Fibrinolyse Gerinnung

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1 Physiologie des Gerinnungssystems Fibrinolyse Gerinnung

2 Physiologie des Gerinnungssystems Das Gerinnungssystem besteht aus zwei Komponenten Zelluläre Gerinnung (Thrombozyten) Plasmatische Gerinnung (Gerinnungsfaktoren) Die plasmatische Gerinnung ist das Ergebnis des Gleichgewichts aus Gerinnung (Bildung von Thromben) Fibrinolyse (Auflösung von Thromben)

3 Physiologie des Gerinnungssystems Gerinnung Die plasmatische Gerinnung wird durch den Kontakt von Gerinnungsfaktoren (Faktor VII) und Gewebsthromboplastin (facteur tissulaire = TF) aktiviert Am Ende der Gerinnungskaskade wird Prothrombin zu Thrombin. Dieses wandelt Fibrinogen zu Fibrin um. Ein stabiler Thrombus entsteht aus Thrombozyten, die mit Fibrin vernetzt sind.

4 Physiologie des Gerinnungssystems Gerinnung Faktor XII Faktor XIIa Gewebsthromboplastin (TF) Faktor XI Faktor XIa Faktor VII Ca 2+ Gewebethromboplastin -Faktor VIIa-Komplex Faktor XI Faktor VIII Ca 2+ Ca 2+ Faktor XIa Faktor VIIIa Prothrombin Faktor X Thrombin (Faktor II) Faktor V Faktor Xa Ca 2+ Fibrinogen Ca 2+ Fibrinpolymer

5 Physiologie des Gerinnungssystems Fibrinolyse Die Fibrinolyse kontrolliert die Gerinnung und verhindert eine überschiessende Bildung von Thromben Das wichtigste Enzym ist PLASMIN, es spaltet Fibrin zu Fibrinspaltprodukten (D-Dimere). Diese können im Blut nachgewiesen werden

6 Physiologie des Gerinnungssystems Fibrinolyse Plasminogen tissue Plasminogenaktivator (tpa) urokinase Plasminogenaktivator (upa) + - PAI-1 Plasmin Degradation der Faktoren V und VII Fibrin - TAFI (Thrombin aktivierter Fibrinolyseinhibitor) Fibrinspaltprodukte

7 Physiologie des Gerinnungssystems physiologische Gerinnungsinhibitoren Das Gleichgewicht aus Gerinnung und Fibrinolyse wird ausserdem durch physiologische Gerinnungsinhibitoren aufrechterhalten. Dazu gehören: Protein C / Protein S (inhibiert die Gerinnungsfaktoren V und VIII) Tissue Factor Pathway Inhibitor (= TFPI, inhibiert die Aktivierung von Faktor VII durch TF) Antithrombin III (= AT III, inhibiert durch Bindung von Thrombin die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen)

8 apc apc TFPI apc AT III nach: Walmrath et al., Der Internist 2001, 42:1619

9 Inflammation und Endothel Eine systemische Inflammation führt zu einer Aktivierung des Endothels und der Monozyten (Abwehrzellen) mit Expression von Tissue Factor (facteur tissulaire) Entstehung von Löchern im Endothel (capillary leakage -> interstitielles Ödem) Einwanderung der Leukozyten (Monozyten) ins Interstitium (Leukopenie) Die Expression des Tissue Factors (TF = Gewebsthromboplastin) führt zur Aktivierung der Gerinnungskaskade

10 Inflammation und Endothel Hack et al., CCM 2001 Normal Inflammation EPCR IIa TM AT III TF VIIa Aktivierung PAR Fibrin Cytokine Chemokine PC TFPI apc ADPase tpa NO PGI2 NO PGI 2 O2-Radikale Proteinasen CAM Cytokine PAI-1 Phospholipid Mikropartikel inos Endothelin

11 Disseminierte intravasale Gerinnung (CID) Die durch eine Inflammation ausgelöste, übermässige Expression von TF auf Endothel und Monozyten führt zu einer starken, systemischen Aktivierung der Gerinnung (= CID) Die Aktivierung der Gerinnung führt zu einem schnellen Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (= Verbrauchskoagulopathie, non-overt DIC) Wird der Verbrauch nicht unterbrochen, kommt es zu Blutungen (overt DIC) Durch die ebenfalls, sekundär aktivierte Fibrinolyse kommt es auch zu einem Abfall der Plasmin-Plasmaspiegel. Die Thromben durch die aktivierte Gerinnung gebildeten Thromben werden nicht mehr aufgelöst (Mikrothrombosierung). Auch die physiologischen Gerinnungsinhibitoren werden verbraucht. Die Plasmaspiegel von Protein C und AT III fallen.

12 DIC-Score (ISTH) Taylor et al., Thromb Haemost 2001

13 DIC-Score (ISTH) Taylor et al., Thromb Haemost 2001

14 International Society on Thrombosis and Haemostasis: Definition of DIC Bakthiari et al., CCM 2004 sensitivity 91% specificity 97% (p=0,03)

15 Störung physiologischer Antikoagulantien Levi et al., J Thrombosis and Thrombolysis 2003 AT III - Inhibition von Faktor X und Faktor II (Thrombin) Verbrauch und reduzierte Synthese Degradation durch Elastase (aktivierte Neutrophile) Abnahme der Glykosaminoglykane an der Endotheloberfläche (heparin-like cofactor) Protein C - Inhibition von Faktor V und VIII Verbrauch und reduzierte Synthese reduzierte Expression von Thrombomodulin reduzierte Protein S Plasmaspiegel TFPI - Inhibition von Faktor X (endothelassoziiert oder an Lipoprotein gebunden) Blutspiegel in vivo normal

