Prion-Erkrankungen. Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen. Kohlhammer. C.P. Beier, J.B. Schulz. Kapitel F13 aus

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1 C.P. Beier, J.B. Schulz ISBN Kapitel F13 aus T. Brandt, H.C. Diener, C. Gerloff (Hrsg.) Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen 6., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage 2012 Kohlhammer

2 F 13 von C. P. Beier und J. B. Schulz * F 13.1 Klinik und Verlauf Prion (von proteinaceous infectious only)-erkrankungen sind seltene übertragbare Erkrankungen des Zentralnervensystems, die mit spezifischen neuropathologischen Veränderungen wie ausgedehnter Vakuolenbildung, Neuronenverlust und Gliose einhergehen und obligat tödlich verlaufen (Aguzzi et al. 2001, Collinge 2005, Glatzel et al. 2005, Prusiner 1998). Sie sind außergewöhnlich, da es vererbbare und übertragbare Formen gibt. Die Inkubationszeit beträgt Monate bis Jahre und kann bei Vorliegen einer Heterozygotie am Codon 129 (s. u.) auf über 50 Jahre ansteigen. Der klinische Verlauf ist progredient. Die häufigste Prion-Erkrankung bei Tieren, die Scrapie, betrifft vor allem Schafe, aber auch Ziegen, und wurde vermutlich bereits zur Zeit der Römer beschrieben. Besonderes Interesse riefen des Menschen hervor, als in den 1960er Jahren der Nachweis gelang, dass die Kuru-Erkrankung bei Ureinwohnern Neu-Guineas durch Kannibalismus und Einreibung infektiösen Gewebes mit konjunktivalem Kontakt übertragen wurde und die Inokulation solchen Gewebes bei Labortieren eine Prion-Erkrankung hervorrief. Bei Kuru handelt es sich um ein epidemisches progredientes zerebelläres Syndrom ohne wesentliche kognitive Beeinträchtigung und ohne periodische EEG-Veränderungen. Die Suche nach dem Erreger von Kuru und anderen, insbesondere der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung, und die Entwicklung der Prion-Hypothese durch Prusiner und Mitarbeiter in den 1980er Jahren, gehört auch heute noch zu den spektakulärsten Kontroversen der modernen Medizin. Prusiner erhielt für seine Thesen und Arbeiten auf dem Gebiet der Prionen 1997 den Nobelpreis für Medizin. F 13 Tab. F 13.1: des Menschen Prion-Erkrankung Ursachen Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung familiär (ca. 10 %) PrP-Mutation (Missense-Mutation in Codon 178, 180, 200, 208, 210; oder Insertion zwischen Codon 51 und 91) iatrogen (selten, > 5 %) Übertragung durch kontaminierte Wachstumshormonpräparate, Hornhauttransplantation, Dura-mater-Implantate und intrazerebrale EEG-Elektroden; häufig Codon 129-Homozygotie Variante (vcjd) Übertragung durch BSE-Prion-kontaminierte Nahrungsmittel, bisher 100 % Methionin Codon 129 Homozygotie spontan (ca %) Ätiologie unklar, möglicherweise somatische Mutation oder Spontankonversion von PrP C zu PrP Sc, Prädisposition bei Codon 129-Homozygotie Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom PrP-Mutation (Missense-Mutation in Codon 102, 105, 117, 198, 212 oder 217; Insertion mit Start bei Codon 76 oder 84) Familiäre fatale Insomnie PrP-Mutation (Missense-Mutation in Codon 178) Kuru Übertragung durch Kannibalismus und andere rituelle Handlungen Die Erreger der, die Prionen, sind infektiöse proteinhaltige Partikel, die nukleinsäurefrei und resistent gegenüber Ribonukleasen und Desoxyribonukleasen, Hitze, Formaldehyd, UV-Bestrahlung sind, jedoch nicht komplett resistent gegenüber Proteasen. werden durch eine abnorm konfigurierte Form des PrP C -Proteins übertragen, das nach der am längsten bekannten Prion-Erkrankung von Schafen und Ziegen, der Scrapie, als PrP Sc bezeichnet wird. PrP Sc ist bezüglich der Aminosäuresequenz bei sporadischen identisch mit normalem PrP C. Das PrP Sc -Protein katalysiert die sich vermutlich exponentiell ausbreitende Umwandlung von normal konfiguriertem körpereigenem PrP C in pathologisches PrP Sc. Dabei kommt es zur Umwandlung der * Autoren dieses Kapitels in der 5. Auflage: J. B. Schulz und M. Weller. 705

