schweres Asthma Louis et al., AJRCCM 2000: 161, 9

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1 Hausarzt Medizin NO-Messung liefert Biomarker für diagnose Für die Diagnose von und COPD besitzt der Hausarzt Anamnese, Untersuchungsbefund, Lungenfunktionsuntersuchung und Peak-Flow-Messung. Die NO-Messung stellt für die Hausarztpraxis eine wertvolle Ergänzung dieses Untersuchungsspektrums dar. Abb. 1: Gute Korrelation zwischen Anzahl nachgewiesener Eosinophilen im Sputum und Schweregrad des s Abb. 2: Gute Korrelation zwischen Höhe des gemessenen FeNO-Wertes und Anzahl von Eosinophilen im Sputum p < 0, % Eosinophile ( 3 /g) p < 0, Kontrollgruppe p < 0,001 zeitweises p < 0,01 mildes bis mittelstarkes schweres NO (ppb) ppb 0,1 0, Eosinophile im Sputum (%) Louis et al., AJRCCM 2000: 161, 9 Shaw et al., AJRCCM 2007: 176, 231 ist eine chronische heterogene Erkrankung der Atemwege, die charakterisiert ist durch eine überwiegend eosinophile Entzündung der Schleimhaut mit bronchialer Hyperreaktivität. Die Auslöser können sowohl spezifisch als auch unspezifisch sein wie etwa Allergene, Anstrengung und Infektion. Am häufigsten ist das allergisches (80 %). Die Zahl der Eosinophilen im Sputum korreliert mit dem Schweregrad des s (Abb. 1). Diese Entzündung der Schleimhaut resultiert aus einer Aktivierung von Mastzellen und Antigen-spezifischen Th2-Zellen, die wiederum zur Produktion von Zytokinen führt, darunter auch Interleukine (IL) 4, 5 und 13. Die Interleukine 4 und 13 induzieren eine Expression von Stickstoffmonoxid (NO) aus Schleimhautzellen. NO ist somit ein wertvoller Biomarker für eine durch Th2 Zellen vermittelte eosinophile Entzündung. 41

2 Tab. 1: Wahrscheinlichkeit eosinophiler Entzündung und Kortisonsensitivität Niedrig Mittel Hoch Kinder < 20 ppb ppb > 35 ppb Erwachsene < 25 ppb ppb > 50 ppb Eosinophilie Unwahrscheinlich Leicht vorhanden Signifikant Vorgehen Effekt eines ICS unwahrscheinlich Therapieversuch je nach Klinik Effekt eines ICS sehr wahrscheinlich Der Nachweis bzw. Ausschluss der eosinophilen Entzündung ist entscheidend für die Therapie, denn nur diese Form der Entzündung spricht auf Kortison an. Selten ist beispielsweise die neutrophile Entzündung als Auslöser eines s, was gleichbedeutend ist mit fehlender Sensitivität für inhalative Steroide (ICS). Die verschiedenen formen kommen häufig in Form eines Mischbildes vor. Die Messung des FeNO (Fraction exhaled NO) ermöglicht es, diejenigen tiker herauszufiltern, bei denen eine eosinophile Entzündung oder ein Anteil davon zu finden ist. Hier verspricht eine Therapie mit einem ICS Aussicht auf Erfolg (Tab. 1). Die Höhe des Messwertes verhält sich proportional zur Intensität der Entzündung, gemessen an der Zahl der Eosinophilen im Bronchialsekret (Abb. 2). Was ist zu beachten? Wie bei jeder technischen Untersuchung müssen auch die Ergebnisse einer NO-Messung kritisch, unter der Berücksichtigung möglicher Einflussfaktoren (Tab. 2) gesehen und im Zusammenhang mit dem klinischen Bild interpretiert werden. Auch bei der NO- Messung kann es falsch negative Ergeb- nisse geben. Für das inhalative Rauchen konnte nachgewiesen werden, dass die Werte auch bei Rauchern mit der Schwere der Entzündung korrelieren. Das Niveau der Messlatte hat sich somit lediglich nach unten verschoben. Die Untersuchung sollte nicht nach schnellem Atmen, etwa nach Rennen oder nach einer Lungenfunktionsuntersuchung