Zentrale Augenbewegungsstörungen und Nystagmus Blick in Hirnstamm und Kleinhirn

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Zentrale Augenbewegungsstörungen und Nystagmus Blick in Hirnstamm und Kleinhirn Michael Strupp, Katharina Hüfner, Ruth Sandmann, Andreas Zwergal, Marianne Dieterich, Klaus Jahn, Thomas Brandt ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Augenbewegungsstörungen und Nystagmus finden sich bei vielen neurologischen, HNO-ärztlichen und ophthalmologischen Erkrankungen. Eine systematische klinische Untersuchung der Augenbewegungen ermöglicht eine Differenzierung zwischen zentralen und peripheren Störungen. Der Schwerpunkt dieser Übersicht liegt auf zentralen Augenbewegungsstörungen. Diese können die langsame Blickfolge, die Sakkaden (schnelle Blicksprünge) und die Blickhaltefunktion beeinträchtigen und mit zentralen Nystagmusformen einhergehen. Methoden: Publikationen zur Diagnose und Therapie von Augenbewegungsstörungen und Nystagmus auf der Basis einer aktuellen Literaturrecherche mit selektiver Aufarbeitung unter Berücksichtigung der Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Ergebnisse: Die Untersuchung von Augenbewegungen ist bei der Differenzierung zwischen peripheren und zentralen Läsionen und der Diagnose akuter vestibulärer Syndrome sensitiver als die Magnetresonanztomographie. Aufgrund der genauen Kenntnisse der Anatomie und Physiologie von Augenbewegungen erlaubt die Art der Augenbewegungsstörung auch eine genaue topografisch-anatomische Diagnose im Bereich von Hirnstamm und Kleinhirn. Zum Beispiel sprechen isolierte Störungen horizontaler Sakkaden für eine pontine Läsion, isolierte vertikale Sakkadenstörungen für eine mesenzephale Läsion. Ein rein vertikaler Blickrichtungsnystagmus beruht auf einer mesenzephalen Läsion, ein rein horizontaler auf einer ponto-medullären Läsion. Ein allseitiger Blickrichtungsnystagmus kann verschiedene Ursachen haben. Leitsymptom der internukleären Ophthalmoplegie ist eine einseitige Adduktionshemmung, die die Seite der Läsion des medialen Längsbündels anzeigt. Die häufigsten pathologischen zentralen Nystagmusformen sind Downbeat- (DBN) und Upbeatnystagmus (UBN). Der DBN beruht meist auf einer Störung im Kleinhirn, zum Beispiel durch eine neurodegenerative Erkrankung. Schlussfolgerung: Die Übersicht beschreibt die klinischen Charakteristika, Pathomechanismen und mögliche medikamentöse Therapie zentraler okulomotorischer Syndrome. Zitierweise Strupp M, Hüfner K, Sandmann R, et al.: Central oculomotor disturbances and nystagmus: a window into the brainstem and cerebellum. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(12): DOI: /arztebl Neurologische Klinik und Integriertes Forschungs- und Behandlungszentrum für Schwindel, Gleichgewichts- und Augenbewegungsstörungen (IFB LMU ), Institut für Klinische Neurowissenschaften, Ludwig-Maximilians-Universität, München: Prof. Dr. med. Strupp, Dr. med. Hüfner, Dr. med. Sandmann, Dr. med. Zwergal, Prof. Dr. med. Dieterich, PD Dr. med. Jahn, Prof. Dr. med. Dr. h. c. Brandt, FRCP Viele Patienten stellen sich in Klinik und Praxis mit den Symptomen Verschwommensehen, laufende Bilder (Oszillopsien), Doppelbilder, Schwankschwindel, Drehschwindel, Fallneigung oder Gangstörungen vor. Diese Beschwerden gehen oft mit Augenbewegungsstörungen einher. Bei akutem Beginn ist die wichtigste Differenzialdiagnose eine Ischämie im Bereich von Hirnstamm oder Kleinhirn. Bei chronischem Verlauf reicht das Spektrum der Ursachen von neurodegenerativen oder entzündlichen Erkrankungen bis hin zu Tumoren. Zur topografischanatomischen Einordnung ist eine genaue klinische Untersuchung der verschiedenen Augenbewegungen notwendig, insbesondere zur Unterscheidung zwischen zentralen und peripheren okulomotorischen und vestibulären Störungen (1). Eine aktuelle Publikation zeigt, dass die Untersuchung von Augenbewegungen bei der Diagnose akuter vestibulärer Syndrome und der Differenzierung zwischen peripheren und zentralen Läsionen sensitiver ist als die Magnetresonanztomographie (MRT) (inklusive diffusionsgewichteter Sequenzen) (2). Die Diagnose einer akuten zentralen Störung erfordert eine rasche Klinikeinweisung, da diese zum Beispiel durch eine Hirnstamm - ischämie bedingt sein kann. Die Untersuchung von Patienten mit Augenbewegungsstörungen stellt für viele Kliniker eine besondere Herausforderung dar. Dafür gibt es drei Gründe: die Anatomie und Physiologie der beteiligten okulomotorischen, vestibulären und cerebellären Systeme sind komplex die neurologische und neuro-ophthalmologische Untersuchung bedarf eines systematischen Vorgehens und versierten diagnostischen Blicks die Interpretation erfordert eine Bewertung der Schnittmenge aller Untersuchungsbefunde. Aufgrund der klinischen Relevanz dieses Themas für verschiedene Fachrichtungen (im Besonderen Neurologie, HNO, Augenheilkunde, Innere Medizin, Pädiatrie) erscheint eine Zusammenfassung des aktuellen Kenntnisstands sinnvoll. In dieser Übersicht werden zunächst der Unter - suchungsgang und die verschiedenen Augenbewegungsstörungen mit ihrer topografisch-anatomischen Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft März

