Ovar. Stroma ovarii mit Follikel. Grobmorphologie. - äußere Rindenzone. aus: Ovarialepithel (Keimepithel):

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1 Ovar Grobmorphologie - äußere Rindenzone aus: Ovarialepithel (Keimepithel): einschichtig kubisches bis plattes Epithel Tunica albuginea Stroma ovarii mit Follikel

2 Ovar -innere Markzone aus: Bindegewebe, glatten Muskelzellen, vielen Gefäßen (sog. Zona vasculosa) und Hilumzwischenzellen ( produzieren Androgene)

3 Ovar Ovarialepithel ( Keimepithel ): einschichtig kubisches bis plattes Epithel Mesothel (Zölomepithel, Peritonealepithel) (1) sekundär intraperitoneale Lage des Ovars (2) häufigste Ausgangszellen für das Ovarialkarzinom Stroma ovarii mit Follikel

4 Ovar Stroma ovarii in der Rindenzone des Ovars mit: sog. spinozellulärem Bindegewebe Theka interna- u. Theka externa-zellen (beide: Bindegewebszellen) Follikelepithel Eizellen als ortständige Zellen als eingewanderte Zellen

5 Follikel-Dynamik I Gesamtzahl der Follikel in beiden Ovarien: pränatal 6 7 Millionen Follikel (20. SSW) Geburt 1 2 Millionen Pubertät Primordialfollikel reproduktive Phase Follikel ovulieren Menopause Restbestand von < Follikel ( ausgebranntes Ovar )

6 Follikel-Dynamik II Kinetik der Follikulogenese Entwicklungsdauer - vom Primordial- zum Primärfollikel: >120 Tage - vom Primär- zum Tertiärfollikel: 71 Tage - vom Primärfollikel zur Ovulation: 85 Tage Zahl der Granulosazellen pro Follikel: Primordialfollikel: 7 50 Tertiärfollikel: ca Follikelschicksal > 99% der Follikel ovulieren NICHT. Ihr Schicksal: Atresie durch Apoptose

7 Follikulogenese Follikelrekrutierung FSH Aromatase Östrogene im Ovar parakrine Faktoren mehrere Primordialfollikel beginnen mit der Follikelentwicklung stetig (=zyklusunabhängig); Follikelrekrutierung schon in Vorzyklen FSH-Sensitivität ab frühem Tertiärfollikel: endokrine Regulation der Follikulogenese via FSH ab jetzt: endokrine und parakrine Regulation der Follikelentwicklung Follikelselektion zwischen dem Zyklustag Ausbildung des dominanten Follikels stagnierdende bzw. fallende FSH-Werte, Folge: Atresie der meisten Follikel; Weiterentwicklung nur des dominanten Follikels, der über seine FSH-Rezeptoren ausreichend FSH binden kann Dominanzphase der dominante F. ist zwischen dem Zyklustag nahezu für die gesamte ovarielle Östradiolproduktion verantwortlich

8 Oogenese (Eizellbildung u.- reifung) (1) vorgeburtliche Vermehrungs - und Reduktionsphase (2) 1. Ruhephase: - beginnt bereits pränatal - in der Prophase der Meiose I (3) 2. Ruhephase: - periovulatorisch - Abschluß der Meiose I Abschluß der anschließenden Meiose II nur im Falle einer Befruchtung Beginn: Ende: Pubertät (Menarche*) Menopause* (= letzte Regelblutung) * können anovulatorische (Abbruch-)Blutungen sein

9 Oogenese: Eizellgröße Primordialfollikel 30 µm Primärfollikel 40 µm Sekundärfollikel 70 µm früher Tertiärfollikel 110 µm Graafscher Follikel 120 µm

10 Follikulogenese Follikelphase oestrogene Phase

11 Follikel Follikelepithelzellen = Granulosazellen - granuliert, zytoplasmatische Körnung ( Name) - gefäßfrei - erst einschichtig, dann mehrschichtig -randständige Granulosazellen synthetisieren aus Androgenen ( aus Theka interna) Oestrogene - ernähren die Eizelle - steuern die Eizellreifung - produzieren Oestrogene

12 Follikel ff Stromazellen: Theka interna - reich vaskularisiert - Androgensynthese aus Cholesterin Theka externa = Tunica adventitia des Follikels: Verankerung im umgebenen Stroma ovarii, fließender Übergang ins Stroma

13 Ovulation Bei der Ovulation tritt die Eizelle durch die geplatzte Follikelwand und wird von den Fimbrien des Eileitertrichters in den Eileiter hineingewischt. Durch das Austreten von Follikelflüssigkeit bei der Ovulation kollabiert der Follikel und füllt sich, als Folge des Einreißens der Follikelwand und der darin verlaufenden Gefäße, mit Blut Corpus rubrum, Corpus haemorrhagicum. Dadurch bleibt auch nach der Ovulation eine zystische Struktur bestehen, die mit Blut und Follikelflüssigkeitsresten gefüllt und die im Ultraschall zu erkennen ist. Der Durchmesser beträgt ungefähr 2 cm.

