Better Medicines for Children Perspektive der EMEA nach 2 Jahren EU-Kinderarzneimittelverordnung

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1 Better Medicines for Children 2007 Perspektive der EMEA nach 2 Jahren EU-Kinderarzneimittelverordnung Ralph Bax EMEA London Arzneimittelforschung in der Pädiatrie Strategien und Chancen Symposium München

2 European Medicines Agency (EMEA) Dezentrales Organ der EU mit Sitz in London Haupttätigkeitsfelder Schutz und Foerderung von public health (human und vet.) durch Evaluation und Supervision von Arzneimitteln fuer Mernschen und Tiere, Wissenschaftliche Evaluierung von Anträgen auf Arzneimittelzulassungen (zentralisiertes Verfahren) Sicherheitsmonitoring mit Hilfe eines Pharmakovigilanznetzwerks Stimulierung von Innovation und Forschung im pharmazeutischen Sektor (wissenschaftliche Beratung scientific advice)

3 European Medicines Agency (EMEA) Wissenschaftliche Tätigkeit 6 wissenschaftliche Kommittes (aus EU, EEA-EFTA Mitgliedsstaaten, Vertreter von Patientenverbänden und Aerzteschaft) EMEA umfasst ein Netzwerk von über 40 NCAs in 30 EU/EEA-EFTA Mitgliedsstaaten mit 4500 Experten.

4 EMEA and the EU Regulatory Network RO EL BE LV BG DK Committees EMEA Secretariat Working Parties SK CZ ES AT LT FR UK IT IE SI NL LU HU PL DE PT MT FI EE CY SE Competent National Authorities

5 CAT Advanced therapies COMP Orphan drugs Landscape CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use HMPC Herbal med. products PDCO Paediatric Committee Committee for Orphan Medicinal Products 13 WPs 7SAGs Working Parties Scientific Advisory Groups CVMP

6 Die bekannte Ausgangssituation 20 % der EU Bevölkerung = 100 Millionen sind jünger als 16 Jahre Frühgeborene Kinder, reifgeborene Kinder, Säuglinge, Kleinkinder, Kinder, Schulkinder, Jugendliche 50-90% der in der Pädiatrie gebrauchten Arzneimittel sind (dafür) nicht untersucht und evaluiert worden Beispiele für sich daraus ergebende Risiken: Unerwünschte Arzeimittelwirkungen (Überdosierung) Unwirksamkeit (Unterdosierung) Ungeeignete Darreichungsform Später Zugang zu innovativen Medikanten

7 Why innovation in Paediatric development? Hard to use tools for kids that were meant for others (eg endpoints ) Ron Portman

8 Why innovation in Paediatric development? Child... Infant... Preterm... Not a small adult Not a small child Not a small infant

9 Empirismus Falldarstellungen Medizinische Praxis in der Kinderheilkunde Unkontrollierte Studien, die einen Nutzen suggerieren Extrapolation von Ergebnissen bei Erwachsenen Individuelle Richtlinien, Kochrezepte. Standard für viele Jahre

10 Warum Innovation in der Entwicklung von Kinderarzneimitteln? Studien bei Erwachsenen nicht ausreichend Spezifität der kindlichen Erkrankung Kinetische Charakteristika Auswirkungen auf Wachstum, Entwicklung und Reifung Spezifische unerwünschte Nebenwirkungen Zusätzliche Probleme Ethische Herausforderungen Größtmöglicher Schutz Minimierung von Schmerzen, Angst und Stress Darreichungsformen Studien bei Kindern sind schwieriger durchzufuehren, dauern laenger, kosten mehr und sollen in den Augen viler unethisch sein. Verbreiteter off-label Gebrauch Schwierigkeiten bei der Rekrutierung Neue Forschungsansätze! (small sample size, PK-Methodik)

11 Herausforderungen Qualität Altersgerechte Darreichungsformen Zusatzstoffe, Alkoholgehalt, Geschmack globale Unterschiede Non-clinical Sind zusätzliche Studien bei Tieren notwendig? Sicherheit (Studien bei juvenilen Tieren, Tox., Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung) Timing Robuste klinische Studien Small numbers Statistische power Neue Methoden (adaptive design, modelling) Adäquate Rekrutierung in alen Altersgruppen Monitoring: zusätzlich für Wachstum/Entwicklung, Langzeit Wirksamkeit und Sicherheit, chronische Erkrankungen.