2 TABELLE 1 Untersuchungsgang Okulomotorik und vestibuläres System Art der Untersuchung Inspektion Körper- und Kopfhaltung Stellung der Augenlider Augenposition/-motilität Stellung der Augen beim Geradeausblick Abdeck(Cover)-Test Untersuchung der Augen in den acht Endpositionen (bin- und monokulär), d.h. rechts, links, oben, unten und in den vier Diagonalen Blickhaltefunktion Blick nach etwa 10 bis 40 horizontal bzw. 10 bis 20 vertikal und zurück nach 0 langsame Blickfolge horizontal und vertikal Sakkaden horizontal und vertikal beim Umherblicken und bei gezielter Aufforderung optokinetischer Nystagmus (OKN) horizontal und vertikal mit OKN-Trommel oder Streifenband periphere vestibuläre Funktion klinische Testung des vestibulookulären Reflexes (VOR) rasche Kopf drehung und Fixation eines stationären Punktes visuelle Fixationssuppression des VOR Fixation eines Blickziels während der Drehung des Kopfes und des Blickziels jeweils mit derselben Winkelgeschwindigkeit Untersuchung unter der Frenzelbrille Blick geradeaus, nach rechts, links, unten und oben Kopfschütteltest Lagerungsmannöver Frage nach Kopfverkippung Ptose primärer Fehlstellung, Spontan-, Fixationsnystagmus horizontaler oder vertikaler Fehlstellung, latentem Nystagmus Bestimmung des Bewegungsausmaßes Frage nach Endstellnystagmus Blickrichtungsnystagmus horizontal und vertikal Rebound-Nystagmus sakkadiert Latenz, Geschwindigkeit, Zielgenauigkeit und nicht konjugierten Bewegungen Auslösbarkeit, Schlagrichtung und Phase (Umkehrung?) ein- oder beidseitiger peripherer vestibulärer Läsion fehlender Unterdrückung des VOR; dies ist Zeichen einer zentralen, meist cerebellären Störung Spontannystagmus (wird typischerweise durch Fixation unterdrückt) Kopfschüttelnystagmus Lagerungsschwindel beim benignen peripheren paroxymalen Lagerungsschwindel (BBPV) Lagenystagmus (selten, meist zentral) Bedeutung dargestellt. Der zweite Teil befasst sich mit den häufigsten Nystagmusformen. Dabei kommt es bewusst zu Wiederholungen und zwar aufgrund unterschiedlicher Betrachtungsweisen: vom klinischen Symptom zur funktionellen Anatomie und vice versa. Klinische Bedeutung Störungen der Augenbewegungen oder ein Nystagmus periodische, meist unwillkürliche Augenbewegungen sind insbesondere bei Patienten mit Läsionen im Bereich des Hirnstamms (hier häufig zusätzliche Hirnstammsymptome) oder Kleinhirns von topodiagnostischer Bedeutung. Dies gilt auch für Patienten mit Dreh- oder Schwankschwindel, verursacht zum Beispiel durch einen akuten einseitigen Labyrinthausfall, einen Hirnstamminfarkt oder Kleinhirnerkrankungen. Bei einem systematischen Vorgehen ist in den meisten Fällen auch ohne apparative Zusatzuntersuchungen eine korrekte topografisch-anatomische Diagnose möglich, da wir über genaue anatomische und neurophysiologische Kenntnisse verfügen (3 6) und sich relevante Funktionsstörungen bei der körperlichen Untersuchung erkennen lassen. Vor dem Blick auf krankhafte Augenbewegungen, zunächst eine Auflistung der sechs physiologischen Formen: Blickfolge, Auge folgt bewegtem Blickziel Sakkaden, das heißt rasche Blicksprünge von einem Fixationspunkt zum anderen Fixation Vergenzbewegungen, das heißt Bewegungen, bei denen sich die Augen nicht parallel, sondern relativ zueinander bewegen vestibulo-okulärer Reflex (VOR, Signal zur Auslösung der Augenbewegungen kommt aus den Labyrinthen) und optokinetischer Reflex (besteht aus langsamen Blickfolgen und Sakkaden). Diese Augenbewegungen dienen alle dazu, das Blickziel auf der Macula stabil zu halten und so Scheinbewegungen und Unscharfsehen zu vermeiden. Anamnese und klinische Untersuchung Patienten mit Augenbewegungsstörungen geben in Abhängigkeit von der Ursache die folgenden Beschwerden isoliert oder in Kombination an: Verschwommensehen Doppelbilder laufende Bilder, sogenannte Oszillopsien Schwankschwindel Drehschwindel Fallneigung und/oder Symptome von Seiten des Hirnstamms (zum Beispiel Schluck- oder Sprechstörungen), des Kleinhirns (zum Beispiel Koordinationsstörungen der Extremitäten) oder des Innenohrs (zum Beispiel Hörminderung oder Tinnitus). Im Folgenden werden die wichtigsten Aspekte der klinischen Untersuchung (Tabelle 1) dargestellt. Bei der Inspektion des Patienten ist auf die Stellung der Augen sowohl beim Geradeausblick als auch beim einseitigen und alternierenden Abdecktest zu achten, das heißt Parallelstellung oder horizontale/vertikale Fehlstellung, mit der Frage nach einem latenten Schielen (Phorie) oder manifesten Schielen (Tropie). Danach sollte man die Augenstellung in den acht Hauptblickrichtungen mit der Frage nach Positionsde- 198 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft März 2011

