16 Ovar Physiologische Grundlagen Allgemeine und spezielle Pathophysiologie M. Ludwig. Ovarialinsuffizienz...

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1 16 Ovar M. Ludwig Frühere Bearbeitung: M.H. Birkhäuser 16.1 Physiologische Grundlagen Funktionelle Morphologie des Ovars Stadien der Follikelreifung Regulation der Follikulogenese Hormonelle Regulation der Follikulogenese Inhibine, Aktivine und Follistatin Wachstumsfaktoren Corpus luteum Lebensphasen der Frau Pubertät Follikulogenese, reproduktive Phase Menopause und perimenopausaler Übergang Peri- und Postmenopause Allgemeine und spezielle Pathophysiologie Störungen der Pubertätsentwicklung Ovarialinsuffizienz Hypogonadotroper Hypogonadismus Hypergonadotroper Hypogonadismus (primäre Ovarialinsuffizienz) Hyperprolaktinämie Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz Zyklusstörungen Tempoanomalien Typusanomalien Azyklische Blutungen Dysfunktionelle Blutungen Amenorrhö, Corpus-luteum-Insuffizienz und Anovulation Prämenstruelles Syndrom und Dysmenorrhö Prämenstruelles Syndrom Dysmenorrhö Unerfüllter Kinderwunsch Begriffe und Definition Ursachen eines unerfüllten Kinderwunsches Pubertas tarda Pubertas praecox Abnorme sexuelle Entwicklung Weiblicher Pseudohermaphroditismus endokriner Ursache Männlicher Pseudohermaphroditismus endokriner Ursache Syndrome mit embryonaler testikulärer Regression Weibliche Gonadendysgenesie Noonan-Syndrom Fehlbildungen des inneren Genitale

2 16.1 Physiologische Grundlagen 16.1 Physiologische Grundlagen Funktionelle Morphologie des Ovars Das Ovar ist ein komplexes, hoch aktives endokrines Organ, welches seine Funktionen während der verschiedenen Lebensphasen der Frau in eindruckvoller Weise verändert. So ruht die ovarielle Funktion weitgehend vor der Pubertät, kommt während der reproduktiven Phase zur vollen Entfaltung, um dann im perimenopausalen Übergang die Funktionen schrittweise einzustellen und in eine postmenopausale Ruhephase überzugehen. Diese Phasen werden einerseits reguliert durch das hypothalamohypophysäre Regulationssystem, sie sind andererseits bedingt durch die begrenzte Zahl der ovariellen Follikel und deren Gesetzmäßigkeiten der Reifung. Zur Beschreibung der verschiedenen Ovarfunktionen ist es von wesentlicher Bedeutung, die Strukturen des Ovars und insbesondere die verschiedenen Stadien der Follikelreifung zu kennen und sie in einen zeitlichen Zusammenhang bringen zu können. Stadien der Follikelreifung Primordialfollikel. Das Ovar ist bereits während der pränatalen Entwicklung durch das Einwandern der primordialen Geschlechtszellen und deren weitere Entwicklung mit Primordialfollikeln ausgestattet. Sie sind morphologisch gekennzeichnet durch eine Oozyte, arretiert in der Meiose I. Während der Meiose I kommt es zu einer Reduktion der genetischen Information, so dass dann nur noch der haploide Chromosomensatz pro Zelle vorliegt. Die Meiose II beginnt erst nach der Fertilisierung der Eizelle. Die Eizelle im Primordialfollikel ist umgeben von einem einschichtigen Plattenepithel. Aufgrund bisher immer noch nicht vollständig geklärter Mechanismen kommt es aus diesem Stadium heraus zu einer Aktivierung der Follikel und zum Eintritt in Follikelwachstum und -reifung. Primärfollikel. Das früheste Stadium in der aktivierten Follikulogenese ist der Primärfollikel, der sich von dem Primordialfollikel durch ein kubisches, einschichtiges Epithel unterscheidet. Sekundärfollikel. Der Sekundärfollikel wird durch ein mehrschichtiges, kubisches Epithel charakterisiert, aus welchem sich die späteren Granulosazellen entwickeln. Ferner finden sich am Sekundärfollikel im fortgeschrittenen Stadium bereits angedeutet fischschwarmartig angeordnete Zellen, aus denen sich die spätere Thekazellschicht entwickeln wird. Tertiärfollikel. Der Tertiärfollikel wird durch die beginnende Ansammlung von Flüssigkeit zwischen den Granulosazellen definiert. Diese konfluieren im weiteren Verlauf zu einer gemeinsamen Höhle, sodass das Endstadium des Tertiärfollikels der Graaf-Follikel als besonderer, direkt präovulatorischer Follikel darstellt. Im Graaf- Follikel liegt die Eizelle im Cumulus oophorus, einer Gruppe von Granulosazellen, inmitten der Follikelhöhle, deren Flüssigkeit mit den enthaltenen Steroidhormonen etc. das endokrine Milieu des Follikels bestimmt. Zeitliche Abfolge. Die zeitliche Abfolge der verschiedenen Reifungsstadien der Follikel wird nach dem klassischen Schema von Gougeon (1986) beschrieben. Dieses Schema ist in Abb wiedergegeben. Hieraus wird deutlich, dass die Follikelreifung vom Primordial- bis zum Graaf-(Tertiär-)Follikel in etwa ein Jahr