12 Nicht unmöglich: Sind Arzneimittelstudien bei Kindern unmöglich? - Eltern geben die Einwilligung auch bei Neugeborenen - Auschluss der Kinder von der Forschung (falschverstandener Schutz?!) versus zuverlässige wissenschaftliche Daten - Schutz der Kinder bei Studien hat oberste Priorität - Marktkräfte unzureichend (US Erfahrung) - Carrot and stick approach (Zuckerbrot und Peitsche)

13 Impact of clinical trials with children: paediatric cancer survival rates Data from St. Jude Children s Research Hospital

14 Ziele: EU Kinderarzneimittelverordnung Verbesserung der Gesundheit von Kindern Förderung der qualitativ hochwertigen, ethischen Erforschung von Arzneimitteln für Kinder Förderung der Verfügbarkeit von zugelassenen Medikamenten für Kinder Mehr und bessere Informationen über Arzneimittel Erreichung der Ziele Unter Vermeidung unnötiger Studien mit Kindern Ohne Verzögerung der Zulassung für Erwachsene Entry into force 26 January 2007

15 Eckpfeiler der Kinderarzneimittel- Verordnung Wissenschaftliches Expertenkommittee: Pädiatrieausschuss (Paediatric Committee PDCO) Pädiatrischer (reifender) Entwicklungsplan: Pädiatrisches Prüfkonzept (Paediatric Investigation Plan = PIP) Verpflichtungen, Bonusse und Anreize: Für neue und für patentgeschützte Arzneimittel Für Arzneimittel ohne Basispatentschutz Maßnahmen zur Information und für die Forschung Öffentlich zugängliche Studieninformationen in EudraCT Leitlinien (z. B. zu Ethik); Förderprogramme (RP7) Europäisches Netzwerk zum Kompetenzaufbau und zur Studien-Unterstützung

16 Paediatric Committee (PDCO) 1 Chair 5 CHMP members 22 other Member States representatives 3 Patients/families representatives* 3 Health Professionals representatives* Each member has an alternate *to be appointed

17 Paediatric Committee Created in July 2007 All 27 (+2) members but some alternates missing Competences: Neonatology, paediatric cardiovascular diseases, immunology, transplantation, respiratory, ICU, vaccines, pharmacology, PK, haematology, oncology, endocrinology and diabetes, adolescent medicine, pharmacovigilance, anaesthesiology, infectious diseases, gastroenterology and nutrition, general paediatrics, Formulations (plus permanent external experts) Adult internal medicine, non-clinical toxicology Additional methodologist Ethicist

19 Paediatric Investigation Plan- PIP (Pädiatrisches Prüfkonzept) Grundlage für die Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln für pädiatrische Bevölkerungsgruppen Beinhaltet Einzelheiten zum Zeitplan und zu den Maßnahmen zum Nachweis der Qualität Sicherheit Wirksamkeit Wird auf Antrag durch Zulassungskriterie n zur Genehmigung (PDCO) gebilligt/abgelehnt Ist für Antragsteller verpflichtend

20 Gliederung eines Antrags auf Billigung eines PIP Verschiedene allgemeine Informationen (Zulassung, Hintergrund, Zustand, Produkt) Antrag auf Freistellung Strategie der Entwicklung des Arzneimittels für Kinder Einzelheiten der einzelnen Studien Geplante zeitliche Abfolge der Studien (gegebenenfalls mit Antrag auf Zurückstellung) Wissenschaftliche Dokumentation und Referenzen

21 Timing of PIP application (new products) CTA CTA SA MA Non-clin Phase 1 Phase 2 Phase 3 Post approval 1 Paed. Investig. Plan PIP Amendments Paediatric Committee Compliance Deferral Waiver

22 Warum ist ein PIP notwendig? Pharmazeutische Unternehmen müssen Daten von Studien an Kindern gemäss des genehmigten PIP nachweisen, beim Antrag auf Arzneimittelzulassung (MAA) Bei zugelassenen Arzneimitteln fuer neue Indikationen, Verabreichungswege und Darreichungsformen. Andernfalls benötigen sie - eine komplette Freistellung ( full waiver ) - oder eine Zurückstellung ( deferral ) PIP

23 Waivers (Freistellungen) 3 gesetzliche Gründe Krankheit tritt nur bei Erwachsenen auf Arzneimittel ist wahrscheinlich unwirksam oder bedenklich Fragliches Arzneimittel bietet gegenüber bestehenden pädiatrischen Behandlungen keinen signifikanten therapeutischen Nutzen

24 Wer macht was? Europäische Kommission: DG Enterprise: Gesetzgebung, Richtlinien, Zulassung DG Research: Förderung von Studien patentfreier Arzneimittel (with a view for a PUMA) EMEA / Pädiatrisches Team: Erstellt ersten wissenschaftlichen Bericht über PIPs Koordiniert die Implementierung und Aktivitäten Hostet Pädiatrieausschuss: wissentschaftliche Evaluation von PIP; CHMP: Evaluation von Genehmigungsanträgen PDCO (EMEA) Evaluierung der PIPs Beratung CHMP, guidelines, Stellungnahmen Mitgliedsstaaten: Beratung; Gestellung Ausschuss-Mitglieder; Forschungsförderung; Studienzulassung

26 Obligations versus Incentives Obligation Incentive Comments New Medicines Paediatric Investigation Plan or Waiver 6 months extension of patent * Necessary for validation of application On Patent and Approved Medicines Orphan Medicines Paediatric Investigation Plan or Waiver Paediatric Investigation Plan or Waiver 6 months extension of patent* 2 years of market exclusivity* When New indication, new route, new formulation Necessary for validation In addition to 10 years Off patent Medicines VOLUNTARY PIP 10 years of data protection Research funds Paediatric Use MA *if compliance with PIP, information, approval EU-wide