3 Abbildung 1: Klinische Untersuchung der Augenposition und Augenbewegungen mit der Stablampe. Diese hat den Vorteil, dass man die Hornhautreflexbilder beobachten und so Augenfehlstellungen erkennen kann. Dabei ist es wichtig, dass der Untersucher die Hornhautreflexbilder aus der Beleuchtungsrichtung betrachtet und man den Patienten dazu anhält, das Blickziel aufmerksam zu fixieren. Ein allseitiger Blickrichtungsnystagmus ist meist bedingt durch Medikamente (zum Beispiel Antiepileptika, Benzodiazepine) oder Intoxikationen (zum Beispiel Alkohol). Ein Downbeat-Nystagmus nimmt im Seitblick sowie beim Blick nach unten zu. a b Abbildung 2: Klinische Untersuchung der Sakkaden. Zunächst sollte man spontane Sakkaden, die durch visuelle oder akustische Reize ausgelöst werden, beobachten. Anschließend wird der Patient gebeten, zwischen zwei horizontalen beziehungsweise zwei vertikalen Blickzielen hin und her zu blicken. Man achtet auf die Geschwindigkeit und die Zielgenauigkeit der Sakkaden sowie darauf, ob diese konjugiert sind. Bei Gesunden wird das Blickziel unmittelbar oder mit einer Korrektur-Sakkade erreicht. Allseits verlangsamte Sakkaden, die meist mit hypometrischen Sakkaden einhergehen, kommen zum Beispiel bei neurodegenerativen Erkrankungen vor. Verlangsamte horizontale Sakkaden beobachtet man meist bei pontinen Hirnstammläsionen, verlangsamte vertikale Sakkaden bei Mittelhirnläsionen. Hypermetrische Sakkaden, die an einer Korrektursakkade zurück zum Blickziel zu erkennen sind, findet man bei cerebellären Läsionen. Für die Internukleäre Ophthalmoplegie ist eine Verlangsamung der adduzierenden Sakkade ipsilateral zur Schädigung des medialen Längsbündels pathognomonisch. Abbildung 3: Klinische Untersuchung mittels Frenzel-Brille. Die von innen beleuchteten und vergrößernden Linsen (+16 dpt.) verhindern zum einen die visuelle Fixation, die zum Beispiel einen peripheren vestibulären Spontannystagmus unterdrücken kann, und erleichtern zum anderen die Beobachtung der Augenbewegungen des Patienten. Bei der Untersuchung mittels Frenzel-Brille sollte man auf einen möglichen Spontannystagmus, Blickrichtungsnystagmus, Kopfschüttelnystagmus (dazu bittet man den Patienten, seinen Kopf 20-mal schnell nach rechts und links zu drehen, anschließend Beobachtung der Augenbewegungen), Lagerungs- oder Lagenystagmus sowie hyperventilationsinduzierten Nystagmus achten. Der Spontannystagmus zeigt eine Tonusimbalance des vestibulo-okulären Reflexes an; beruht dieser auf einer peripheren vestibulären Läsion wie zum Beispiel bei der Neuritis vestibularis ist der Nystagmus typischerweise durch visuelle Fixation unterdrückbar. Der Kopfschüttelnystagmus zeigt eine latente Asymmetrie des sogenannten Velocity storage an; diese kann sowohl auf peripheren als auch auf zentralen vestibulären Funktionsstörungen beruhen. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft März

4 GRAFIK 1 Darstellung der supranukleären Zentren für die Steuerung von Augenbewegungen. Diese erlauben eine genaue topografische Zuordnung: Läsionen im Bereich des interstitiellen Nucleus Cajal (INC) führen zu einem vertikalen Blickhaltedefekt, Läsionen im Bereich des rostralen interstitiellen Nucleus des medialen Längsbündels (rilmf) zu Beeinträchtigungen vertikaler Sakkaden, Läsionen der paramedianen pontinen Formatio reticularis (PPRF) bedingen Störungen der horizontalen Sakkaden, Läsionen des Nucleus präpositus hypoglossi (NPH) sind durch einen horizontalen Blickhaltedefekt gekennzeichnet (modifiziert nach [5, 6]). fiziten eines (zum Beispiel bei Augenmuskelparesen) oder beider Augen (zum Beispiel bei supranukleärer Blickparese) untersuchen; dabei kann man gleichzeitig einen sogenannten Blickhaltedefekt in Form eines Blickrichtungsnystagmus (die schnelle Phase des Nystagmus schlägt in Richtung der Blickrichtung) erkennen (Abbildung 1). Ein weit verbreitetes klinisches Problem stellt die Untersuchung auf einen sogenannten Endstellnystagmus dar. Ein Endstellnystagmus ist pathologisch, wenn er mehr als 20 Sekunden anhält (unerschöpflicher Endstellnystagmus), deutlich asymmetrisch ist und/oder mit anderen Okulomotorikstörungen einhergeht. Bei den langsamen Augenfolgebewegungen prüft man, ob diese glatt oder sakkadiert sind; letzteres spricht für zentrale Okulomotorikstörung. Eine vertikal nach unten leicht sakkadierte Blickfolge findet sich häufig auch bei Gesunden. Die physiologische visuelle Fixationssuppression des VOR ist ebenfalls ein wichtiger Test für das Blickfolgesystem und bei zentralen Läsionen im Bereich des Kleinhirns beeinträchtigt. Zur Prüfung der visuellen Fixationssuppression des VOR fixiert der Patient ein Blickziel, das sich mit derselben Winkelgeschwindigkeit wie der Kopf bewegt. Bei den Sakkaden ist auf deren Geschwindigkeit und Zielgenauigkeit zu achten (Abbildung 2) und darauf, ob sich beide Augen parallel bewegen (siehe dazu internukleäre Opthalmoplogie). Hypermetische Sakkaden finden sich bei cerebellären Störungen, hypometrische meist bei Hirnstammläsionen und neuro-degenerativen Erkrankungen. Bei der progressiven supranukleären Blickparese (PSP) einer wichtigen Differenzialdiagnose