beträgt. Allein der Übergang vom Primär- zum Sekundärfollikel verläuft über einen Zeitraum von 150 Tagen. Etwa 120 Tage nimmt die Entwicklung des Sekundärfollikels ein, bis schließlich die frühen antralen Follikel sichtbar werden. Dies ist insofern bedeutsam, als dass diese Zeiträume natürlich eine eklatante Relevanz für z. B. eine Medikamentenexposition der frühen Follikelreifung haben. So mag es sein, das verschiedene Follikelstadien in unterschiedlicher Weise empfindlich oder nicht empfindlich auf eine definierte Medikation reagieren (z.b. Chemotherapeutika). Hierzu liegen jedoch keine guten Daten vor. Die meisten diesbezüglichen Empfehlungen dürften sich somit auf reine Vermutungen stützen. Insofern ist aufgrund des in Abb dargestellten Schemas z. B. eine Zeitdauer von 3 oder 6 Monaten als Latenz zwischen einer Medikamentenapplikation (z. B. Gabe von Methotrexat zur Behandlung einer Extrauteringravidität)und einer erneuten Schwangerschaft als Empfehlung komplett unverständlich. Tatsächlich müsste die Einschätzung entweder so sein, dass über ein Jahr hinweg von einer Schwangerschaft abgraten wird, oder es sollte evtl. ein Monat ausreichen, um eine aktuelle Schwangerschaft während der Medikamentenapplikation auszuschließen. Schlussendlich ist wohl bekannt, dass zwar einerseits das präpubertäre Mädchen weniger stark auf eine höher dosierte Chemotherapie reagiert als die Frau im reproduktiven Alter (52). Andererseits ist aber auch klar, dass im Falle einer Reaktion des Ovars auf eine Chemotherapie im Sinne einer konsekutiven hypergonadotropen Ovarfunktionsstörung der gesamte Pool der Primordialfollikel zerstört worden ist. Gerade diese sind es aber, die eben eine Zeitdauer von über 350 Tagen benötigen, zum antralen Follikel und sprungreifen Follikel heranzureifen. 369

3 16 Ovar Abb Schema zur Follikelreifung nach Geougon (1986). Man beachte die extrem lange Zeitdauer von etwa 1 Jahr für die Entwicklung vom Primordial- zum sprungreifen Graaf-Follikel. Regulation der Follikulogenese Die Follikulogenese wird durch das permanente Wechselspiel von Hypothalamus, Hypophyse und Ovar reguliert. Im Wesentlichen kommen dabei die Hormone LH (luteinisierendes Hormon), FSH (Follikel stimulierendes Hormon), Inhibin B und Östradiol sowie andere Inhibine, Aktivin, Follistatin und diverse Wachstumsfaktoren zum Tragen. Es ist mittlerweile belegt, dass z. B. FSH nicht von Beginn an für die Follikulogenese notwendig ist. Tatsächlich reifen Follikel im Mausmodel auch ohne FSH-Wirkung bis zum Sekundärfollikel heran. Eine darüber hinausgehende Reifung ist jedoch ohne FSH nicht möglich. Andere Faktoren scheinen aber eine weitaus wesentlichere Rolle zu spielen. Dazu gehören z. B. GDF 9 (growth differentiation factor 9), Aktivin, cgmp(cyclic guanosin monophosphate) bei der Stimulation des Wachstums von Primär-und Sekundärfollikeln sowie IGF-1 (Insulin-like growth factor 1), EGF (epidermal growth factor), Interleukin 1 und NO bei den weiter fortgeschrittenen antralen Follikeln (46). Hormonelle Regulation der Follikulogenese Aufbau der Gonadotropine. Eine ganz herausragende Rolle bei der Follikulogenese spielen die Gonadotropine FSH und LH. Beide sind als Glykoproteine aus einer α- und einer β-untereinheit aufgebaut. Sie teilen damit diese Grundstruktur mit den Hormonen hcg (humanes Choriongonadotropin) und TSH (Thyreoidea stimulierendes Hormon). Die α-untereinheit ist dabei in allen 4 Hormonen identisch. Die Funktionalität des spezifischen Hormons macht die β-untereinheit aus. Hierbei ist auch zu beachten, dass die β-untereinheiten von LH und hcg sehr ähnlich sind und sich nur durch das N-terminale Peptid im hcg-molekül unterscheiden. Dies führt zu einer längeren Halbwertszeit von hcg. Grundsätzlich können jedoch beide Hormone an denselben Rezeptor binden. Dies hat u.a. zur Folge, dass durch eine hcg-applikation eine Ovulation induzierbar ist. Die Ähnlichkeit zwischen der β-kette von hcg und TSH wiederum führt zu dem wohlbekannten Phänomen einer transienten Hyperthyreose in der Frühgravidität, wenn mit ansteigenden hcg-werten durch eben das hcg-molekül eine Stimulation der Schilddrüse mit konsekutiver peripherer Hyperthyreose resultiert. Insofern ist dieses 370

4 16.1 Physiologische Grundlagen Krankheitsbild mit der entsprechenden Klinik charakteristisch für Mehrlings- oder auch Molengraviditäten (30). Wirkungen auf Theka- und Granulosazellen. Im Ovar entfaltet FSH seine Wirkung vor allem an der Granulosazelle. LH wirkt auf die Thekazelle. Dies wird als das klassiche Zwei-Zell-zwei-Gonadotropin-Konzept bezeichnet. Allerdings kommt es im weiteren Verlauf der Differenzierung des Follikels zu einer Expression von LH-Rezeptoren auch in der Granulosazelle, sodass LH über die Stimulation der Thekazelle hinaus in der weiteren Entwicklung auch einen Einfluss auf die Syntheseleistung der Granulosazelle hat (16). In der Thekazelle werden dabei vorwiegend Androgene gebildet, die später in der Granulosazelle zu Östronen Abb Steroidbiosynthese. Schematische Darstellung. 371