14 Nach der Ovulation: das Corpus luteum

15 Gelbkörper (Corpus luteum) Im Corpus rubrum (Corpus haemorrhagicum) bildet sich ein Fibringerüst aus, in das Bindegewebssepten einsprossen. Aus dem Corpus rubrum entwickelt sich innerhalb von 3 Tagen das Corpus luteum. Ein Corpus luteum graviditatis nimmt im Vergleich zum Corpus luteum cyclicum an Größe deutlich zu. Die Räume zwischen den Bindegewebssepten füllen sich während der Ausbildung des Corpus luteum mit Luteinzellen. Das im Blut enthaltene Cholesterin wird von den Luteinzellen zur Progesteronsynthese genutzt.

16 Abschluß einer Follikulogenese Gelbkörperphase Lutealphase gestagene (Progesteron-)Phase

17 Corpus luteum (Gelbkörper) Blütezeit: 2-14 Tage p.o. aus: - Follikelepithelzellen, die in der ehemaligen Follikelhöhle verbleiben Granulosaluteinzellen - einsprossenden Theka interna-zellen Thekaluteinzellen DD: Granulosa- - häufiger - größer - heller - Thekaluteinzellen - meist randständiger - häufig nahe Bindegewebssepten - eosinophiler

18 Corpus luteum (Gelbkörper) Blütezeit: 2* - 14 Tage p.o. aus: - Follikelepithelzellen, die in der ehemaligen Follikelhöhle verbleiben Granulosaluteinzellen - einsprossenden Theka interna-zellen Thekaluteinzellen * Hinweis: bereits unmittelbar postovulatorisch Anstieg des Progesterons durch Luteinisierung nichtovulatorischer atretischer Follikel

19 Corpus luteum (Gelbkörper) Morphologie der Luteinzellen - große Drüse im Verhältnis zur Ovargröße - stark vaskularisiert - relativ homogenes Zellbild - helles, grobwabiges Zytoplasma - viel SER, Mitochondrien vom tubulären Typ Funktion: Produktion von - Progesteron (Hauptsyntheseprodukt des C.I.) - Oestrogenen Progesteron-(und Oestrogen-)produktion bis Woche der Schwangerschaft durch den Gelbkörper; dann übernimmt die Plazenta die Hormonproduktion

20 Corpus luteum (Gelbkörper) C.l. graviditatis (bis ca. 8. SSW) Nach 8. SSW Übernahme der Progesteronproduktion durch die Plazenta C.l. menstruationis danach Luteolyse, Autolyse, Makrophagen und bindegewebiger Umbau zum (bis ca. 14 Tage p.o.) C. albicans (Ausbildung dauert ca. 6-8 Wochen p.o.) bindegewebig vernarbtes Corpus luteum. Je nach Größe des Corpus albicans ist es noch einige Monate bis einige Jahre auf der Ovaroberfläche als bindegewebige Struktur zu erkennen.

21 Ovarialtumore Die meisten Ovarialkarzinome sind Tumore des Zölomepithels (Peritonealepithel). Andere Ausgangszellen: Granulosazell- und Thekazelltumore Androblastome entwickeln sich aus den Hiluszwischenzellen Virilisierung möglich Keimzellen: Teratome, Chorionkarzinome in Teratomen können sich Derivate aller drei Keimblätter bilden Häufigstes Ovarialmalignom bei Frauen < 30 Jahre Andere Ausgangsgewebe: Fibrome, Sarkome des Ovars

22 Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom* Brustkrebs ist die häufigste bösartige Erkrankung der Frau. Eierstockskrebs ist der gynäkologische Tumor mit der höchsten Mortalitätsrate. Dem familiären Mamma- und Ovarial-Ca liegt ein autosomal-dominater Erbgang mit unvollständiger Penetranz (45-65%) zugrunde. später mehr * Deutsches Ärzteblatt Mai 2011

