selbstmanagement püfen 19

20 Oale Antikoagulation bei tiefen Venenthombosen und Lungenembolien Diekte Thombinhemme Dabigatan (Padaxa ) Dabigatanetexilat (Padaxa ) ist ein Podug fü den kompetitiven, evesiblen, diekten Thombinhemme Dabigatan zu oalen Anwendung, de seit 2014 auch zu Behandlung TVT und LE sowie Pophylaxe von ezidivieenden TVT und LE nach akuten TVT bei Ewachsenen zugelassen ist (siehe Azneimittelpofil Seite 21 ff.) (62). Akut- und Ehaltungstheapie Die beiden vom Studiendesign identisch angelegten RE-COVER-Studien (I und II) mit insgesamt 5128 Patienten veglichen Dabigatan in de Dosieung zweimal täglich 150 mg mit Wafain (INR-Zielwet 2 3) übe sechs Monate. Initial geht beiden oalen Theapien eine mindestens fünftägige paenteale Theapie mit einem Hepain voaus. Bei gepoolte Auswetung de RE-COVER-Studien wid die Nichtuntelegenheit von Dabigatan gegenübe Wafain fü den Endpunkt symptomatisches venöses Thomboembolieezidiv/assoziiete Todesfall nachgewiesen (p < 0,001). Eneute symptomatische ode tödlich velaufende Thomboembolien sind unte Dabigatan numeisch abe häufige als unte Wa - fain (2,4 % vesus 2,2 %). Die Obegenze des 95-%-Konfidenzintevalls (CI) de Hazad Ratio (HR) von 1,09 (0,76 1,57) schließt eine bis 57 % höhee Eeignisate nicht aus. Fü den Nachweis de Nichtuntelegenheit wid ein Toleanzbeeich gewählt, de eine 2,75- fach höhee Eeignisate ode eine absolute Zunahme um 3,6 % noch akzeptiet. Fü eneu te symptomatische Venenthombosen (1,6 % vs. 1,3 %), LE (jeweils 0,7 %), Todes - fäl le (jeweils 1,8 %) sowie schwee Blutungen (1,4 % vs. 2,0 %) finden sich jeweils keine signifikanten Unteschiede zwischen Dabigatan und Wafain. Schwee plus klinisch elevante nicht schwee Blutungen sind unte Dabigatan seltene (5,3 % vs. 8,5 %; HR 0,62; 95 % CI 0,50 0,76) (63;64). Velängete Ehaltungstheapie Die RE-MEDY-Studie püfte 2 x 150 mg/d Dabigatan gegenübe Wafain (INR 2 3). Die 2615 Patienten mussten wegen symptomatische poximale TVT ode LE zuvo beeits dei bis zwölf Monate lang antikoaguliet woden sein, nach Einschätzung des beteuenden Aztes abe weite ein hohes Rezidivisiko aufweisen. Die Nichtuntelegenheit von Dabigatan vesus Wafain zu Vehindeung eneute symptomatische ode tödlich velaufende Thomboembolien wid nachgewiesen (p = 0,01). Alledings ist die Rezidivate nach 18 Monaten numeisch höhe als unte Wafain (1,8 % vs. 1,3 %) und die Obegenze des 95-%-Konfidenzintevalls de Hazad Ratio von 1,44 (0,78 2,64) schließt eine Ehöhung de Rezidivate auf das 2,64-Fache nicht aus. Auch fü symptomatische Venenthombosen ode LE und fü die Motalität sepaat sind keine Unteschiede nachweisba. Schwee Blutungen sind unte Dabigatan numeisch (0,9 % vs. 1,8 %; p = 0,06), schwee plus klinisch elevante nicht schwee Blutungen (5,6 % vs. 10,2 %; p < 0,001) signifikant seltene. Letztee sind wiedeum nicht nähe beschieben. Unte Wafain liegen die INR-Wete zu 65 % im theapeutischen Be eich. Blutungen teten bei schlechte Einstellung gehäuft auf. Akute Koonasyndome sind unte Dabigatan signifikant häufige (0,9 % vs. 0,2 %; p = 0,02) (65). Die RE-SONATE-Studie, die zusammen mit de RE-MEDY-Studie publiziet wid, püft 2 x 150 mg/d Dabigatan gegenübe Placebo in de velängeten Ehaltungstheapie. Die 1343 Patienten müssen wegen symptomatische poximale TVT ode LE fü sechs bis achtzehn Monate