erfolgen. In beiden Fällen ist das NO abgeatmet worden und die Werte müssen dann niedriger sein als erwartet. Die Einsatzmöglichkeiten für die FeNO-Messung in der Praxis werden im Folgenden kurz erläutert (Tab. 3). Diagnostik wird diagnostiziert und bestätigt durch die typische Anamnese und eine Obstruktion mit teilweiser oder vollständiger Reversibilität im Bronchospasmolysetest. Einige Problemsituationen erschweren diese Bestätigung lege artis: Kinder unter sechs Jahren sind einfach noch nicht in der Lage, die für eine verwertbare Lungenfunktionsuntersuchung erforderlichen Atemmanöver auszuführen. Wenn die Kinder dazu in der Lage sind, resultiert häufig ein normales oder sogar hochnormales Ergebnis. Auch viele Erwachsene können die Atemmanöver nicht korrekt ausführen. Zum Zeitpunkt der Vorstellung fehlt die zu erwartende Obstruktion bei einem nur leichten oder im beschwerdefreien Intervall. In all diesen Fällen blieb zur Sicherung der Diagnose bisher nur eine weiterführende und zeitraubende Diagnostik mittels Peak-Flow-Messung durch den Patienten oder bronchialer Provokation beim Pneumologen. Bei Kindern ab dem vierten Lebensjahr kann in der Hausarztpraxis die eosinophile Entzündung mit Hilfe der Fe- NO-Messung schnell und ohne großen Aufwand nachgewiesen oder ausgeschlossen werden (Tab. 1). Bei Kindern erlaubt ein erhöhter NO- Wert sogar die Vorhersage einer zukünftigen Erkrankung an. Wird bei vierjährigen Kindern ein erhöhter NO- Wert nachgewiesen ist bis zum 8. Lebensjahr häufiger mit einem manifesten zu rechnen (Claudri et al). Ansteigende NO-Werte sind verbunden mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion und Exazerbationen. Dies erfordert eine Therapie mit Kortison und Bronchodilatatoren (Debby et al). Im Umkehrschluss schließt ein NO-Wert < 12 ppb ein weitestgehend aus Foto: Aerocrine AG 42

3 Ist einmal ein erhöhter NO-Wert festgestellt, ist dieser Wert ein guter Parameter im Verlauf. Normalerweise erfolgt die Langzeitbetreuung mit Hilfe von Symptomen, Lungenfunktion und Bedarf an Notfallmedikation. Die Peakund macht somit eine Überweisung zum Pneumologen zur bronchialen Provokation überflüssig. Differenzialdiagnose Wie erwähnt, gibt es einige wenige formen, die nicht oder nur mit einem gewissen Anteil an eosinophiler Entzündung einhergehen. Ein erhöhter NO-Wert bestätigt hier den eosinophilen Anteil der Entzündung und verspricht den Erfolg mit einem ICS. Die wichtigste Differenzialdiagnose für das ist die COPD, die mit einer überwiegend neutrophilen Entzündung einhergeht. Diese spricht nicht auf ICS an. Neben der korrekten Differenzierung ist es immens wichtig, COPD-Patienten herauszufinden, die nicht unter einer reinen COPD, sondern unter plus COPD leiden. Ein erhöhter NO-Wert belegt den asthmatischen Anteil und die Einflussmöglichkeit auf die Prognose und ruft nach der Therapie mit ICS. Ein erhöhter NO-Wert bei COPD spricht für einen asthmatischen Anteil und ruft nach einem ICS. Therapie-Wahl Mit der NO-Messung besitzen wir erstmalig einen Messwert vergleichbar zur Blutzucker- oder RR-Messung für die Diagnostik und Bewertung der Entzündung. Die Höhe des Messwertes entspricht der Intensität der Entzündung und gibt uns die Möglichkeit, die Therapie auf die Intensität der Entzündung abzustimmen. Und dies besser und leichter, als es uns Lungenfunktion, Peak- Flow-Messung oder bronchiale Provokation erlauben. Denn bei