5 16 Ovar 372 aromatisiert werden (Abb.16.2). Hauptsächlich gebildetes Östrogen ist dabei Östradiol, welches als Marker für die Reifung des Follikels gilt. Dabei gibt es eine parakrine Wirkung der Androgene, insbesondere des Testosterons, von der Thekazelle auf die Granulosazelle, insoweit als eine vermehrte Testosteronkonzentration zu einer Verstärkung der Aromataseaktivität in den Granulosazellen und zu einer Verstärkung des Follikelwachstums führt. Eine Follikelreifung ohne FSH ist somit nicht möglich, da erst durch die FSH-Wirkung Östradiol gebildet wird, welches dann für das Wachstum des Endometriums notwendig ist. Ohne LH-Wirkung ist aber ebenfalls eine Follikelreifung nicht möglich, da ohne LH-Wirkung die Androgenbiosynthese im reifenden Follikel entfällt und damit kein Substrat für die Östradiolbildung vorliegt. Threshold-Hypothese. Die Notwendigkeit eines minimal vorhandenen LH-Spiegels kann eindrucksvoll bei Patientinnen mit einer hypogonadotropen Amenorrhö, dem sog. hypogonadotropen Hypogonadismus gezeigt werden. In einer entsprechenden Untersuchung dazu wurden eben solche Patientinnen mit einem reinen, rekombinant hergestellten FSH-Präparat zur Follikelreifung stimuliert. Es fand sich dabei erst in der Dosierung von 75 IU LH ein suffizienter Anstieg der Östradiolproduktion (56). Parallel dazu entwickelten sich erst ab dieser Dosis suffiziente Follikel. Auch das Endometrium zeigte erst ab der Applikation von 75 IU LH täglich ein entsprechendes Wachstum. Andere Untersuchungen haben ebenfalls demonstrieren können, dass bei dieser Patientinnengruppe die alleinige Applikation von Östrogen zusätzlich zur FSH-Stimulation nicht ausreicht, um eine fertilisierungs- und entwicklungsfähige Eizelle zu erhalten. Die LH-Wirkung hat also offenbar zusätzlich funktionelle Bedeutung bei der abschließenden Follikelreifung. Zu hoher LH-Spiegel. Es wird ferner immer noch diskutiert, inwieweit ein zu hoher LH-Spiegel für die Follikelreifung eine negative Auswirkung haben könnte. Dies führte zur Formulierung der sog. Ceiling-Hypothese, die die Threshold-Hypothese, also die Notwendigkeit eines minimal vorhandenen LH-Spiegels, ergänzt. Patientinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom (PCOS) wurden in der Vergangenheit immer wieder als Beispiel dafür angeführt, das ein erhöhter LH-Spiegel eine negative Auswirkung auf die Follikelqualität haben könnte. Tatsächlich wurde aber auch gezeigt, dass die Morphologie der Eizelle sowie die Eizellreifung bei Patientinnen mit PCO-Syndrom nicht beeinträchtigt zu sein scheinen (37). Ferner konnte durch die alleinige Suppression der hohen LH-Spiegel, die für die PCOS- Patientinnen typisch sind, keine Verbesserung der bekannten hohen Abortraten erzielt werden. Mittlerweile geht man davon aus, dass die hohen LH-Spiegel bei diesen Patientinnen eher ein Epiphänomen darstellen, als dass sie die Ursache der beobachteten Zyklusunregelmäßigkeiten und Follikelreifungsstörung sind (41). Dies wird zu einem anderen Zeitpunkt im Rahmen dieses Kapitels besprochen werden. Dominanter Follikel. Mit zunehmender Reifung der Follikel kommt es zur Ausbildung des sog. dominanten Follikels, der durch seine hohe Östradiolsyntheseleistung in der Lage ist, auch bei abfallenden FSH-Spiegeln eine ausreichende Aromatisierung zu leisten und damit ein suffizientes Milieu für die Reifung der Eizelle aufrecht zu erhalten. Dieser Abfall der FSH-Spiegel erfolgt im Rahmen eines negativen Feed-back-Mechanismus mit ansteigenden Östradiolspiegeln. Dies ist verbunden mit einer Selektion des dominanten Follikels, der ab einer Größe von etwa 10 mm nicht nur auf die FSH-, sondern auch auf die LH-Aktivität reagiert und auf diesen Reiz hin wächst (16). Mit zunehmender Östradiolbiosynthese, jedoch nicht nur alleine aufgrund der ansteigenden Östradiolspiegel, kommt es schließlich zu einer Umkehr des negativen zu einem positiven Feed-back und zu einer Ausschüttung von LH und FSH aus der Hypophyse. Dies führt zu einer Ovulation und zur Freisetzung des Follikels sowie zur Umwandlung des Follikels in ein Corpus luteum. Die Tatsache, dass Follikel ab einer bestimmten Größe nicht nur auf FSH, sondern auch auf LH reagieren, lässt sich experimentell durch