Antihormontherapie Bisphosphonate

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1 Campus Innenstadt Campus Großhadern Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Antihormontherapie Bisphosphonate Dr. R. Würstlein der Universität München Leitung: Prof. Dr. Nadia Harbeck Ludwig-Maximilians-Universität München Direktor: Prof. Dr. Klaus Friese

2 BRUSTKREBSTHERAPIE Die Säulen der Brustkrebstherapie Operation Bestrahlung Medikamentös Antihormontherapie Chemotherapie Antikörpertherapie Bisphosphonate 2

3 Tumor: p T N M G V L R

4 Tumor: ER /Östrogenrezeptor; PR/Progesteronrezeptor; HER2 Status

5 Die Therapieentscheidung beim primären und metastasierten Mammkarzinom orientiert sich primär am Rezidivrisiko der Patientin und der Hormonsensitivität des Tumors.

6 THERAPIE-EMPFEHLUNG Niedriges Risiko Mittleres R. Hohes R. Endokrine Therapie oder keine Therapie Hormonsensibel: Endokrine Therapie oder CHT gefolgt von endokriner Therapie (+/- Herceptin) Hormonsensibel: CHT gefolgt von endokriner Therapie Rez neg: CHT +/-Herceptin

7 Anti-Hormon (endokrine) Therapie bei Brustkrebs: Grundlagen Älteste systemische Therapieform Etwa 3/4 aller Mammakarzinome sind hormonabhängig Hormonrezeptor-Nachweis (ER, PgR) am Gewebeschnitt > 1% Verschiedene Wirkformen a) No ER present b) Brown staining indicates the presence of the ER 7

8 DER HORMONREZEPTORSTATUS 8

9 Östrogenentstehung im Körper Gehirn Botenstoff GnRH Botenstoff LH FSH Vor den Wechseljahren Nach den Wechseljahren Botenstoff ACTH Männliches Hormon Androgen Niere Männliches Hormon Eierstöcke Aromatase Hormone Östrogene Gestagene Enzym Weibliches Hormon Östrogen Brust

10 Östrogenentstehung im Körper Gehirn Botenstoff GnRH Botenstoff LH FSH Vor den Wechseljahren Nach den Wechseljahren Botenstoff ACTH Männliches Hormon Androgen Niere Männliches Hormon Aromatase Hormone Östrogene Gestagene Enzym Weibliches Hormon Östrogen

11 Hemmung des östrogen-abhängigen Tumorwachstums Antiöstrogene Tumorzelle Östrogen synthese Zellkern Östrogen synthese Aromatase inhibitoren ER = Östrogenrezeptor Hemmung Zellproliferation Zellwachstum 11

12 Adjuvante Therapie prämenopausal Tamoxifen 20 mg / täglich für 5 (-10) Jahre <40 Lebensjahr: plus GnRH-Analoga (2 Jahre) Bei unsicherem Menopausenstatus: Hormonstatusbestimmung VOR der Therapie, insbes. vor der Chemotherapie sinnvoll Im Verlauf Wechsel von Tamoxifen auf Aromatasehemmer (AI) sinnvoll

13 Adjuvante Therapie postmenopausal TAM Up-Front Aromatasehemmer (AH) TAM AH Wechsel / Switch TAM AH Erweiterte adjuvante Th. 13

14 Wirksamkeit von Tamoxifen beim primären Mammakarzinom (Oxford Metaanalyse 2010) 14

15 ANTIHORMONTHERAPIE: VERTRÄGLICHKEIT Generell ist Antihormonbehandlung besser verträglich als Chemotherapie, aber alle Effekte, die ein natürlicher Hormonentzug auslösen kann, können vorkommen: Wechseljahresbeschwerden und Hitzewallungen Knochendichteabnahme und Knochenbrüche Gelenkbeschwerden Veränderungen der Gebärmutterschleimhaut Blutgerinsel, Thrombosen 15