3 Infektions- und Entzündungskrankheiten Tab. F 13.2: Diagnose der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung Diagnose sicher klinisch wahrscheinlich klinisch möglich Kriterien Histologie progressive Demenz < 2 Jahre (obligat) plus: mindestens zwei von vier Symptomen: Myoklonien visuelle oder zerebelläre Störungen pyramidale oder extrapyramidale Störungen akinetischer Mutismus typische EEG-Veränderungen (periodische sharp wave-komplexe) oder Nachweis von Protein im Liquor bei Krankheitsdauer < 2 Jahre oder hyperintense Basalganglien im MRT0 progressive Demenz < 2 Jahre (obligat) plus zwei von vier Symptomen (s. o.), ohne Vorliegen eines typischen EEGs und keine Liquoruntersuchung oder negativer Befund α-helikalen Struktur in eine β-faltblattstruktur (Aguzzi und Calella 2009). Die Prion-Hypothese löst damit auch das Rätsel einer infektiösen Erkrankung, die dennoch ebenso autosomal-dominant vererbt werden kann. Die Hypothese einer Krankheitsübertragung durch ein nukleinsäurefreies, proteinhaltiges Agens erklärt weiterhin die wesentlichen klinischen und epidemiologischen Beobachtungen und experimentellen Befunde zu den. PrP C wird nicht nur im Gehirn exprimiert, sondern auch in Herz und Skelettmuskel und in den meisten anderen Organen, außer Leber und Pankreas. Normal gefaltetes PrP c ist über einen Phosphatidylinositol-Anker an der Zellmembran verankert und in sog.»lipid rafts«zu finden. Die Funktion des PrP C - Proteins, das durch ein einziges, auf Chromosom 20 gelegenes Gen codiert wird, ist nicht gesichert. Eine durch experimentelle Befunde unterstützte Hypothese nimmt an, dass PrP c einen phylogenetisch hochkonservierten Rezeptor für verschiedenste potenziell toxische Proteinaggregate darstellt. Demnach binden extrazellulär gelegene oligomere Proteinaggregate an PrP C und werden nach Internalisierung dem lysosomalen Abbau zugeführt. Zu hohe Konzentrationen extrazellulärer, fehlgefalteter Proteine würden demnach direkt oder durch lysosomale Akkumulation zum Zelltod führen (Aguzzi und O Connor 2010). Die Prion-Infektion mit PrP Sc bei erworbenen geht wahrscheinlich in zwei Schritten vor sich: in einem ersten Schritt kommt es zum Befall lymphoretikulärer Organe, u. a. der Milz und der Peyer schen Plaques im Darm im Falle einer oralen Infektion. Der zweite Schritt, die Neuroinvasion, erfolgt dann über das die lymphatischen Organe innervierende autonome Nervensystem, wobei die genauen molekularen Mechanismen der Infektion sympathischer Nervenendigungen und des Transports ins ZNS ebenso wie die Transportwege von PrP Sc im ZNS nicht genau bekannt sind (Aguzzi und O Connor 2010). PrP Sc bildet Aggregate, die nur bei Anwesenheit von PrP c zu den neuropathologischen Veränderungen im Gehirn führen (Mallucci et al. 2003). Die postulierte Funktion von PrP c als Rezeptor für Proteinaggregate bietet hierfür eine denkbare Erklärung. Zu den (Tab. F 13.1) des Menschen zählen Kuru, verschiedene Formen der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung, das Gerstmann- Sträussler-Scheinker-Syndrom und die familiäre fatale Insomnie (Collinge 2005, Glatzel et al. 2005, Prusiner 1998). Die Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung ist eine seltene Erkrankung, deren Häufigkeit in Deutschland 1,6 : (Schweiz 2,5 : ) beträgt und deren Inzidenz in beiden Ländern seit 2000 stabil ist (Heinemann et al. 2007). Die Diagnose ist derzeit nur histologisch zu sichern (Tab. F 13.2). Die mit % häufigste Form der sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung tritt spontan um das 60. Lebensjahr auf und führt meist innerhalb von sechs Monaten zum Tod. Die initiale Symptomatik ist unspezifisch. Häufig kommt es zu depressiv gefärbten Persönlichkeitsveränderungen, Schlafstörungen und Gewichtsabnahme. Die Einschränkung kognitiver Funktionen oder Verhaltensanomalien stellen das Leitsymptom dar. Allerdings kann die Erkrankung auch ausschließlich mit neurologischen Ausfällen, meist mit zerebellären Störungen oder kortikalen Sehstörungen beginnen. Klassische Symptome sind subakute progressive Demenz und Myoklonien, die durch laute Geräusche oder taktile Reize provoziert werden können (startle response). Im Erkrankungsverlauf