Stimulationsversuche mit niedrig dosiertem hcg nachweisen. Dabei wurden nach initialer FSH-Stimulation (150 IE)über 7 Tage Patientinnen in verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert. Sie erhielten dann 150 IE, 50 IE, 25 IE bzw. 0 IE FSH sowie zusätzlich entsprechend 0 IE, 50 IE, 100 IE bzw. 200 IE hcg. Unabhängig davon, ob und wie viel an hcg zu der FSH-Stimulation gegeben wurde oder ob alleine mit hcg stimuliert wurde es fand sich stets eine ausreichende Reifung von Follikeln (16). GnRH. Die Initiierung der Follikelreifung im Ovar wird durch die zirkhorale Sekretion von LH und FSH aus der Hypophyse geleistet. Taktgeber hierfür ist die Sekretion von GnRH aus dem Hypothalamus. Für die Gewährleistung einer regelmäßigen LH- und FSH-Sekretion ist ein GnRH-Stimulus ca. alle 90 min notwendig. Eine kontinuierliche Applikation von GnRH, z. B. im Rahmen einer Therapie mit GnRH-Agonisten, führt zu einer Stilllegung der hypophysären Aktivität. Mono- und multifollikuläre Reifung. Durch das Feed-back von Inhibin B und Östradiol auf Hypophyse und Hypothalamus wird die Sekretionsleistung der Hypophyse modifiziert, und es kommt mit zunehmendem Follikelwachstum und ansteigenden Östradiolspiegeln zu einer Minderung insbesondere der FSH-Sekretion und damit zur monofollikulären Reifung. Die Gabe von FSH-Präparaten im Rahmen der ovariellen Stimulationen führt zu nichts anderem als zu einer Erweiterung des sog. FSH-Fensters und ermöglicht damit mehreren Follikeln parallel zu wachsen und zum Stadium eines präovulatorischen Graaf-Follikels zu reifen. Die Auslösung der Ovulation ist, wie gesagt, nicht allein Reaktion auf das hohe Östradiol. Ansonsten wäre es nicht erklärbar, warum im Rahmen der ovariellen Stimulation nicht bereits nach wenigen Tagen bei noch komplett unreifen und kleinen Follikeln aufgrund der multifollikulären Reifung und der hohen Östradiolspiegel eine vorzeitige Ovulation stattfindet.

6 16.1 Physiologische Grundlagen Corpus luteum und Progesteron. Schlussendlich führt die Ovulation zur Umwandlung des Corpus luteum, welches als Hauptsekretionsprodukt das Progesteron produziert. Progesteron hat zum einen eine Wirkung auf die zentralen Steuerungsmechanismen mit einer Minderung der hypothalamischen Aktivität und Minderung der GnRH- Frequenz. Zum anderen kommt es zu systemischen Wirkungen, z. B. mit einer Veränderung der internen Thermoregulationen, was zu einem Anstieg der durchschnittlichen Körpertemperatur um ca. 0,2 C führt. Schließlich wirkt Progesteron auf das Endometrium im Sinne einer Transformation zu einem implantationsbereiten Endometrium. Nach etwa 14 Tagen wird, sofern keine Schwangerschaft eingetreten ist und die hcg-produktion des Trophoblasten das Corpus luteum stimuliert, dieses seine Funktion einstellen. Die Sekretion von Östradiol und Progesteron geht konsekutiv zurück, und es kommt zur Menstruationsblutung. Zentrale Regulation. Die zentrale endokrine Regulation mit tagesabhängiger Schwankung der Sekretionsleistung einzelner endokriner Organe wird im Nucleus suprachiasmaticus reguliert. Inhibine, Aktivine und Follistatin Die 3 Peptide Inhibin, Activin und Follistatin dienen der autokrin-parakrinen Regulation in der hypothalamohypophysären, ovariellen Steuerung. Inhibin ist der wichtigste Inhibitor der FSH-Sekretion, Activin stimuliert die FSH-Ausschüttung und verstärkt die FSH-Wirkung im Ovar. Follistatin mindert die FSH- Wirkung durch die Bindung von Activin. Aufbau. Die Inhibine und Activine gehören ebenso wie das Anti-Müller-Hormon (AMH) zu der TGF-(tumor growth factor)β-familie. Die Inhibine sind aus einer α- und einer β-untereinheit aufgebaut; die α-untereinheit ist bei beiden dieselbe, bei der β-untereinheit differieren die beiden Hormone (β A - und β B -Untereinheit für Inhibin A und B). Die verschiedenen Aktivine (A, B etc.) sind aus denselben β-untereinheiten sowie weiteren Subtypen (β C -, β D -Untereinheit etc.) zusammengesetzt. Die Abb zeigt den Verlauf von Inhibin A und B im Vergleich zu Östradiol und FSH während des Zyklus. Inhibine Inhibin B ist das während der Follikelphase vorwiegend von den Granulosazellen sezernierte Inhibin. Inhibin B steigt als Antwort auf die FSH-Stimulation sowie das Abb Verläufe von Hormonkonzentrationen während des weiblichen Menstruationszyklus. Es wird jeweils ein idealisierter Zyklusverlauf mit Gonadotropinpeak am 14. und Ovulation am 15. Zyklustag angenommen. a Schematisch zueinander dargestellt sind die Verläufe von FSH (Follikel stimulierendes Hormon), LH (luteinisierendes Hormon), Östradiol und Progesteron. b Des Weiteren wird der Verlauf von Inhibin A und B gezeigt. 373