zum idiopathischen Parkinson-Syndrom findet sich meistens zunächst eine Verlangsamung der vertikalen Sakkaden, dann im Verlauf der Erkrankung auch der horizontalen Sakkaden und schließlich eine allseitige Blickparese. Diese Einschränkung der Augenbewegungen lässt sich durch den VOR (Testung mittels Halmagyi-Kopfimpulstest [1]) überwinden, weil dieser nicht über die supranukleären Blickzentren verläuft. Schließlich lassen sich mit der Optokinetiktrommel durch Auslösung des optokinetischen Nystagmus (OKN) sowohl die langsamen als auch schnellen Augenbewegungen untersuchen. Dies stellt eine hilfreiche Untersuchungsmethode insbesondere bei Patienten mit Vigilanzminderung, unzureichender Mitarbeit und bei Kindern dar. Ein horizontal und vertikal intakter OKN spricht für eine intakte Hirnstammfunktion. Klinische Untersuchung bei Nystagmus Die Bezeichnung Nystagmus kommt aus dem Griechischen: nystázein, was in den Schlaf nicken bedeutet. Darunter versteht man rhythmische, in der Regel unwillkürliche Augenbewegungen, die meist aus einer langsamen (ursächlichen pathologischen) Augendrift und einer schnellen Rückstellbewegung bestehen (3 6). Die Nystagmusrichtung wird nach der schnellen Phase angegeben, da sich diese besser erkennen lässt. Die meisten der Nystagmusformen kann sich der Leser als Videosequenzen unter ( Muenchen.de) ansehen. 200 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft März 2011

5 Patienten mit Verdacht auf Nystagmus sollten wie folgt untersucht werden: In der sogenannten Primärstellung, das heißt beim Blick geradeaus, mit der Frage nach einem Fixations- oder Spontannystagmus. Ein Fixationsnystagmus wird durch Fixation nicht wesentlich unterdrückt, nimmt dabei häufig sogar zu und beruht auf einer zentralen Störung, meist im Hirnstamm/Kleinhirn (ekasuistik). Der horizontal-torsionelle Spontannystagmus bei peripheren vestibulären Störungen wird durch Fixation unterdrückt; die Unterdrückung setzt eine intakte Funktion von Hirnstamm und Kleinhirn voraus. Ein rein horizontaler, rein vertikaler oder rein torsioneller Nystagmus hat meist eine zentrale Ursache. Frenzel-Brillen reduzieren die visuelle Fixationssuppression, so dass ein Spontannystagmus sichtbar wird. Alle Patienten sollten deshalb mit der Frenzel-Brille (Abbildung 3) oder dem Ophthalmoskop untersucht werden. Die typische Schlagrichtung eines peripheren vestibulären Spontannystagmus ist zum Beispiel bei der akuten Neuritis vestibularis horizontal-rotierend zur nicht betroffenen Seite. Im Seit-, Auf- und Abblick mit der Frage nach einem Blickrichtungsnystagmus oder einer Verstärkung/Abnahme der Intensität eines Fixationsoder Spontannystagmus (Abbildung 1). Typischerweise kommt es zur Zunahme beim Blick in die Richtung der schnellen Phase des Nystagmus. In Seitlagerung des Patienten mit der Frage nach einem peripheren Lagerungsnystagmus (wie bei der häufigsten Schwindelform, dem benignen peripheren paroxysmalen Lagerungsschwindel [BPPV]) oder einem seltenen zentralen Lageoder Lagerungsnystagmus. Ein Lagerungsnystagmus tritt während oder kurz nach der Lageänderung auf; ein (zentraler) Lagenystagmus hält nach der Lageänderung länger an. Wie lässt sich der häufige BPPV von dem seltenen zentralen Lagerungs- oder Lagenystagmus unterscheiden? Beim BPPV entspricht die Richtung des Nystagmus der Ebene des durch die frei im Bogengang beweglichen Otokonien erregten oder gehemmten, meist posterioren Bogengangs. Beim zentralen Lagerungs- oder Lagenystagmus lässt sich in unterschiedlichen Kopfpositionen ein jeweils sehr ähnlicher Nystagmus auslösen. Schließlich mit dem Kopfschütteltest: Hierbei soll der Patient den Kopf etwa zwanzigmal mit geschlossenen Augen schnell hin und her drehen. Anschließend werden die Augenbewegungen unter der Frenzel-Brille beobachtet. Bei einer einseitigen peripheren vestibulären Funktionsstörung kommt es zu einem horizontal-torsionellen Kopfschüttelnystagmus zur Seite des nicht betroffenen Labyrinths. Bei zentralen Störungen kann horizontales Kopfschütteln einen vertikalen Nystagmus auslösen (das sogenannte cross-coupling). TABELLE 2 a) anatomische Zuordnung von Störungen der Okulomotorik und Nystagmus klinischer Befund: Okulomotorik - störungen und Nystagmus isolierte vertikale Sakkadenparese isolierte horizontale Sakkadenparese isolierte einseitige horizontale Sakkadenparese hypermetrische Sakkaden isolierter vertikaler Blickrichtungsnystagmus, d.h. nach oben und unten isolierter Blickrichtungsnystagmus nach rechts und links internukleäre Ophthalmoplegie Downbeat-Nystagmus Upbeat-Nystagmus Konvergenzretraktionsnystagmus b) funktionelle Anatomie des Cerebellum im Bezug auf Okulomotorikstörungen und Nystagmus Ort der Schädigung Flocculus/Paraflocculus Nodulus/Uvula Vermis/Nucleus fastigii wahrscheinlicher Ort der Schädigung im Hirnstamm und Kleinhirn Mesencephalon (rostraler interstitieller Nucleus des medialen longitudinalen Fasciculus, rimlf) Pons (paramediane pontine Formatio reticularis, PPRF) Läsion ipsilateral