antikoaguliet woden sein, düfen dann abe nach Einschätzung des beteuenden Aztes kein deat ehöhtes Rezidivisiko meh aufweisen, das eine weitee Antikoagulation notwendig machen wüde. Sympto matische VTE ode Todesfälle teten unte Dabigatan signifikant seltene auf (0,4 % vs. 5,6 %; p < 0,001), ebenso symptomatische Venenthombosen (0,3 % vs. 3,3 %) und LE (0,1 % vs. 2,1 %) sepaat. Die Motalität untescheidet sich nicht signifikant (0 % vs. 0,3 %). Schwee Blutungen teten unte Dabigatan nicht häufige auf als unte Placebo (0,3 % vs. 0 %), wohl abe schwee plus klinisch elevante nicht schwee Blutungen (5,3 % vs. 1,8 %; p = 0,001) (65) Auflage Febua 2019

21 Dabigatan Azneimittelpofil: Dabigatan (Padaxa ) (29) Allgemeines Dabigatan wid hauptsächlich übe die Nieen ausgeschieden. Bei beeintächtigte Nieenfunktion ist die Halbwetszeit velänget mit dem Risiko de Übedosieung (29). Beeits eine mäßig eingeschänkte Nieenfunktion (CCl ml/min) ist ein wichtige Risikofakto fü Blutungen unte Dabigatan, und bei eine CCl < 30 ml/min ist Dabigatan kontaindiziet. Ein ehöhtes Blutungsisiko besteht ebenso bei älteen Patienten 75 Jahe und bei eine Komedikation mit ASS, Clopidogel ode NSAR (29). Auch unabhängig von de Nieenfunktion besteht nach Einnahme von Dabigatan eine hohe inte- und intaindividuelle Vaiabilität de Wikstoffspiegel. Unte Komedikation mit Potonenpumpenhemmen kann es zu eine um ca. 30 % veingeten Biovefügbakeit kommen (die mit 6 % ohnehin seh geing ist). Daaus egeben sich alledings laut Fachinfomation im Rahmen klinische Püfungen keine Auswikungen auf die Wiksamkeit (29). Wie bei den andeen DOAK wid auch bei Dabigatan vom phamazeutischen Untenehme als ein Voteil im Vegleich zu VKA heausgestellt, dass egelmäßige Messungen de geinnungshemmenden Wikung bzw. de Wikstoffkonzentation nicht notwendig sind. Das este (2004) oal anwendbae Antikoagulans aus de Klasse de Thombinhemme wa Ximelagatan, das zu Thomboemboliepophylaxe bei Patienten zugelassen wa, die sich einem elektiven Hüft- ode Kniegelenksesatz unteziehen. Die Substanz wude 2006 wegen ihe hepatotoxischen Nebenwikungen vom Makt zuückgezogen (66). Unte Dabigatan sind schwee, potenziell lebensbedohliche hepatotoxische Nebenwikungen in einigen Fallbeichten beschieben, ebenso wie unte andeen DOAK und unte VKA (67). Leichtee hepatische Nebenwikungen wie eine Ehöhung de Tansaminasen teten unte allen DOAK gelegentlich auf, so auch unte Dabigatan. Wikungsweise diekte evesible Thombinhemme Indikation 150 mg und 110 mg Hatkapseln: Behandlung von tiefen Venenthombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Pophylaxe von ezidivieenden TVT und LE nach akuten TVT bei Ewachsenenn Pävention von Schlaganfall und systemische Embolie bei ewachsenen Patienten mit nicht valvuläem Vohofflimmen mit einem ode meheen de folgenden Risikofaktoen: voausgegangene Schlaganfall, tansitoische ischämische Attacke ode systemische Embolie linksventikuläe Ejektionsfaktion < 40 % symptomatische Hezinsuffizienz, New Yok Heat Association (NYHA) Klasse II Alte 75 Jahe Alte 65 Jahe einhegehend mit eine de folgenden Ekankungen: Diabetes mellitus, koonae Hezekankung ode ateielle Hypetonie 110 mg und 75 mg Hatkapseln: Pävention von venösen thomboembolischen Eeignissen bei ewachsenen Patienten nach elektivem chiugischen Hüft- ode Kniegelenkesatz 21