7 16 Ovar Follikelwachstum während der Follikelphase pulsatil zirkhoral an und erreicht einen Peak in der frühen bis mittleren Follikelphase. Direkt postovulatorisch kommt es zu einem Inhibin-B-Anstieg im Serum durch die Freisetzung aus dem rupturierenden dominanten Follikel. In der Lutealphase fallen die Inhibin-B-Spiegel ab, teilweise in den nicht mehr detektierbaren Bereich. Unter dem Einfluss von LH durch die Expression von LH-Rezeptoren in der Granulosazelle wird anstelle von Inhibin B vermehrt Inhibin A synthetisiert. Dadurch kommt es zu langsam ansteigenden Inhibin-A-Spiegeln über die späte Follikelphase bis zur mittleren Lutealphase hin. Die Spiegel fallen dann bis zum Einsetzen der Menstruationsblutung wieder ab und erlauben somit einen zunehmenden FSH-Anstieg in der späten Lutealphase zur Stimulation eines erneuten Follikelwachstums im nächsten Zyklus. Wirkungen. Für die Inhibine sind verschiedene Wirkungen auf die Gonadotropinsekretion nachgewiesen worden. Es kommt zu einer Blockierung der Synthese sowie Sekretion von FSH, einer Verhinderung der GnRH-Rezeptor-Bildung durch GnRH sowie, in hoher Konzentration, zu einem vermehrten intrazellulären Abbau von Gonadotropinen. Activin Activin findet sich in den Granulosazellen sowie in den gonadotropen Zellen der Hypophyse. Activin führt zu einer verstärkten Sekretion von FSH sowie andererseits zu einer verminderten Sekretion von Prolaktin, ACTH und Wachstumshormonen (4, 6, 9, 28). Es kommt außerdem zu einer Verstärkung der hypophysären Antwort auf GnRH durch eine vermehrte Expression von GnRH-Rezeptoren. Direkt präovulatorisch führt Activin zu einer Suppression der Progesteronproduktion und vermag dadurch evtl. eine vorzeitige Luteinisierung zu verhindern. Follistatin Follistatin wird u. a. von den gonadotropen Zellen der Hypophyse sezerniert, inhibiert die FSH-Synthese sowie die FSH-Sekretion durch Bindung von Activin. Activin selbst führt zu einer Stimulation von Follistatin. Neben der hypophysären Expression wird Follistatin auch in den Granulosazellen gebildet. Wachstumsfaktoren Im Folgenden soll kurz auf verschiedene Wachstumsfaktoren eingegangen werden, die ebenfalls relevant in die Follikelreifung involviert sind. IGF (insulin like growth factor): Die IGF, formal als Somatomedine bezeichnet, sind Peptide, die in ihrer Struktur eine Ähnlichkeit zu Insulin aufweisen und die Wirkung von Wachstumshormonen vermitteln. Die IGF-Produktion wird durch Gonadotropine stimuliert, wobei die Stimulation durch Östradiol und Wachstumshormon verstärkt wird. Die Bindungsproteine IGFBP1 6 (Insulin-like growth factor binding protein) transportieren die IGF im Serum, verlängern ihre Halbwertszeit und regulieren ihren gewebetypischen Effekt. Durch eine vermehrte FSH- Wirkung wird die IGFBP-Synthese gehemmt, was zu einer Maximierung der Wirkung der Wachstumsfaktoren führt. 2 Rezeptoren vermitteln die Wirkung von IGF-I und -II. In menschlichen Follikeln wird vorwiegend IGF- II produziert. Dies wiederum vornehmlich in den Theka- und Granulosazellen sowie den luteinisierten Granulosazellen. Es verstärkt die Gonadotropinwirkung, stimuliert die Ganulosazellproliferation sowie die Aromataseaktivität und schließlich auch die Progesteronsynthese (Abb. 16.2). Die IGF-I-Rezeptoren finden sich ebenfalls in Theka- und Granulosazellen (58). EGF (epidermal growth factor): Granulosazellen werden durch diesen Wachstumsfaktor auf verschiedene Weisen stimuliert. TGF (tumor growth factor): TGF-β wird von Thekazellen produziert, verstärkt die FSH-induzierte LH- Rezeptor-Expression in Granulosazellen und wirkt damit EGF entgegen. TGF-β hat eine negative Wirkung auf die Androgen-Produktion. GDF-9: Dies ist ein Wachstumsfaktor, der zur TGF-β- Familie gehört und in der Eizelle gebildet wird. GDF- 9 hat eine essenzielle Bedeutung für das normale Wachstum und die Entwicklung der ovariellen Follikel. FGF (fibroblast growth factor): FGF führt zu einer Stimulation der Ganulosazellen sowie der Angiogenese. Ferner wirkt FGF der TGF-β-Wirkung entgegen. PDGF (platelet derived growth factor): Dieser Wachstumsfaktor hat offensichtlich eine relevante Bedeutung in der Regulation der Prostaglandinsynthese innerhalb des Follikels und mag insofern periovulatorisch modifizierend wirken. TNFα (tumor necrosis factor α): TNFα hat sehr wahrscheinlich eine relevante Bedeutung in der Follikelatresie bzw. Apoptose sowie bei der Luteolyse des Corpus luteum. Anti-Müller-Hormon (AMH, MIS [muellerian inhibiting substance]) inhibiert direkt das Wachstum der Proliferation von Granulosa- und Lutealzellen. Es hat eine hochrelevante Bedeutung bei der Follikelentwicklung. Anti-Müller-Hormon ist wahrscheinlich ein besserer Marker als Inhibin B für die ovariellen Reserven bei zunehmender oravieller Erschöpfung. Eine ausreichende Sekretion von Anti-Müller- Hormon ist offenbar notwendig zur Prävention der Follikelatresie (13, 31, 48). Corpus luteum Progesteronsekretion. Die Lutealphase ist, wie beschrieben, durch die Progesteronsekretion charakterisiert. Der Nachweis von Progesteron oberhalb einer Grenze von 5 ng/ml setzt eine stattgehabte Ovulation voraus. Die maximale Sekretionsleistung des Corpus luteum ist et- 374