zur PPRF Cerebellum Mesencephalon (interstitieller Nucleus Cajal, INC, d. h. des neuronalen Integrators vertikaler [und torsioneller] Augenbewegungen) ponto-medullär/cerebellär (Nucleus präpositus hypoglossi, Vestibulariskerne, Vestibulocerebellum, d. h. des neuronalen Integrators horizontaler Augenbewegungen) MLF-Läsion ipsilateral zur Seite der Adduktionshemmung meist Cerebellum mit beidseitiger Störung des Flocculus Medulla oblongata oder Mesencephalon Mesencephalon (Commissura posterior) typische Befunde sakkadierte Blickfolge, Downbeat-Nystagmus, Rebound-Nystagmus, Störung der visuellen Fixation des vestibulo-okulären Reflexes zentraler Lagenystagmus, periodisch alternierender Nystagmus hyper- oder hypometrische Sakkaden Augenbewegungsstörungen Topografisch-anatomisch lassen sich Augenbewegungsstörungen wie folgt einteilen: Periphere Formen betreffen die sechs äußeren und/oder zwei inneren Augenmuskeln oder den Nervus oculomotorius, trochlearis oder abducens. Patienten mit peripheren Augenbewegungsstörungen klagen meist über Doppelbilder, die sich in Zugrichtung des paretischen Muskels/Nervs verstärken. Periphere Augenbewegungsstörungen betreffen in der Regel nur ein Auge (wichtige Ausnahmen: Myasthenia gravis, chronisch progressive externe Ophthalmoplegie). Zentrale Formen betreffen in der Regel beide Augen. Diese sind Ausdruck von Funktionsstörungen von Hirnstamm (Grafik 1), Kleinhirn oder (selten) anderen übergeordneten Zentren. Patienten mit zentralen Augenbewegungsstörungen können Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft März

6 GRAFIK 2 Darstellung der Schädigung des medialen longitudinalen Fasciculus (MLF) mit der Folge einer Störung der VI-zu-III-Projektion (zwischen Nucleus abducens und oculomotorius über Abducens-Interneurone) (Bahn in rot dargestellt) als Ursache der internukleären Ophthalmoplegie (INO). Dadurch kommt es zu einer fehlenden/gestörten Signalübertragung zum Okulomotoriuskerngebiet, die eine Adduktionshemmung (diese und nicht der dissoziierte Nystagmus ist pathognomonisch für die INO) zur Folge hat. Die Seite der Adduktionshemmung entspricht der Seite der INO und der Schädigung des MLF. Die direkte Projektion vom Nucleus abducens über Motoneurone zum M. rectus lateralis ist nicht beeinträchtigt. über unscharfes oder verschwommenes Sehen berichten. Wenn die Augenbewegungsstörung wie bei der progressiven supranukleären Blickparese langsam progredient sind, bleiben sie unter Umständen lange unbemerkt. Meist hängt das Ausmaß der subjektiven Beeinträchtigungen auch davon ab, wie akut sich die Störungen entwickeln. Zentrale Augenbewegungsstörungen lassen sich einteilen in: Faszikuläre Läsionen, das heißt Schädigungen des (kurzen) Anteils der einzelnen Augenmuskelnerven innerhalb des Hirnstamms. Diese sind sehr selten, sehen auf den ersten Blick wie einseitige periphere Läsionen aus, gehen aber mit zentralen Okulomotorikstörungen einher. Nukleäre Läsionen, das heißt Schädigungen des Nucleus oculomotorius (aufgrund der anatomischen Nähe praktisch immer beide Kerngebiete betroffen), trochlearis oder abducens Supranukleäre Läsionen durch Schädigung okulomotorischer Bahnsysteme oder supranukleärer Kerngebiete (Tabelle 2a). Supranukleäre Okulomotorikstörungen beeinträchtigen in der Regel die Bewegung beider Augen, zum Beispiel in Form einer Blickparese, Sakkadenverlangsamung, sakkadierten Blickfolge oder eines Blickhaltedefekts, weil die den Hirnnervenkernen übergeordneten Strukturen betroffen sind. Häufig sind diese Augenbewegungsstörungen mit anderen neurologischen Defiziten assoziiert, so dass die Schnittmenge der neurologischen Befunde sowohl eine Einordnung der Höhe der Läsion im Bereich des Hirnstamms als auch der Seite erlaubt. Zerebelläre Störungen führen zu einer Beeinträchtigung der Blickfolgebewegungen, Blickhaltefunktion und/oder Sakkaden (Tabelle 2b). Topografische Anatomie Für die Auslösung und Steuerung von Augenbewegungen sind nur wenige Zentren im Hirnstamm von Bedeutung, denen man eine genaue Funktion zuordnen kann (Grafik 1, Tabelle 2a). Dies macht die pathologische Anatomie überschaubar. Zunächst gilt folgende einfache klinische Regel: horizontale Augenbewegungen werden im Pons generiert und gesteuert, vertikale (und torsionelle) im Mesencephalon. Mesencephale Zentren: Das Zentrum für vertikale Sakkaden ist der rostrale interstitielle Nucleus des medialen longitudinalen Fasciculus (rimlf), das Zentrum für die vertikale Blickhaltefunktion ist der interstitielle Nucleus Cajal (INC). Klinisch bedeutet dies, dass eine isolierte vertikale Sakkadenparese oder ein isolierter vertikaler Blickrichtungsnystagmus für eine mesencephale Läsion sprechen. Pontine und pontomedulläre Zentren: Das Zentrum für horizontale Sakkaden ist die paramediane pontine Formatio reticularis (PPRF), für die horizontale Blickhaltefunktion der Nucleus prae - positus hypoglossi zusammen mit den Vestibulariskernen und dem Vestibulocerebellum; diese bilden den neuronalen Integrator. Klinisch