treten häufig zusätzlich zerebelläre Symptome, extrapyramidale und pyramidale Symptome auf. Generalisierte Krampfanfälle sind selten. Gelegentlich ist präferenziell der okzipitoparietale Kortex betroffen (Heidenhain-Variante). Das EEG zeigt in der Regel aber nicht immer ein typisches Muster periodisch auftretender triphasischer Komplexe. Der Liquor ist bezüglich der Routineparameter Zellzahl, Schrankenfunktion, IgG-Synthese und isoelektrische Fokussierung unauffällig. Die neuronenspezifische Enolase (NSE) ist bei typischem Verlauf vermutlich immer erhöht (> 35 ng/ml), jedoch kein spezifischer Parameter der, sondern lediglich Hinweis auf einen raschen Neuronenuntergang. Eine höhere Sensitivität (94 %) und vor allem Spezifität (84 %) besteht im Nachweis des Proteins im Liquor (Zerr et al. 2000). In der Kernspintomographie zeigt sich auf T2-gewichteten und FLAIR-Aufnahmen eine hyperintense Darstellung des Globus pallidus und des Nucleus caudatus (Schroter et al. 2000). Die Ursache der sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Erkrankungen ist unbekannt. Homozygotie für Valin oder Methionin im polymorphen Codon 129 des PrP-Gens gilt als Suszeptibilitätsfaktor. Zu den seltenen familiären gehören die familiäre Form der Creutzfeldt-Jakob- 706

4 Erkrankung, das Gerstmann-Sträussler-Scheinker- Syndrom sowie die familiäre fatale Insomnie. Alle entstehen durch Mutationen des PrP-Gens, von den mittlerweile über 30 bekannt sind. Verschiedene Mutationen im PrP-Gen führen demnach zu unterschiedlichen klinischen Phänotypen. Darüber hinaus kann die gleiche Mutation in Codon 178 in Abhängigkeit vom Methionin/Valin Polymorphismus an Codon 129 entweder zu familiärer Creutzfeldt- Jakob-Erkrankung oder familiärer fataler Insomnie führen (Goldfarb et al. 1992). Die familiäre Form der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung entsteht typischerweise durch den Austausch der Aminosäure Glutamat zu Lysin am Codon 200 bzw. von Valin zu Isoleucin am Codon 210. Im Vergleich zu sporadischen Erkrankungen ist beim familiären Typ der Beginn früher, der Verlauf weniger rasch und periodische EEG-Muster sind seltener. Weitere syndromale Unterschiede zwischen sporadischer und familiärer Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung gibt es nicht. Das Gerstmann-Sträussler- Scheinker-Syndrom wird häufig durch einen Austausch von Aspartat mit Asparagin (Codon 187) bedingt und ist eine seltene autosomal-dominant vererbte progrediente zerebelläre Ataxie mit Demenz, die durch charakteristische multizentrische Plaqueablagerungen in Groß- und Kleinhirnrinde sowie spongiforme Veränderungen gekennzeichnet ist (Hainfellner et al. 1995). Im Vergleich zur Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung ist der klinische Beginn früher und der Verlauf protrahierter. Ähnliches gilt für die sehr seltene familiäre fatale Insomnie, die mit Thalamusdegeneration und ausgeprägten vegetativen Entgleisungen sowie Störungen der zirkadianen Rhythmik einhergeht (Goldfarb et al. 1992, Montagna et al. 1995). Iatrogene Creutzfeldt-Jakob-Erkrankungen wurden durch kontaminierte Wachstumshormonpräparate, intrazerebrale EEG-Elektroden, Dura-mater-Transplantate und Hornhauttransplantationen übertragen. Neuropathologisch entspricht das Bild der sporadischen Form. In den letzten 20 Jahren wurden mehrere 100 iatrogene Fälle (bislang 10 Fälle in Deutschland) nach Injektion von kontaminiertem Wachstumshormon und Transplantation kontaminierter Dura mater berichtet (Heinemann et al. 2007). Von Interesse ist angesichts der Epidemie der bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE) in den 1990er Jahren in England eine atypische Variante der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (vcjd), die inzwischen bei 171 Patienten in Großbritannien (weltweit: 218 Fälle) beobachtet und neuropathologisch diagnostiziert wurde (Stand Oktober 2010). Bisher wurde kein Fall der neuen Variante in Deutschland pathologisch oder molekularbiologisch bestätigt. Die neue Variante betrifft überwiegend jüngere Patienten, geht meist früh mit