8 16.1 Physiologische Grundlagen wa 6 7 Tage post ovulationem erreicht, so dass erst zu diesem Zeitpunkt die Kontrolle von Östradiol und Progesteron zur Beurteilung der Suffizienz des Corpus luteum und Ausschluss einer Lutealphaseninsuffizienz sinnvoll sind. Corpus-luteum-Insuffizienz. Das Corpus luteum ist selbst ein komplexes endokrines Organ. Es besteht im Wesentlichen aus den großen Corpus-luteum-Zellen, die aus den Granulosazellen hervorgehen, nicht LH-abhängig sind und zu einer basalen Progesteronsekretion führen. Den zweiten Teil der Progesteronsekretion bewerkstelligen die Thekazellen, umgewandelt in die sog. kleinen Corpus-luteum-Zellen, die LH-abhängig für eine pulsatile Progesteronsekretion verantwortlich sind. Fällt eines der beiden Kompartimente aus, resultiert eine verminderte Progesteronsekretion mit der Konsequenz einer Corpus-luteum-Insuffizienz (64). Abb Pubertätsverlauf beim Mädchen. Da aber nur der Ausfall der kleinen Corpus-luteum-Zellen durch vermehrte Stimulation des Corpus luteum mit LH-Aktivität (hcg) ausgeglichen werden kann, ist in der Konsequenz die Gabe von hcg zur Behandlung der Corpus-luteum-Insuffizienz nicht in jedem Fall sinnvoll. Vielmehr hilft hier die Gabe von Progesteronpräparaten. Pubertät Lebensphasen der Frau Unter der Pubertät versteht man eine Phase, in der ein Individuum seine reproduktiven Fähigkeiten entwickelt. Dies ist verbunden mit endokrinen und physischen Veränderungen. Die Pubertät umfasst das mehrjährige Übergangsstadium zwischen Kindheit und Fertilität. Vermutlich im Zusammenhang mit besseren sozioökonomischen und alimentären Bedingungen sank das mittlere Menarchenalter in den letzten 150 Jahren um 2 3 Monate pro Dekade (7) und liegt heute bei ca. 13 Jahren. Es werden dabei verschiedene Schritte unterschieden (Abb. 16.4): Gonadarche: Diese kennzeichnet den Beginn der vermehrten Sekretion von Sexualsteroiden durch die Gonaden. Adrenarche: Hierdurch wird der Beginn einer vermehrten Androgenproduktion beschrieben sie stellt die Ursache dar für die Pubarche: Diese beschreibt das Auftreten der Sekundärbehaarung (Axilla, Pubes). Thelarche: Hiermit wird das Beginnen des Brustwachstums beschrieben. Menarche: Zeitpunkt für den Beginn der ersten Menstruationsblutung. Insbesondere Pubarche, Thelarche und Menarche werden eingeteilt nach den sog. Tanner-Stadien. Die Ursache für den Eintritt in die Pubertät ist vielfältig und bisher noch nicht komplett geklärt. Offenbar geht es u. a. um eine Veränderung im Bereich der negativen Rückkopplung. So sind vor der Pubertät die Gonadotropine maximal supprimiert, bereits eine leichte ovarielle Aktivität ist in der Lage, über eine negative Rückkopplung die Suppression wieder zu verstärken. Insofern kann ein physiologischer Regelkreis nicht zustande kommen. Mit Beginn der Pubertät verändert sich diese Sensibilitätsschwelle, und eine gewisse ovarielle Aktivität mit entsprechender Östrogensekretion wird zugelassen, ohne dass eine sofortige Suppression der Gonadotropine den entsprechenden Stimulus wieder unterdrückt. Es kommt zu einer geregelten GnRH-Sekretion und damit auch zur Gonadotropinsekretion (Abb. 16.5). Körpergewicht. Außerdem hat das Körpergewicht eine ganz relevante Funktion. So wurde bereits vor mehreren Jahren beschrieben, dass zum Eintritt in die Pubertät ein gewisses Körpergewicht absolut notwendig ist (19, 45). Ohne dieses Körpergewicht erreicht zu haben, kommt es nicht zu den typischen endokrinen Veränderungen. Leptin. Die Bedeutung des Körpergewichtes für eine primäre bzw. sekundäre Amenorrhö wird offenbar vermittelt über Leptin, welches aus dem Fettgewebe sezerniert und von entsprechenden zentralen Rezeptoren realisiert wird. Kürzlich wurde in zwei hochrangig publizierten Arbeiten gezeigt, inwieweit durch die Behandlung mit rekombinantem Leptin (r-methuleptin) bei amenorrhoischen Frauen die normale endokrine Situation wieder hergestellt werden kann. So erhielten in einer Studie Patientinnen mit hypothalamischer Amenorrhö (gewichts- oder stressbedingt) rekombinantes Leptin, wodurch es zu einer Zunahme des Ovarvolumens, des Follikeldurchmessers, der Follikelzahl und konsekutiv auch der Endometriumdicke kam. Die LH-Pulsatilität wurde wieder hergestellt. Ebenso fand sich bei der Behandlung von fastenden Frauen unter der Gabe von Leptin eine Zunahme der sezernierten LH-Menge (53, 62). 375