bedeutet dies: Eine isolierte horizontale Sakkadenparese spricht für eine pontine Läsion, wobei eine einseitige PPRF-Läsion eine Sakkadenstörung zur Seite der Läsion zur Folge hat; ein rein horizontaler Blickrichtungsnystagmus beruht auf einer pontinen Läsion. Zerebelläre Zentren: Zerebelläre Läsionen gehen oft mit klinisch gut erkennbaren Augenbewegungsstörungen einher. Zum Beispiel sind Schädigungen von Flocculus/Paraflocculus gekennzeichnet durch eine sakkadierte Blickfolge, Downbeat-Nystagmus und Störung der visuellen Fixationssuppression des VOR (Tabelle 2b). Paraneoplastische Erkrankungen des Cerebellum führen neben den oben genannten Augenbewegungsstörungen oft zu einem Opsoclonus. Hierunter versteht man rasche, irreguläre Sakkaden in alle Richtungen. 202 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft März 2011

7 Internukleäre Ophthalmoplegie Die internukleäre Ophthalmoplegie (INO) beruht auf einer Läsion der internukleären Bahn zwischen dem Abducens-Kerngebiet und Oculomotorius-Kerngebiet. Die von den Interneuronen des Abducenskerns ausgehenden Bahnen kreuzen auf gleicher Höhe, ziehen dann im medialen longitudinalen Fasciculus (MLF) nach rostral und innervieren die Motoneurone des Rectus medialis im Nucleus oculomotorius (Grafik 2). Klinisch ist die internukleäre Ophthalmoplegie durch eine Störung des konjugierten Seitblicks mit Adduktionshemmung des Auges auf der Seite der MLF-Läsion gekennzeichnet. Dies ist das pathognomonische Zeichen. Zusätzlich findet sich ein dissoziierter Nystagmus. Beweisend für eine internukleäre Ophthalmoplegie ist die Überwindung der Adduktionsparese durch die Naheinstellungskonvergenz, da diese nicht über den medialen longitudinalen Fasciculus verschaltet ist. Bei einer schwach ausgeprägten INO kommt es lediglich zu einer Verlangsamung der Adduktionssakkade. Die Untersuchung der Sakkaden ist deshalb der sensitivste klinische Test. Bezüglich der Ätiologie gilt die einfache Regel: INO bei einem Patienten unter 60 Jahre spricht für eine Multiple Sklerose, darüber für eine vaskuläre Läsion. Wallenberg-Syndrom Ursache des Wallenberg-Syndroms ist ein Infarkt im Bereich der dorsolateralen Medulla oblongata. Typische vestibuläre und okulomotorische Störungen sind: Ocular Tilt Reaction : Diese ist gekennzeichnet durch eine Auslenkung der subjektiven visuellen Vertikalen (SVV), Augenverrollung, vertikale Fehlstellung (skew deviation oder vertikale Divergenz), dass heißt ein Auge steht tiefer als das andere, und/oder eine Kopfneigung, und zwar jeweils zur betroffenen Seite. Die Bestimmung der SVV ist ein empfindlicher Test für akute Störungen des peripheren oder zentralen vestibulären Systems und lässt sich mit dem sogenannten Eimertest einfach durchführen (7). Nystagmus zur nicht betroffenen Seite hypermetrische Sakkaden zur Seite der Läsion, hypometrische zur nicht betroffenen Seite horizontaler Blickrichtungsnystagmus. Ferner findet man oft ein zentrales Horner-Syndrom (Ptosis, Miosis und Enophthalmus) auf der betroffenen Seite. Zentrale Nystagmusformen Abschließend sollen die beiden häufigsten Nystagmusformen und deren aktuelle Therapie beschrieben werden: der Downbeat- und der Upbeat-Nystagmus sowie dessen Behandlung mit Aminopyridinen. Es handelt sich dabei jeweils um Fixationsnystagmen, die anders als der periphere vestibuläre Spontannystagmus durch visuelle Fixation nicht oder kaum unterdrückt, teilweise sogar verstärkt werden und zu unscharfem Sehen und Oszillopsien führen. KERNAUSSAGEN Die klinische Untersuchung der verschiedenen Augenbewegungen (Blickfolge, schnelle Blicksprünge, Blickhaltefunktion) und Nystagmus (zum Beispiel Spontan- oder Fixationsnystagmus) erlaubt in den meisten Fällen eine topografischanatomische Diagnose im Hirnstamm und Kleinhirn sowie eine Differenzierung zwischen peripheren und zentralen okulomotorischen und vestibulären Läsionen. Die Diagnose peripherer vestibulärer Störungen ist eine Ausschlussdiagnose, die nur gestellt werden darf, wenn sich keine zentralen Augenbewegungsstörungen finden. Bei peripheren ophthalmologischen Störungen wie einer Augenmuskel- oder Augenmuskelnervlähmung ist in der Regel nur ein Auge betroffen und man findet ebenfalls keine zentralen Augenbewegungsstörungen. Isolierte Störungen vertikaler Augenbewegungen (zum Beispiel vertikale Blickparese, vertikal sakkadierte Blickfolge, vertikaler Blickrichtungsnystagmus) sprechen für eine Läsion im Bereich des Mittelhirns; isolierte Störungen horizontaler Augenbewegungen sprechen für eine Läsion im Bereich des Pons. Störungen im Bereich des Kleinhirns können zu einer Vielzahl von Augenbewegungsstörungen führen wie sakkadierter Blickfolge, Blickrichtungsnystagmus, Störung der visuellen Fixationssuppression des vestibulo-okulären Reflexes oder Downbeat-Nystagmus. Der Downbeat-Nystagmus ist die häufigste Form eines persistierenden Nystagmus; Ursache ist meist eine beidseitige Störung im Bereich des Flocculus. Therapie der Wahl ist die Gabe von 4-Aminopyridin. Downbeat-Nystagmus (DBN) Der DBN ist die häufigste Form eines persistierenden Nystagmus. Es handelt sich um einen Fixationsnystagmus, der in Primärposition nach unten schlägt und sich meist bei Seitwärts- und Abblick sowie in Bauchlage verstärkt. Der Nystagmus manifestiert sich bei 80 Prozent der Patienten mit einer Stand- und Gangunsicherheit und bei 40 Prozent mit vertikalen Oszillopsien (8). Der DBN beruht meist auf einer beidseitigen Schädigung des zerebellären Flocculus (3). Ursachen sind degenerative Kleinhirnerkrankungen, cerebelläre Ischämie oder Arnold-Chiari-Malformation, in Einzelfällen paramediane Läsionen in der Medulla oblongata (8, 9). Durch die Störung des Flocculus kommt es zu einer verminderten Freisetzung von Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und damit zu einer Disinhibition vestibulärer Kerngebiete. Auf der Basis dieses Pathomechanismus wurden die Effekte von Aminopyridinen in einer prospektiven randomisierten Placebo-kontrollierten Studie untersucht, die eine signifikante Verbesserung zeigte (10); die Ergebnisse wurden von anderen Gruppen bestätigt (11, 12). Der stärkste Effekt zeigte sich bei Patienten mit cerebellärer Atrophie (13). Die aktuelle Therapieempfehlung lautet 4-Aminopyridin 2 5 bis 2 10 mg/d (individueller Heilversuch); vor und eine Stunde nach der ersten Einnahme ist eine EKG-Kontrolle notwendig (die QTc-Zeit darf nicht verlängert sein). Da das Medikament nur einen symptomatischen Effekt hat, ist eine kontinuierliche Behandlung notwen- Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft März

8 dig. Als Wirkmechanismus wird eine Erhöhung der Ruheaktivität und Erregbarkeit der Purkinje-Zellen angenommen, was In-vitro-Experimente bestätigten (14). Aktuelle tierexperimentelle Arbeiten zeigen, dass durch Aminopyridine die irreguläre Spontanaktivität von Purkinje-Zellen synchronisiert wird (15). Dadurch soll sich über eine erhöhte Freisetzung von GABA der inhibitorische Einfluss von Purkinje-Zellen auf vestibuläre/zerebelläre Kerngebiete verstärken. Upbeat-Nystagmus (UBN) Der UBN ist seltener als der DBN und ebenfalls ein Fixationsnystagmus. In Primärposition schlägt der UBN nach oben. Die Oszillopsien sind beim UBN häufig sehr störend; die Symptomatik ist in der Regel aber nur vorübergehend. Es finden sich meist paramediane Läsionen in Medulla oblongata oder im Mesencephalon, zum Beispiel bei Multipler Sklerose, Hirnstammischämie oder -tumor oder Wernicke-Enzephalopathie (4). In Anwendungsbeoachtungen konnte ein positiver Effekt von Baclofen (15 30 mg/d) (16) und 4-Aminopyridin (5 10mg/d) gefunden werden (17). Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Strupp M, Brandt T: Diagnosis and treatment of vertigo and dizziness [Leitsymptom Schwindel: Diagnose und Therapie]. Dtsch Ärzteblatt Int 2008; 105: Kattah JC, Talkad AV, Wang DZ, Hsieh YH, Newman-Toker DE: HINTS to diagnose stroke in the acute vestibular syndrome: three-step bedside oculomotor examination more sensitive than early MRI diffusion-weighted imaging. Stroke 2009; 40: Leigh RJ, Zee D: The neurology of eye movements (4 th ed.). Oxford, New York: Oxford University Press Brandt T, Dieterich M, Strupp M: Vertigo Leitsymptom Schwindel. Darmstadt: Steinkopff, 2. Auflage, Thömke F: Augenbewegungsstörungen. Stuttgart, Thieme Verlag Buttner-Ennever JA: Anatomy of the oculomotor system. Dev Ophthalmol 2007; 40: Zwergal A, Rettinger N, Frenzel C, Frisen L, Brandt T, Strupp M: A bucket of static vestibular function. Neurology 2009; 72: Wagner JN, Glaser M, Brandt T, Strupp M: Downbeat nystagmus: aetiology and comorbidity in 117 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: Wagner J, Lehnen N, Glasauer S, et al.: Downbeat nystagmus caused by a paramedian ponto-medullary lesion. J Neurol 2009; 256: Strupp M, Schuler O, Krafczyk S, et al.: Treatment of downbeat nystagmus with 3,4-diaminopyridine: a placebo-controlled study. Neurology 2003; 61: Helmchen C, Sprenger A, Rambold H, Sander T, Kompf D, Straumann D: Effect of 3,4-diaminopyridine on the gravity dependence of ocular drift in downbeat nystagmus. Neurology 2004; 63: Bense S, Best C, Buchholz HG, et al.: 18F-fluorodeoxyglucose hypometabolism in cerebellar tonsil and flocculus in downbeat nystagmus. Neuroreport 2006; 17: Kalla R, Glasauer S, Buttner U, Brandt T, Strupp M: 4-aminopyridine restores vertical and horizontal neural integrator function in downbeat nystagmus. Brain 2007; 130: Etzion Y, Grossman Y: Highly 4-aminopyridine sensitive delayed rectifier current modulates the excitability of guinea pig cerebellar Purkinje cells. Exp Brain Res 2001; 139: Alvina K, Khodakhah K: The therapeutic mode of action of 4-aminopyridine in cerebellar ataxia. J Neurosci 2010; 30: Dieterich M, Straube A, Brandt T, Paulus W, Buttner U: The effects of baclofen and cholinergic drugs on upbeat and downbeat nystagmus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54: Glasauer S, Kalla R, Buttner U, Strupp M, Brandt T: 4-aminopyridine restores visual ocular