einem neu diagnostizierten entspricht das Ausmaß der Obstruktion in der Lungenfunktion und deren Reversibilität der Intensität der eosinophilen Entzündung. Anders verhält es sich mit einem mit vergleichbarer Obstruktion, aber bereits vorliegender (funktioneller) Dauerobstruktion. Hier ist die Obstruktion die Summe aus reversibler und nicht reversibler Obstruktion. Nur ein Teil wird sich im Bronchospasmolysetest und dann unter Therapie bessern. Im ersten Fall werden wir einen deutlich höheren NO-Wert messen als im zweiten Fall. Die Dosis der antientzündlichen Therapie muss im ersten Fall demzufolge deutlich höher angesetzt werden als im zweiten. Verlaufsbeobachtung Tab. 2: Einflussfaktoren, die sich auf NO- Messwerte auswirken Einflussfaktor Nitratreiche Kost Virusinfekt Rauchen Schnelles Atmen Anstrengung Spirometrie Therapie mit ICS Tab. 3: Indikationen für die FeNO-Messung in der Hausarztpraxis Indikation Nachweis / Ausschluss einer eosinophilen Entzündung bei / COPD = Nachweis einer Ansprechbarkeit auf ICS Entzündungsaktivität (Stärke der notwendigen Therapie) Stark Gering bis keine Bestätigung des Therapieerfolges (Abnahme Entzündungsintensität) Dosistitration (antientzündlicher Therapie) Risikobemessung für eine drohende Exazerbation Compliance = gut Compliance / Inhalationstechnik = schlecht Fehlerhafte Inhalationstechnik / falscher Inhalierer (bei guter Compliance) Flow-Messung ist auch ein guter Parameter, wird von den Patienten aber als lästige Messung schlechter akzeptiert, unregelmäßig gemessen und nicht dokumentiert (Hausen). Unter der Steuerung der Therapie mittels NO-Messungen wurden weniger Exazerbationen und außerplanmäßige Arztkontakte registriert als mittels bisherigem Vorgehen (etwa Peirsman, Petsky, Syk). Eine Medikamentendosistitration unter NO ergab Einsparungen bis zu 240 µg (Mahr et al). Besonders beeindruckend war die Betreuung von 200 schwangeren tikerinnen mit der NO-Messung oder mit herkömmlichen Methoden. Unter NO-Betreuung konnten FeNO- Wert Werte 43

4 20 70 % der tiker inhalieren ihr ICS regelmäßig % inhalieren allerdings fehlerhaft! weniger Exazerbationen bei gleichzeitiger Dosiseinsparung von ICS registriert werden. Folgerichtig könnte auch bei COPD- Patienten mit erhöhtem NO-Wert und ICS-Therapie eine Dosistitration erfolgen und die Risiken überhöhter Dosierungen des ICS ließen sich reduzieren. Anhaltend hohe NO-Werte Finden wir anhaltend hohe NO-Werte, sind folgende Ursachen abzuklären: Die Entzündung ist unzureichend eingedämmt. Die Intensität der Therapie ist zu gering. Ist die Compliance schlecht? Wenn ja, ist eine Überprüfung der Verordnungen unerlässlich, denn nur % der tiker inhalieren ihr ICS regelmäßig. Der Patient scheint regelmäßig zu inhalieren (Verordnungen = berechneter Verbrauch). Der Patient inhaliert nicht regelmäßig, gaukelt seinem Arzt aber eine gute Compliance durch korrekte Nachverordnungen vor. Der Patient inhaliert zwar regelmäßig, jedoch verhindert eine fehlerhafte Inhalationstechnik eine ausreichende bronchiale Deposition % aller Patienten inhalieren fehlerhaft. Entweder bestehen Probleme mit dem verordneten Inhalationssystem oder die Inhalationstechnik ist falsch (siehe dazu Alarmglocke NO-Messung Aus Patientenberichten wissen wir, dass sich ein Akutereignis beim bereits einige Zeit vorher durch fallende Peak- Flow-Werte ankündigt. NO-Werte zeigen umso schneller einen Therapieerfolg an. Das gleiche gilt im Übrigen auch für eine Verschlechterung der Krankheit. Eine frühzeitige Reaktion kann somit ein Akutereig-