16 Mikrothrombosierung

17 Disseminierte intravasale Gerinnung (CID) Die Mikrothrombosierung in den inneren Organen führt zu Perfusionsstörungen, Hypoxie, Apoptose und Organversagen. Eine effiziente Therapie muss daher auf die Wiederherstellung der Perfusion (Thrombolyse) ausgerichtet. Je schneller der Therapiebeginn, desto besser. Gleichzeitig muss aber auch eine Blutung verhindert werden

18 DIC - Behandlungsbeginn und ergebnis Wada et al., Thromb Haemost 1995

19 DIC-Score (ISTH) Bakthiari et al., CCM 2004

20 Gerinnungsaktivierung in der Sepsis Welty-Wolf et al., AJRCCM 2001 gesund LPS-Stimulation (Sepsis) Lunge Fibrinablagerung und Mikrothrombosierung Niere

21 Therapie der DIC Behebung der Ursache Transfusion von Thrombozyten ab < 50 G/l bei manifester Blutung ab < G/l ohne manifeste Blutung Transfusion von Gerinnungsfaktoren Gefrierplasma Prothrombinkomplex (Vit. K-abhängige Faktoren) Einzelfaktoren (z.b. Fibrinogen) Substitution physiologischer Gerinnungsinhibitoren (ATIII, Protein C, TFPI)

22 Antithrombin III Key et al., Curr Op Hematol 2002 Serinprotease-Inhibitor Neutralisation von Serin- Proteasen (Thrombin,F Xa,...) Dosisabhängige Inhibierung des TF/F VIIa-Komplexes Stimulation der endothelialen Prosatcyclinfreisetzung nach Bindung an Glycosaminoglycane (GAG) Inhibierung der endotoxininduzierten, monozytären TNF-α Freisetzung

23 Antithrombin III und Heparin Weitz J, NJM 1997 Heparinbindungsstelle = Bindungsstelle für Glycosaminoglycane

24 Klinische Studien - AT III Warren et al., JAMA 2001 Diagnose (n=2341) Hypo-/Hyperthermie Tachykardie/-pnoe Organversagen (Hämodynamik, Thrombozyten, Metabol. Azidose, Niere) 6 h Randomisierung(n=2339) Placebogruppe (n=1166, n=896 analysiert) AT III IU Bolus dann IU/Tag über 96 h (n=1173, n= 870 analysiert)

25 Klinische Studien - AT III Warren et al., JAMA 2001 Letalität

26 Metaanalyse Deans et al., J Trauma 2005

27 Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) Key et al., Curr Op Hematol 2002 Glycoprotein Synthese in Endothelzellen Direkte Hemmung von F Xa Faktor Xa-abhängige Hemmung des TF/F VIIa-Komplexes

28 Klinische Studien - rtfpi Abraham et al., JAMA 2003 Diagnose (n=1987) 2 SIRS Kriterien (> 24 h) 1. OF (> 24 h) 2. OF (< 24 h) INR 1,2 (n=206 INR < 1,2) 24 h Randomisierung(n=1987) Placebogruppe (n=892 / 121) rtfpi 0,025 mg/kg/h (n=889 / 85) Fortführung der Therapie für maximal 96 h

29 Klinische Studien - rtfpi Abraham et al., JAMA 2003

30 Metaanalyse Deans et al., J Trauma 2005

31 Aktiviertes Protein C Key et al., Curr Op Hematol 2002 Vitamin-K-abhängiges Glycoprotein Synthese in Hepatozyten Proteolytische Inaktivierung des F Va und F VIIIa Direkte Neutralisation von PAI-1 Indirekte Inaktivierung von Thrombin-aktiviertem Fibrinolyseinhibitor (TAFI) Direkte antiinflammatorische Effekte (reduzierte Transkription von NF-kB Untereinheiten und damit reduzierte Expression von CAM etc., Hochregulation anti-apoptotischer Gene, Inhibierung von Monozyten)

32 Klinische Studien - apc Bernard et al., NJM 2001 Diagnose 3 SIRS Kriterien 1 OF ( 24 h) 24 h Randomisierung(n=1728) 24 h Placebogruppe (n=840) apc 24 µg/kg/h (n=850) Fortführung der Therapie für maximal 96 h

33 Klinische Studien - apc Bernard et al., NJM 2001

34 Klinische Studien - apc Bernard et al., NJM 2001

35 PROWESS-Studie Ely et al., CCM 2003 infusion period post-infusion period 25 patients [n] with bleeding events ,4 % 1,2 % 1,0 % 1,1 % 5 0 Xigris Placebo

36 PROWESS-Studie - Untergruppen Ely et al., CCM 2003 Die apc-abhängige, absolute Reduktion des Risikos zu Versterben steigt mit dem Schweregrad der Erkrankung

37 Metaanalyse Deans et al., J Trauma 2005

38 Aktiviertes Protein C (apc) Die Gabe von apc führt zu einer Reduktion der Sterblichkeit bei Patienten mit schwerer Sepsis apc ist bisher der einzige für die Therapie zugelassene Gerinnungsinhibitor Während der Gabe von apc kommt es vermehrt zu Blutungen. Nach Beendigung der Applikation besteht dieses Risiko nicht mehr. apc ist besonders wirksam bei besonders kranken Patienten (Multiorganversagen, hoher APACHE II- Score)