23 Die endokrine Regulation ist nicht schwer (zu verstehen)!

24 Östrogenbildung bei der Frau (1) gonadal im Ovar Bildung in den Follikeln (erste Zyklushälfte, östrogene Phase), aber auch im Gelbkörper (zweite Zyklushälfte) (2) extragonadal 2.1 in der Nebennierenrinde (Zona reticularis) Bildung auch in der Menopause 2.2 im Hippocampus (limbisches System) Gedächtnis, Emotionalität Bildung ausschließlich lokal, keine systemische Wirkung 2.3 in Adipozyten im Fettgewebe Aromatisierung von Androgenen zu Östron

25 Östrogenrezeptoren (ER) Die ER sind zytoplasmatisch lokalisierte Rezeptoren. tendentiell: ERα ERβ vermittelt Proliferation vermittelt Differenzierung Die ER kommen in vielen Organen vor, z.t. überlappend, und beeinflussen sich gegenseitig in ihrer Aktivität. Sie interagieren mit vielen anderen Signalmolekülen, z.b. mit Wachstumsfaktoren. ERβ-Therapeutika sind ein gewisser Schutz vor der proliferierenden Wirkung der Östrogene und werden derzeit als Medikation (z.b. beim Prostatakarzinom) getestet.

26 Östrogene - proliferativ ( Transkriptionsfaktoren ) - anabol Zielzellen mit ER: - Fibroblasten: Kollagen- und Proteoglykanbildung, Wasserbindung im Bindegewebe = Flüssigkeitsretention = Gewebsspannung (Turgor) ( prämenstruelle Mastodynie) - Osteoblasten: Kalziumeinbau - glatte Muskelzellen - vasodilatatorisch - Steigerung der Hautdurchblutung ( Oestrogen macht schön ) - anti-atherogen (Senkung der Blutlipide) - Begünstigung thromboembolischer Erkrankungen

27 Progesteron - Erhöhung der Körpertemperatur - Induktion von Zelldifferenzierungen (z.b. Sekretion des Endometriumepithels) - Erhöhung der Gefäßwandpermeabilität Eindickung des Blutes, Hämatokrit

28 Progesteron - Erhöhung der Körpertemperatur - Induktion von Zelldifferenzierungen (z.b. Sekretion des Endometriumepithels) - Erhöhung der Gefäßwandpermeabilität Eindickung des Blutes, Hämatokrit Überstimulationssyndrom nach Follikelstimulationsbehandlung mit Ascites und erhöhter Thrombosegefahr

29 zur Erinnerung: Hormonelle Kontrazeption ist - nicht immer und - nicht nur eine Verhinderung der Ovulation

30 Pubertät, Klimakterium und Postmenopause

31 Brustdrüse Funktion Milchbildung und Milchabgabe Prolaktin (Milchbildung) Oxytozin (Milchabgabe)

32 Brustdrüse (Gl. mammaria, Mamma) Sitz: verschieblich auf Fascie des M. pectoralis major (durch straffe Kollagenfasern verbunden) Grobgliederung: - aus Lappen (Lobi) mit Gangsystem - und Läppchen (Lobuli), die durch bindegewebige Septa interlobularia gebildet werden Gangsystem: aus tubuloalveolären Drüsen mit jeweils eigenem Ausführungsgang dazwischen: Binde- und Fettgewebe ( Hormon- und Altersveränderungen)

33 Lymphabflüsse der Mamma 1. axilläre Abflussbahnen 2. interkostale Abflussbahnen Lnn. parasternales 3. kutane Abflussbahnen 75% der der Lymphe wird über die axillären LK drainiert

34 Aufbau der Milchdrüse Alveolen (tubulo-alveoläre Drüsen) Ductus lactifer (Milchgang) einschichtig isoprismatisches Epithel; Myoepithelzellen (sog. tubulo-ductalealveoläre [TDA] Einheit durch Myoepithelien zweischichtig) zweischichtig iso- bis hochprismatisches Epithel Ductus lactifer colligens (Ausführungsgang) Sinus lactifer (Milchsäckchen) Papilla mammae, Mamille (Brustwarze) mit Mündungen der Ausführungsgänge Areola (Warzenhof) mit knötchenförmigen Verdickungen (apokrine Gll. areolares) mehrschichtiges Plattenepithel - mehrschichtig verhorntes Plattenepithel -pigmentiert Talg- und Schweißdrüsen feine Härchen

35 Entwicklungszustände der reifen Mamma (1) ruhend (= nicht gravid, nicht laktierend) - typischer Aufbau mit Alveolen, Milch- und Ausführungsgängen und Milchsäckchen Alveolen: schwach entwickelt Gänge: nur unvollkommen kanalisiert hauptsächlich zellarmes, grobfaseriges BG-Stroma -zyklische Veränderungen: periovulatorisch: Proliferation der Milchgänge und alveolären Endstücke Vergrößerung des drüsigen Teils prämenstruell: vermehrte Wassereinlagerung in das Bindegewebe, Hyperämie Vergrößerung des bindegewebigen Anteils Spannungsgefühl