psychopathologischen Auffälligkeiten einher, beginnt häufig mit Ataxie und weist einen protrahierteren Verlauf auf (Will et al. 1996) (Tab. F 13.3). Es wird eine kausale Beziehung zwischen BSE und ccjd angenommen. Hierfür sprechen, neben experimentellen und biochemischen Daten, überlappende Prävalenzen mit jeweils der höchsten Anzahl von Fällen in Großbritannien und ein deutlicher Rückgang der vcjd Fälle nach Ende der BSE Epidemie. Das für vcjd bzw. BSE spezifische Bandenmuster bei partiellem proteolytischem Verdau der Prionen ist von der klassischen Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung unterscheidbar und kann als diagnostischer Test genutzt werden, um die Erkrankung aus einer Hirn- oder Tonsillenbiopsie (Hill et al. 1997) nachzuweisen. Sowohl Sensitivität als auch Spezifität für den Nachweis von im Liquor sind für die Diagnose der vcjd geringer als bei der klassischen Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung. Typische EEG-Veränderungen mit triphasischen Komplexen zeigen sich nicht oder erst sehr spät im Krankheitsverlauf (Collinge 2005, Glatzel et al. 2005). Kernspintomographisch zeigen Patienten mit einer vcjd, nicht aber Patienten mit sporadischer CJD-Erkrankung, auf T2- und diffusionsgewichteten Aufnahmen eine Hyperintensität im Pulvinar thalami (Zeidler et al. 2000). vcjd kann im Gegensatz zur klassischen sporadischen CJD durch den Nachweis von Prion-Aggregaten in der Tonsillen-Biopsie diagnostiziert werden (Hill et al. 1997). Kuru wird seit Aufgabe des Kannibalismus und der damit verbundenen Rituale nur noch selten beobachtet. Interessant ist die Parallele zur BSE, weil der BSE-Epidemie, aufgrund der Rückfütterung kontaminierter Rinderhirne im Tiermehl, ebenfalls eine Form des forcierten groß angelegten Kannibalismus vorausging. F 13.2 Therapeutische Prinzipien Eine kurative Therapie manifester steht nicht zur Verfügung. Da bereits während des frühen klinischen Krankheitsverlaufs erhebliche Schäden des Gehirns mit kortikalem und subkortikalem Neuronenverlust, erheblicher Astrogliose und Mikroglia-Aktivierung eintreten (Aguzzi und Calella 2009), wird eine solche Therapie kaum zu einer erheblichen Besserung bestehender Symptome führen. Erstrebenswerte Ziele sind daher die Verlangsamung des Erkrankungsverlaufs, Verlängerung der Lebenserwartung und Verbesserung der Lebensqualität. Die Prävention von ist angesichts fehlender therapeutischer Optionen derzeit von herausragender Bedeutung. F Prävention Obwohl in England noch 1 5 Fälle neu diagnostizierter iatrogener pro Jahr registriert werden, sollten diese zukünftig nicht mehr auftreten. Die Umstellung auf gentechnisch hergestellte Hormonpräparate verhindert die Infektion durch infizierte Präparate. Die Prävention der Übertragung der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung im Krankenhaus und bei der Sektion (Budka et al. 1995) erfordert das Befolgen spezifischer Richtlinien. Isolierpflege ist nicht erforderlich. Materialen, die mit Liquor, Hirngewebe oder inneren Organen von Patienten mit erkennbarem CJD-Risiko sind, soweit möglich, zu vernichten. Kontaminierte Arbeitsflächen werden für 60 min mit 1 N Natronlauge (80 g/l) behandelt. Kontaminierte Haut wird für 707 F 13

5 Infektions- und Entzündungskrankheiten Tab. F 13.3: Unterschiede zwischen klassischer und atypischer (variant) Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung Sporadische Creutzfeldt-Jakob- Erkrankung Erkrankungsalter Jahre Jahre Atypische (variant) Creutzfeldt-Jakob- Erkrankung Frühsymptome Demenz, Myoklonien psychische Veränderungen, Ataxie Klinische Dynamik rasch progredienter Verlauf (ca. 6 Monate) schleichender Beginn und protrahierter Verlauf (ca. 14 Monate) EEG periodische sharp wave-komplexe unspezifische Veränderungen, keine periodischen sharp wave-komplexe Liquor Protein (94 %) Protein nur bei 50 % nachweisbar Kernspintomographische Befunde PrP-Genotyp (Codon 129) Hyperintensität im Nucleus caudatus und Globus pallidus auf T2-gewichteten Aufnahmen (bei ca. 66 %) variabel in Codon 129 (Met/Met, Met/Val oder Val/Val) Hyperdensität