16 GELENKBESCHWERDEN Typische Beschwerden der Wechseljahre Treten häufiger unter Aromatasehemmern auf, aber auch unter Tamoxifen (35,6 % vs. 29,4 %) Meist keine schweren Symptome Gehäuft in den ersten 6-12 Monaten Dauern oft nur 5-6 Monate an Sind meist gut behandelbar (z.b. mit leichten Schmerz- oder Rheumamitteln) Buzdar, ASCO 2006, PO/Abstr #551; Bolten W, GynSpectrum 02/

17 Ein wichtiges Thema: Therapietreue Einnahmetreue der Tamoxifen-Therapie beim frühen Mammakarzinom 100% 87% N = 2378 Therapietreue (%) 80% 60% 40% aktive Tam Einnahme 50% 20% 0% Folgerezepte Jahr 1 Folgerezepte Jahr 4 Partridge et al. JCO 2003; Vol 21(4)

18 Antihormontherapie: Frühes Mammakarzinom Immer bei hormonempfindlichem Brustkrebs als alleinige medikamentöse Therapie ODER nach der Chemotherapie, ggf. zusammen mit HER2-Therapie Standardtherapiedauer 5 Jahre (EAT: 10 Jahre) Vor den Wechseljahren: Tamoxifen (ggf. + Ausschaltung Eierstockfunktion) Nach den Wechseljahren: Aromatasehemmer bzw. Tamoxifen Nebenwirkungen können behandelt werden Therapietreue wichtig! 18

19 ENTSTEHUNG VON METASTASEN Primärtumor Bindegewebe Wanderung Gefäß Tochtergeschwulst 19 wandernde Tumorzellen Eindringen in andere Organe

20 Die Wahl der Systemtherapie (CHT, antihormonelle Therapie, Antikörper...) ist abhängig von: -Vorgeschichte -Zielsetzung -Wunsch der Patientin -Remissionsdruck Individualisiertes Therapiekonzept Metastasen-Rebiopsie

21 Fortgeschrittener Brustkrebs: zur Verfügung stehende Antihormontherapien Aromatasehemmer (nach den Wechseljahren) Tamoxifen (Antiöstrogen) Reiner Östrogenrezeptor-Antagonist (nach den Wechseljahren): Fulvestrant GnRH-Analoga (vor den Wechseljahren) (Megestrolacetat (Gestagen)) Medikamente können nacheinander eingesetzt werden = endokrine Therapiesequenz 21

22 ENDOKRINE THERAPIE BEIM FORTGESCHRITTENEN MAMMAKARZINOM Adjuvant TAM 5 Jahre Adjuvant AI 5 Jahre Sequenz Tam 2-3y. AI Erweitert adjuvant TAM 5J. AI Fortgeschrittenes Mammakarzinom AI FUL TAM Ende der Insgesamt adjuvanten 5 Jahre Therapie TAM FUL FUL TAM AI TAM AI AI TAM AI FUL AI TAM 22

23 HAUPTPROBLEME BEI DER BEHANDLUNG VON HORMONEMPFINDLICHEM BRUSTKREBS 1. Bedard PL, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008;108(3): ; 2. Normanno N et al. Endocr relat Cancer 2005; 12(4): ; 3. Xu et al. J Cancer Res Clin Oncol 2011; 137: ; Rimawi & Osborne Nat Rev Clin Oncol 2012; 9: ; Pink JJ et al. Br J Cancer 1996; 74(8): Nicht-Ansprechen und Unverträglichkeit Ca. 50% der Frauen mit ER+ Mammakarzinomen sprechen auf eine initiale endokrine Behandlung nicht an 1,2,5 Eine Vielzahl von Patientinnen, die initial auf eine endokrine Therapie ansprachen entwickeln eine Resistenz 2,5 Bei Patientinnen kann eine Unverträglichkeit auf medikamentöse Therapien vorliegen (Chemo- und endokrine Therapie) 3 Resistenzentwicklung 3,4 Entsteht häufig durch Aktivierung eines alternativen Signalweges 3,4 Abkürzungen: ER, Estrogen receptor HR, Klinik Hormonrezeptor und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