9 16 Ovar Follikelbildung nach der Fetalperiode. Erst kürzlich wurde klar, dass das Dogma, dass angeblich während der reproduktiven Phase der Frau keine neuen Primordialfollikel gebildet werden nicht stimmt (26). So wurde im Mausmodel klar, dass zwar einerseits sich kontinuierlich zwischen 800 und 1200 Follikel in der Atresie befinden, dass aber andererseits nur etwa 5000 Follikel zur Verfügung stehen. Andererseits wurden die atretischen Follikel innerhalb von jeweils 3 4 Tagen abgebaut. Dies würde schlussendlich dazu führen, dass innerhalb von 2 3 Wochen der gesamte Follikelvorrat der Maus durch die Atresie aufgebraucht wäre ohne dass eine einzige Eizelle zur Ovulation gekommen wäre. Tatsächlich nahm in Abhängigkeit vom untersuchten Mausstamm die Zahl der nichtatretischen Follikel in einem Zeitraum von 7 Lebenswochen nur um 4 30% ab, bei einem Mausstamm sogar um 20% zu. Diese Arbeitsgruppe konnte ferner belegen, dass sich im Ovar Marker für eine neu eingesetzte Meiose nachweisen lassen, die nur den einen Schluss zulassen, dass tatsächlich Follikel neu gebildet werden. Bei der Transplantation von Ovargewebe genetisch markierter Mäuse konnte ferner dargestellt werden, dass offensichtlich primordiale Geschlechtszellen aus dem Transplantat in das Gewebe des Wirtes einwandern und dort neue Follikel zu bilden in der Lage sind (26). Es ist noch nicht abzuschätzen, welche Bedeutung diese Beobachtungen für die Behandlung z. B. von Frauen mit prämaturer hypergonadotroper Ovarialinsuffizienz oder für den Erhalt der Fertilität überhaupt haben. In jedem Fall kann das Dogma nicht mehr gehalten werden, dass das Ovar nicht in der Lage sei, auch über die Fetalperiode hinaus, neue Follikel zu bilden. Abb Neuroendokriner Verlauf der Pubertät (vereinfacht). Nach der Geburt überwiegen eine Zeit lang zentral hemmende Faktoren. Die Pubertät wird durch einen Rückgang der hemmenden und/oder eine Zunahme der stimulierenden Faktoren eingeleitet. Dies ermöglicht über eine erste Phase mit nächtlicher Pulsatilität eine progressive Aufnahme des adulten GnRH-Pulsmusters. Die pubertäre Aktivierung der Gonadenachse kann jederzeit durch psychogene oder umweltbedingte Faktoren unterbrochen (erneutes Überwiegen der hemmenden Impulse), und nach Nachlassen der Hemmfaktoren wieder aufgenommen werden. CLI = Corpus-luteum-Insuffizienz, H-P-O = Hypothalamus, Hypophyse, Ovar (nach Yen SSC. Reproductive Strategy in women: Neuroendocrine Basis of endogenous contraception. In: Roland R, ed. Neuroendocrinology of Reproduction. Amsterdam: Excerpta Medica 1988; 231). Follikulogenese, reproduktive Phase Follikelatresie. Die Follikel werden aus einem Pool von Primordialfollikeln nach Initiierung der Follikelreifung rekrutiert. Es kommt zur Reifung über die Sekundär- und Tertiärfollikel zum sprungreifen Graaf-Follikel. Die Atresie von Follikeln findet bereits ab der 14. Schwangerschaftswoche (SSW) beim weiblichen Feten statt. Die Atresierate nimmt über die 22. SSW zur 33. SSW hin ab, und ist bei Geburt kaum mehr ausgeprägt. Tatsächlich sind zum Zeitpunkt der Geburt aber nur noch etwa 2 Mio. Follikel von den ursprünglich etwa 7 Mio. angelegten vorhanden. Menopause und perimenopausaler Übergang Definitionsgemäß spricht man von der Menopause nach 12-monatiger Amenorrhö und bezeichnet damit den Zeitpunkt der letzten eingetretenen Menstruationsblutung. Die Begriffe Prä- und Postmenopause beinhalten vor allem in der Onkologie schlicht die gesamte Lebenszeit vor der Menopause bzw. danach. Endokrinologisch könnte man als Prämenopause die Phase beginnender Zyklusunregelmäßigkeiten fassen. Sie ist zu Beginn normogonadotrop und zum Ende hypergonadotrop. Die Lebensdauer des Ovars ist begrenzt durch den sich kontinuierlich erschöpfenden Follikelvorrat. Offenbar ist die Neubildung von Follikeln nicht in der Lage, ab einem bestimmten Alter eben diesen Follikelvorrat komplett zu ersetzen. Es kommt daher im perimenopausalen Übergang zu einer klinisch wahrnehmbaren zunehmenden Zyklusunregelmäßigkeit, die sich durch eine initiale Lutealphaseninsuffizienz in einer Zyklusverkürzung und schließlich in einer zunehmenden Zyklusverlängerung äußern kann. Perimenopausaler Übergang. Es ist wichtig zu verstehen, dass FSH zwar eine Einschränkung der ovariellen Reserven beschreiben kann, aber nicht der erste und sensibelste Marker ist, der dies auch tut. Insofern hat sich der Begriff perimenopausaler Übergang, der die Zeit zunehmender Zyklusunregelmäßigkeiten erfasst, klinisch bewährt. Dazu wurden verschiedene Studien in den vergangenen Jahren publiziert. Diese zeigen sehr eindrücklich, dass bei ein und derselben Frau in Abhängigkeit vom Zyklus im perimenopausalen Übergang erhebliche hormonelle Schwankungen, insbesondere im Bereich von LH und FSH, aber auch hinsichtlich des Östradiolund Progesteronverlaufs, auftreten können. Dies führt dazu, dass Einzelbestimmungen, auch wenn sie strikt in 376