36 Entwicklungszustände der reifen Mamma (2) Gravidität starke Proliferation und weitere Aufzweigung der drüsigen Anteile bei relativer Abnahme von Bindegewebe und Fett

37 Entwicklungszustände der Mamma (3) Laktation - Mamma stark vergrößert, hyperämisch - Lumina d. Alveolen sind erweitert und enthalten Sekret (Milchprotein, -fett, -KH) apokrine Sekretion des Fettes merokrine Sekretion des Eiweißes - ab Tag pp: Kolostrum ( viel IgA durch Plasmazellen) - ab 15. Tag pp: reife Frauenmilch

38 Welche Brustdrüsen- -Erkrankungen gibt es? Fehlbildungen Hypertrophie / Hypotrophie Entzündungen Tumorartige Läsionen (Mastopathie) Gutartige Tumoren Bösartige Tumoren

39 Brustdrüsen-Erkrankungen Entzündungen 1. Thelitis Entzündung der Mamille 2. Mastitis Entzündung des Drüsenkörpers z. B. Mastitis puerperalis Ursache: meist bakterielle Infektion nach Stauungsmastitis oder Rhagaden im Warzenhof DD: - Galaktorrhoe - Mastodynie

40 Brustdrüsen-Erkrankungen Tumorartige Läsionen (Mastopathie) und gutartige Tumore 1. Mastopathie = gutartige Fehlbildungen der Milchgänge (epitheliale Hyperplasien wie Adenosen, Zystadenosen), der Endstücke und des intralobulären Bindegewebes (Fibrosen, Hyalinosen) am häufigsten: chronisch zystische Mastopathie 2. Fibroadenom = epithelial-bindegewebiges Geschwulst mit überwiegend bindegewebiger Komponente 3. Tumor der mesenchymalen Gewebe (Fibrome, Lipome, Chondrome, Myxome)

41 Welche Brustdrüsen- -Erkrankungen gibt es? Fehlbildungen Hypertrophie / Hypotrophie Entzündungen Tumorartige Läsionen (Mastopathie) Gutartige Tumoren Bösartige Tumoren

42 Nomenklatur bösartiger Tumoren Karzinome sind bösartige epitheliale Tumoren (z.b. Magenkarzinom) Sarkome sind bösartige mesenchymale bzw. bindegewebige Tumoren (z.b. Osteosarkom) Lymphome sind bösartige Tumoren, die von B- oder (seltener) T-Zellen des lymphatischen Gewebes ausgehen (z.b. Hodgkin-Lymphom) Leukämie ist ein Sammelbegriff für Erkrankungen, die durch maligne Transformation hämatopoetischer oder lymphatischer Zellen entstehen (z.b. B-zellige chronische lymphatische Leukämie ist gleichzeitig ein Lymphom.)

43 Mammakarzinom Definiton: Ein bösartiger epithelialer Tumor, der von den terminalen ductulolobulären Einheiten (TDLU) [auch tubulo-ductale-alveoläre Einheiten TDA] ausgeht.

44 Mammakarzinom Ausgangspunkt: fast immer terminaler Teil des duktalen oder lobulären Segments des Drüsenbaums Formen - lobuläres Karzinom - intraduktales Karzinom - invasives duktales Karzinom am häufigsten: invasives duktales Karzinom

45 Therapieoptionen - brusterhaltende Operation - Mastektomie (Ablatio mammae, Mammaamputation) - Lymphknoten (Sentinel-LK) - adjuvante Chemotherapie - Hormontherapie (Tamoxifen)

46 Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom* Brustkrebs ist die häufigste bösartige Erkrankung der Frau. Eierstockskrebs ist der gynäkologische Tumor mit der höchsten Mortalitätsrate. Dem familiären Mamma- und Ovarial-Ca liegt ein autosomal-dominater Erbgang mit unvollständiger Penetranz (45-65%) zugrunde. Neben den bekannten BRCA1- und 2-Genen gibt es weitere Hochrisikogene. BRCA-Mutationsträgerinnen erkranken zu 80-90% an einem Mamma- und zu 20-50% an einem Ovarialkarzinom. Inzidenz und Mortalität wird durch prophylaktische beidseitige Entfernung von Brustdrüsen und Adnexen gesenkt. * Deutsches Ärzteblatt Mai 2011