5 nis verhindern, bevor der Patient überhaupt erst Beschwerden verspüren kann. Keine wissenschaftliche Untersuchung kann das wirkliche Leben und uns Praktikern ein Probieren ersetzen. Die folgende Kasuistik untermauert die oben genannte Feststellung noch zusätzlich. Fallbeispiel: Frau P. leidet unter einem periodischen (saisonalen), das ausschließlich zur Zeit der Frühblüher Beschwerden verursacht. Üblicherweise beginnt sie am Jahresanfang mit der Inhalation eines ICS + LABA in mittlerer Dosis ergänzt durch die nasale Applikation eines ICS. Je nach Beschwerden wird die Dosis dann angehoben und eventuell auch noch für eine begrenzte Zeit ein systemisches Steroid appliziert. Zu Beginn des Jahres belegt ein hoher Wert für die FEV 1 eine stabile Situation, obwohl ein angehobener NO-Wert bereits die aufkeimende Schleimhautentzündung ankündigt (Abb. 4). Der fallende NO-Wert belegt dann die Besserung der Entzündung nach Therapiebeginn. Die FEV 1 bleibt nahezu unverändert. Im Februar erfolgt dann zuerst ein leichter, dann rapider Anstieg des NO- Wertes bei praktisch unveränderter FEV 1, der dann Anfang April zu einem Akutereignis führt. Jetzt erst hat sich auch die FEV 1 fast halbiert. Der NO-Wert signalisiert vor Therapiebeginn eine bereits vorhandene milde asthmatische Reaktion bei Fehlen von Beschwerden und Auffälligkeiten in der Lungenfunktion. Unter Therapie sinken die NO- Werte. Ansteigende Werte kündigen dann ein zunehmendes Risiko lange vor dem Akutereignis an, während die FEV 1 nahezu identisch bleibt. Erst am Tage des Akutereignisses zeigt auch die Lungenfunktion die Verschlechterung an. Ein rechtzeitiges Intensivieren der Therapie hätte dieses Ereignis verhindern können. Eine Messung der Lungenfunktion und des NO-Wertes empfiehlt sich im beschwerdefreien Intervall, um die Beschränkung des s auf wenige Wochen im Jahr zu bestätigen. Die Messung des NO scheitert in der Praxis vor allem daran, dass diese keine Kassenleistung ist und somit als IGEL vom Patienten zu tragen ist. Abb.4: verlaufskontrolle Verlaufsbeobachtung mittels FEV 1 und FeNO-Messung bei einer tikerin Die NO-Messung scheitert in der Praxis vor allem daran, dass diese keine Kassenleistung ist und somit als IGEL vom Patienten zu tragen ist. exazerbation FEV 1 ppb NO Was macht die NO-Messung für die Hausarztpraxis attraktiv? Für die Diagnose von und COPD besitzt der Hausarzt in seiner Praxis die Anamnese, den Untersuchungsbefund und an technischen Untersuchungen die Lungenfunktion sowie die Peak Flow-Messung. Die NO-Messung stellt für die Hausarztpraxis eine wertvolle Ergänzung dieses Untersuchungsspektrums dar. Sie liefert schnell, d.h. innerhalb weniger Minuten, ohne großen Aufwand und vor allem nicht-invasiv verlässliche Werte. Darüber hinaus ist sie kostengünstig. Die Diagnose eines s sowie eines asthmatischen Anteils bei COPD kann vor Behandlungsbeginn und ohne zeitaufwändige Zuweisungen gesichert werden. Zusätzlich erlaubt sie eine gute Beurteilung der Intensität der Schleimhautentzündung für die Bemessung der Therapie vor Beginn sowie im Verlauf und kann vor aufkeimenden Risiken warnen. Literatur beim Verfasser. Mögliche Interessenkonflikte: Beratertätigkeit, Vorträge und Artikel für Aerocrine, Bayer, Boehringer Ingelheim, Mundipharma und Novartis