im Pulvinar thalami auf T2- und diffusionsgewichteten Aufnahmen (bei ca. 80 %) 100 % Met/Met-Homozygotie in Codon 129 PrP Sc -Ablagerungen synaptische Ablagerungen, selten Plaques deutliche floride Plaques PrP Sc -Bandenmuster nach Proteaseverdau Typ 1, 2 Typ 4 (100 %, entsprechend experimenteller BSE bei Mäusen, Makaken und anderen Tieren) 10 min mit 1 N Natronlauge behandelt und danach unter fließendem Wasser gründlich abgespült. Vordringlich ist die Entwicklung eines einfachen diagnostischen Tests zum Ausschluss infizierter, noch nicht klinisch erkrankter Personen von Organspenden. Die aktuellen Empfehlungen des Robert-Koch-Instituts zur Desinfektion von chirurgischen Instrumenten bei Verdacht auf CJD sowie zur Krankenversorgung und Instrumentensterilisation bei CJK- Patienten sind unter abrufbar. Für Patienten mit möglicher oder wahrscheinlicher Erkrankung wurde ein Endoskop-Pool geschaffen, der für spezielle Eingriffe bei Creutzfeldt-Jakob Patienten auf Mietbasis zur Verfügung steht (Prof. Dr. Schulz-Schaeffer, TSE Koordinierungsstelle, Georg- August-Universität Göttingen, Robert-Koch-Str. 40, Göttingen, Tel.: , Fax: ). Die Prävention familiärer autosomal-dominant vererbter (ca. 10 % der Fälle) ist nur im Rahmen genetischer Beratung möglich. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Creutzfeldt- Jakob-Erkrankung durch normalen Kontakt mit einem Erkrankten im Rahmen der häuslichen Pflege oder der Krankenhausbetreuung übertragen wurde. Auch Geschlechtsverkehr überträgt die Erkrankung vermutlich nicht. Experimentelle Übertragungsversuche durch intrazerebrale Inokulation haben gezeigt, dass vor allem, aber nicht nur, Gehirn, Rückenmark und Auge erkrankter Menschen eine Prion-Erkrankung bei Labortieren auslösen können (Brown et al. 1994). In Gebieten mit hoher Scrapie-Inzidenz bei Schafen hat sich keine erhöhte Inzidenz von menschlichen gezeigt. Das Risiko für die Erkrankung des Menschen bei exogener PrP Sc -Exposition wird vermutlich durch mehrere Faktoren bestimmt: 1. den eigenen PrP-Genotyp, 2. die Quelle des PrP Sc (Speziesbarriere), 3. die Dosis des Inokulats und 4. den Inokulationsweg. Erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang die Beobachtung, dass sich die durch die subkutane Applikation von Hormonpräparaten übertragenen iatrogenen durch extrem lange Inkubationszeiten auszeichneten (Brown et al. 1994). Mögliche Ursachen für sporadische sind eine singuläre somatische Mutation oder eine spontane Konformationsänderung von PrP c, die einen katalytischen Prozess der Umwandlung von PrP C in PrP Sc einleitet. Diese Hypothese ist mit der Beobachtung vereinbar, dass sich bei sporadischer Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung keine Keimbahnmutationen des PrP-Gens nachweisen lassen. Sie erklärt aber nicht den Altersgipfel bei ca. 60 Jahren (Aguzzi und Calella 2009). Die neue Variante der vcjd scheint jedoch durch den der BSE-Epidemie zugrunde liegenden»prion-stamm«ausgelöst zu werden, der sich von anderen Prion-Stämmen einschließlich verschiedener Scrapie-Stämme dadurch unterscheidet, dass er effizient alle bisher untersuchten Spezies bei oraler Zufuhr kontaminierten Gewebes infiziert und die Speziesbarriere bereits bei der ersten Passage überspringt (Narang 1996). Die erfolgreichste Maßnahme zur Prävention von BSE und vcjd war daher das vollständige Verbot der Verfütterung tierischen Futters an Rinder im Jahr Hierdurch konnte die Zahl der BSE Neuerkrankungen auf aktuell zwei Fälle/Jahr reduziert werden, im zeitlichem Abstand nimmt nun auch die Zahl der vcjd Fälle seit dem Jahr 2000 auf jährlich aktuell 1 2 Neuerkrankungen ab. Empfehlungen zu diätetischen Maßnahmen können daher nicht gegeben werden. Es ist davon auszugehen, dass die signifikanteste Exposition des Menschen bereits von 1985 bis Anfang der 1990er Jahre in England stattgefunden hat. F Experimentelle Therapien Trotz verschiedener experimenteller Ansätze zur Therapie von existiert aktuell kein Therapieansatz mit relevanter klinischer Wirksamkeit. Eine kleine, placebokontrollierte Studie mit 708