24 STRATEGIE DES DUALEN WIRKANSATZES: ÜBERWINDUNG DER RESISTENZ UND HEMMUNG DER ZELLPROLIFERATION Everolimus plus Exemestan neuer dualer Wirkansatz ESTROGEN Aromatase -Inhibition IGF-1R, EGFR, HER2 P ZELLMEMBRAN PI3k ER Akt P ZYTOPLASMA mtor mtor- Inhibition ZELLKERN ER ER P ZELLPROLIFERATION Modifiziert nach Villarreal-Garza C et al. Ann Oncol 2012 May 2. [Epub ahead of print] 24

25 Everolimus: Medianes prgressions-freies Überleben von 11 Monaten fast 1 Jahr ohne Fortschreiten der Erkrankung (18 Monate Follow-up BOLERO 2) Bereits nach 6 Wochen trennen sich die PFS Kurven Wahrscheinlichkeit (%) eines Events Zensiert EVE 10 mg + EXE (n/n = 188/485) PBO + EXE (n/n = 132/239) Unabhängige Auswertung HR = 0,38 (95% CI: 0,31-0,48) Log-rank p-wert: < 0,0001 Kaplan-Meier Kurven EVE 10 mg + EXE: 11,0 Monate PBO + EXE: 4,1 Monate Zeit (Wochen) Frühe und langanhaltende Trennung der PFS Kurven Abkürzungen: EVE, Everolimus; EXE, Exemestan; PFS, progressionsfreies Überleben Adaptiert nach Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster). 25

26 Was sollte bei der Therapie mit Everolimus beachtet werden? Verträglichkeitsprofil bekannt; häufige Nebenwirkungen beinhalten Stomatitis, Rash, Pneumonitis und Infektionen. Arzt-Patienten Gespräch spielt entscheidende Rolle: sorgfältige Aufklärung, Beratung sowie aktive Unterstützung Für eine erfolgreiche Therapie spielen Vorbeugung und Kontrolle von Symptomen sowie bei Bedarf Dosisanpassungen bzw. -unterbrechungen eine wichtige Rolle In Einzelfällen kann aufgrund der Schwere der Symptomatik ein Therapieabbruch notwendig werden 26

27 Antihormontherapie: Fortgeschrittenes Mammakarzinom Erste Wahl bei hormonempfindlichem Brustkrebs sofern keine bedrohliche Erkrankungssituation 3-4 Monate Zeit für maximales Ansprechen Mehrere Therapieschritte nacheinander Bei Versagen eines nicht-steroidalen Aromatasehemmers: Exemestan + Everolimus Exemestan + Everolimus: hochwirksam, aber enge Kontrolle der Nebenwirkungen wichtig Studien 27

28 BISPHOSPHONATE und Rank-Liganden: Knochensubstanzen WICHTIG: Sport, Bewegung Vit. D, Calcium

29 Indikationen Knochenmetastasen (Therapie: monatliche Gabe), i.v. / s.c. Osteoporose (Prophylaxe und Therapie), oral oder i.v. / s.c. Prophylaktischer Effekt bzgl. Rückfallrisiko, oral, i.v.

30 WIRKWEISE DER BISPHOSPHONATE / Rank-Liganden Sie hemmen die Vorläuferzellen von Osteoklasten, deren Zellwanderung und sie leiten den Zelltod ein. Signalübertragung Sie werden am Wirkort freigesetzt. Sie reichern sich unter der knochenabbauenden Zelle an.

31 OSTEOPOROSERISIKOFAKTOREN Fam. Risiko Frühe Menopause (<45. LJ) Calciummangel Mangel Sonnenlicht Körperliche Inaktivität Schlanke Menschen Nikotin, Alkohol Glucocorticoide (>6 Monate) Antihormontherapie

32 DXA-Messung: Normal (BMD 1 SD [~10%] ) Osteopenie (BMD -1 SD bis -2.5 SD unter Mittelwert) Osteoporose (BMD -2.5 SD oder mehr) Raisz LG. N Engl J Med 2005

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34 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. der Universität München Standorte Frauenkliniken Maistrasse und Großhadern Tel. Maistrasse: 089 / Tel. Großhadern: 089 / , /02/2013