27 Paediatric Committee

28 Paediatric Committee

29 Neonatal research -Least knowledge -Most challenging -Most safety concerns -Most needed -Most difficult to do -Research no one wants to do or no one wants to approve

31 Europäische Förderung Studien zu patentfreien Arzneimitteln Innerhalb des Europäischen Rahmenprogramms 3. Ausschreibung FP7 (deadline: November 2009) 6 Mio /Antrag Bezug auf die Prioritäten-Liste für Studien zu patentfreien Arzneimitteln für Kinder ( Zusammen mit FDA/NIH Prioritaeten: Neonaologie, Onkologie-junge Kinder WHO list of essential medicines

32 European Paediatric Network Objectives to coordinate studies relating to paediatric medicinal products to build up competence at a EU level to avoid unnecessary duplication of studies and testing in the paediatric population

33 Symbol? To be included on the packaging of medicinal products with paediatric indication Paediatric Committee considered there was no symbol for which benefits outweighed risks (of medication error) Commission decided not to implement

34 Symbol: One proposal CHILD BABY

35 But BABY!

36 Information und Transparenz Datenbank pädiatrischer Studien (EudraCT) Protokollinformationen Ergebnisinformationen Abgeschlossene Studien (publiziert oder nicht) Studien in Drittstaaten (in PIP) Datenbank zugelassener Arzneimittel (EudraPharm) Medizinische Informationen (SmPC, Packungsbeilage; mit Ergebnissen) EMEA-Entscheidung über PIP Billigung und Freistellungen öffentlich zugänglich Name and Praise / Name and Shame (EC)

37 Making it work... EC FORMULATIONS CLINICAL TRIALS HCP, ACADEMICS, NETWORKS SCIENTIFIC ADVICE PIP ORPHAN DESIGNATION SME PATIENTS /Parents EMEA, NCAs INDUSTRY INNOVATIVE DEVELOPMENT EMEA EUROPEAN NETWORK

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39 Zusammenfassung Verordnung betrifft neue und alte Arzneimittel Unterstützung auch von akademischen Initiativen und Generikaherstellern steht zur Verfügung Ausschreibungen im 7. RP sollten beachtet werden Transparenz und Information dienen Patienten, Health Care Professionals, Netzen und der Industrie Hohe Herausforderung fuer alle Beteiligten Das Europäische Netzwerk wird eine praktische Wirkung für Studien mit Kindern und Jugendlichen entfalten Sollte ein gemeinsames Anliegen der kommenden Jahre sein Das Europäische Netzwerk sollte ein gemeinsames Anliegen der kommenden Jahre sein

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42 Timeline of Implementation as of Entry into force, 26 January 2007: Free Scientific Advice as of July 2007: Establishment of Paediatric Committee Submission of Paediatric Investigation Plan (PIP) request as of 26 July 2008: Obligation to submit results of studies according to agreed PIP with applications for Marketing Authorisation (new products) Or EMEA decision granting a waiver or deferral as of 26 January 2009: Obligation to submit results of studies according to agreed PIP with application for new indications, new routes of administration, new pharmaceutical forms Or EMEA decision granting a waiver or deferral

43 Applicant s request for a PIP YES PIP ± ± Partial waiver deferr al PIP ± Partial waiver ± deferr al PDCO NO REFUSAL new PIP ± ± Partial waiver deferr al PDCO agreement Full WAIVER NB: full waiver= no reward

44 Applicant s request for a Waiver YES Waiver Full Waiver PDCO NO REFUSAL PIP Partial waiver ± deferr al NB: full waiver= no reward

45 Timeline of Implementation as of Entry into force, 26 January 2007: Free Scientific Advice as of July 2007: Establishment of Paediatric Committee Submission of Paediatric Investigation Plan (PIP) request as of 26 July 2008: Obligation to submit results of studies according to agreed PIP with applications for Marketing Authorisation (new products) Or EMEA decision granting a waiver or deferral as of 26 January 2009: Obligation to submit results of studies according to agreed PIP with application for new indications, new routes of administration, new pharmaceutical forms Or EMEA decision granting a waiver or deferral

46 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Therapeutic areas PIP/waivers 2008 nephro onco infection cardiov endocrino-metab hemato immuno psychiatry others vaccines

47 Timing of Consultation of Paediatric Committee Scientific advice MA Non-clin Phase 1 Phase 2 Phase 3 Post approval Paed. Investig. Plan 1 Amendments Compliance Paediatric Committee (PDCO)

48 CAT Advanced therapies COMP Orphan drugs Landscape CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use HMPC Herbal med. products PDCO Paediatric Committee Committee for Orphan Medicinal Products 13 WPs 7SAGs Working Parties Scientific Advisory Groups CVMP