motor function in upbeat nystagmus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Michael Strupp Neurologische Klinik der Universität München und IFB LMU Klinikum der Universität, Campus Großhadern Marchioninistraße München Michael.Strupp@med.uni-muenchen.de SUMMARY Central Oculomotor Disturbances and Nystagmus: A Window Into the Brainstem and Cerebellum Background: Oculomotor disturbances and nystagmus are seen in many diseases of the nervous system, the vestibular apparatus, and the eyes, as well as in toxic and metabolic disorders. They often indicate a specific underlying cause. The key to diagnosis is systematic clinical examination of the patient s eye movements. This review deals mainly with central oculomotor disturbances, i.e., those involving smooth pursuit, saccades, gaze-holding, and central types of nystagmus. Methods: We searched the current literature for relevant publications on the diagnosis and treatment of oculomotor disturbances and nystagmus, and discuss them selectively in this review along with the German Neurological Society s guidelines on the topic. Results: A detailed knowledge of the anatomy and physiology of eye movements usually enables the physician to localize the disturbance to a specific area in the brainstem or cerebellum. The examination of eye movements is an even more sensitive method than magnetic resonance imaging for the diagnosis of acute vestibular syndromes and for the differentiation of peripheral from central lesions. For example, isolated dysfunction of horizontal saccades is due to a pontine lesion, while isolated dysfunction of vertical saccades is due to a midbrain lesion. Generalized gaze-evoked nystagmus (GEN) has multiple causes; purely vertical GEN is due to a midbrain lesion, while purely horizontal GEN is due to a pontomedullary lesion. Internuclear ophthalmoplegia involves a constellation of findings, the most prominent of which is impaired adduction to the side of the causative lesion in the ipsilateral medial longitudinal fasciculus. The most common pathological types of central nystagmus are downbeat and upbeat nystagmus (DBN, UBN). DBN is generally due to cerebellar dysfunction, e.g., because of a neurodegenerative disease. Conclusion: This short review focuses on the clinical characteristics, pathophysiology and current treatment of oculomotor disorders and nystagmus. Zitierweise Strupp M, Hüfner K, Sandmann R, et al.: Central oculomotor disturbances and nystagmus: a window into the brainstem and cerebellum. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(12): DOI: The English version of this article is available online: ekasuistik unter: Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft März 2011

9 ÜBERSICHTSARBEIT Zentrale Augenbewegungsstörungen und Nystagmus Blick in Hirnstamm und Kleinhirn Michael Strupp, Katharina Hüfner, Ruth Sandmann, Andreas Zwergal, Marianne Dieterich, Klaus Jahn, Thomas Brandt ekasuistik Ein 65-jähriger Patient mit Diabetes mellitus und arterieller Hypertonie stellt sich notfallmäßig in der Praxis vor. Er berichtet über heftigen Drehschwindel, der am Morgen desselben Tages plötzlich eingesetzt habe. Zusätzlich klagt er über unscharfes Sehen, laufende Bilder und eine Fallneigung nach rechts. Daneben bestehen Übelkeit und Brechreiz. Differenzialdiagnostisch kommen bei dieser Anamnese zwei Ursachen in Frage: eine akute einseitige periphere vestibuläre Störung (Ausschlussdiagnose) oder eine zentrale Läsion. Die klinische Untersuchung erlaubt in den meisten Fällen schon eine Differenzierung. Bei der klinischen Untersuchung erkennen Sie beim Geradeausblick einen Nystagmus, der nach links schlägt und eine rotierende Komponente hat. Die Intensität nimmt bei der Untersuchung mit der Frenzel-Brille, das heißt unter Ausschaltung der Fixation, nicht zu. Der Abdecktest zeigt, dass das rechte Auge unter dem linken steht (vertikale Divergenz). Zusätzlich hat der Patient einen Blickrichtungsnystagmus nach rechts, das heißt beim Blick entgegen der Richtung der schnellen Phase des Nystagmus. Die Blickfolge ist horizontal deutlich sakkadiert. Die visuelle Fixationssuppression des vestibulo-okulären Reflexes ist gestört. Diese Okulomotorikstörungen (insbesondere der Fixationsnystagmus und die vertikale Divergenz) sprechen für eine zentrale Läsion im Bereich des Hirnstamms. Der niedergelassene Kollege weist deshalb den Patienten unter dem Verdacht auf einen Hirnstamminfarkt notfallmäßig in eine Klinik ein. In der Computertomographie ergeben sich keine Hinweise für eine Blutung, Doppler/Duplex und EKG sind unauffällig. Der Patient wird auf eine Stroke Unit aufgenommen und mit Aspirin sowie einem Lipidsenker behandelt. Eine diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels zeigt einen rechtsseitigen Infarkt im Übergangsbereich von Pons und Medulla oblongata im Eintrittbereich des Nervus vestibularis. Die klinische Verdachtsdiagnose einer zentralen Pseudoneuritis vestibularis rechts lässt sich mittels MRT bestätigen.