10 16.1 Physiologische Grundlagen Abb Zwei Beispiele von Zyklusverläufen in der Perimenopause. In Zyklus 1 kommt es zu einem mehr oder minder zeitgerechten Östrogenanstieg mit korrespondierendem mittzyklischem Gonadotropinanstieg und hohem Progesteron in der Lutealphase. In Zyklus 2 hingegen bei derselben Patientin gemessen sind die Abläufe deutlich verzögert. Es kommt erst nach massivem Gonadotropinanstieg überhaupt zu einer Reaktion des Ovars mit korrespondierendem Anstieg der Östrogene. Konsekutiv als direkte Folge der mangelhaften Follikelqualität ist das Progesteron niedrig, es besteht eine Lutealphaseninsuffizienz (in Anlehnung an die FREEDOM-Studie [47], mit freundlicher Genehmigung). ETO = Östron- Take-off (Zeitpunkt des Starts der ovariellen Aktivität), E1 G = Östronglukoronid, PdG = Progesteronglukoronid. der frühen Follikelphase zwischen dem 3. und 5. Zyklustag durchgeführt werden, nur selten ein einheitliches Bild ergeben (32). Die Freedom-Study hat ebenfalls zur Klärung dieser Frage beigetragen (47). Hier wurde der Östron-Glukoronid-Take-off definiert als der Zeitpunkt, zu dem im Urin die Östronkonzentration signifikant anstieg. Dies ist skizziert in Abb dargestellt. Man erkennt daraus, dass neben normalen Zyklen auch solche beobachtet werden, in denen ein erhöhter FSH-Tonus am Zyklusanfang sowie in der frühen Follikelphase notwendig ist, um überhaupt die Follikelreifung anzustoßen. Resultat eines derart insuffizienten Follikels ist dann in aller Regel der Fälle auch eine insuffiziente Lutealphase. In anderen Arbeiten wurde dies eindrücklich bestätigt (Abb. 16.7) (61). Interessanterweise ist es allerdings nicht so, dass ab einem bestimmten Alter die Ovarfunktion drastisch und kurzfristig eingeschränkt wird, vielmehr handelt es sich um ein Kontinuum, welches beginnend mit etwa 30 Jahren startet und zum einen eine kontinuierliche Zunahme der FSH-Spiegel in der frühen Follikelphase und zum anderen eine Abnahme des Ovarvolumens sowie der Antralfollikel beinhaltet (60). Einflussfaktoren der FSH-Sekretion. Inhibin B ist ein Sekretionsprodukt der Granulosazellen. Je mehr der Granulosazellpool schrumpft, desto mehr fallen die Inhibin-B- Werte ab und desto höher ist der Grundtonus der FSH- Sekretion. Andererseits wird die FSH-Sekretion beeinflusst durch die Reaktion des Ovars auf den initialen FSH-Anstieg in der späten Lutealphase des vorangehenden Zyklus zum Zeitpunkt der Luteolyse und der endogen abfallenden Östradiol- und Progesteronsekretion des Corpus luteum. Kommt es zu einer relativ schnellen Reaktion des Ovars, fallen die FSH-Spiegel ab. Daher resultiert das endokrine Bild der fertilen Patientinnen in der frühen Follikelphase mit einem Östradiol zwischen 30 und 60 pg/ml und einem FSH um 4 6 mie/ml zwischen dem 3. und 5. Zyklustag. Veränderungen der FSH- und Östradiolspiegel. Mit zunehmender Einschränkung der ovariellen Funktion, Abnehmen des Granulosazellpools und Abnahme der Inhibin-B-Sekretion kommt es bereits in der Lutealphase zu überschießend hoher FSH-Ausschüttung. Dies kann sich dann in einer verfrüht einsetzenden Follikelreifung niederschlagen. Somit ist der Terminus einer akzelerierten Follikelreifung bei der perimenopausalen Patientin falsch, da sich tatsächlich die Follikelreifung nicht beschleunigt, sondern nur früher einsetzt (67). Insofern ist aber das Bild mit einem zu hohen Östradiol ( 80 pg/ml am 5. Zyklustag) bei im Referenzbereich gemessenem FSH bereits Ausdruck einer eingeschränkten Follikelreserve (17). Dieses Bild findet sich nicht selten bei der perimenopausalen Patientin mit entsprechenden Hormonausfallerscheinungen. Erst im weiteren Verlauf wird das Ovar zunehmend weniger reagieren, die Östradiolspiegel sind dann für diesen Zeitpunkt zu niedrig. Schließlich kommt es zu einem Persistieren des FSH- Spiegels in die frühe Follikelphase hinein und zu dem typischen Bild des hypergonadotropen Hypogonadismus als physiologischem Ausdruck der Einschränkung der ovariellen Reserven im perimenopausalen Übergang (Abb. 16.8). 377